组合化学应用之三：先导化合物筛选的研究进展迅速
在过去几年里，许多具有发展为候选药物潜力的先导化合物不断地从组合库里筛选出来。通常有两个策略用于发现先导化合物：一个是对现有的化合物集合进行高通量生物筛选；另一个是针对目标库或靶点库进行合成与筛选。无数成功的例子包括几个已进入临床研究的药物的发现，都证明了化学库集合的确是用于新药开发的先导化合物的来源。
从本世纪初开始，高通量筛选技术(HTS)帮助人们发现了大量的结构新颖、具有令人满意的生物活性的化合物。而且，研究者均不尽相同地阐述道“通过对化合物库的筛选，发现了一个先导化合物”。这些先导物在很多情况下均被建议进行体内活性测试，甚至于有一些最终成为了临床测试候选药物。另一个常见的主题是制备基于某一类靶点的组合库以期实现先导化合物的发现和结构优化。这一方法常常也能发现有价值的化合物，继续进行体外和体内试验，最终进入临床。
■从组合库中发掘先导物
很多大的医药研究公司都建立了自己的化合物库，并且从中发现了许多具有潜力的先导物。
, 百拇医药
研究者通过对拜耳化合物库的HTS得到一个芳香酮结构的先导物，可作为半胱氨酸蛋白酶K的一个可逆性竞争抑制剂。通过组合化学途径结合药理测试，得到活性更好的化合物，有望成为抗骨质疏松新药。
科研人员对辉瑞化合物库的筛选得到一个新型的非肽HIV蛋白酶抑制剂4-羟基吡喃酮，以此进行优化和筛选，最终得到4-羟基-5,6-二氢吡喃酮的衍生物CI-1029。该化合物表现出极佳的抗HIV蛋白酶活性。此外，CI-1029还表现出良好的药代动力学参数，与细胞色素P-450相互作用非常小，目前已进入临床前研究阶段。
研究人员通过对葛兰素史克化合物库进行抗Staphylococcus aureusFabI筛选，得到一个咪唑衍生物的先导化合物。构效关系考察结果表明，1,4-位合适取代的咪唑衍生物是FabI有效的抑制剂，而且对革兰氏阳性菌和阴性菌均有着显著的抗菌活性。这项研究同时也证明了FabI可作为抗菌药物的作用靶点模型。
, http://www.100md.com
通过组合化学结合高通量筛选技术发现先导化合物成果显著，不能一一列举。值得强调的是，大概有11种化合物已经成为临床候选药物。
■建立主题库成新趋势
还有一个发展趋势正在被人们所逐渐认识并引起重视，那就是建立主题库。组合化学为适应当前新药商业开发的需要，正在逐渐进行自身的演进。在许多研发单位中，旨在最大限度扩展类药分子空间的多样性库，在很大程度上已被目标库及另外一个新概念，即主题库所取代。主题库对于基于药物靶点平台进行新药开发极为有用。因为一个生理机制的掌握往往能够促进在几个治疗领域均适用的先导化合物的发现。从前，大多数组合库是建立在有机化学主题上的，例如特殊的杂环体系(苯并二氮杂卓、乙内酰脲、二酮哌嗪)、特殊的官能团体系(胍、氧肟酸、α-羰基酰胺)或特殊的反应顺序(关环、多组分缩合、芳基偶联)等。少数组合库建立在生物化学的主题上，在这种情况下，库的设计基于特定的生物药靶，如酶或受体，因此也被称为靶点主题平台。例如，旨在抑制天门冬氨酸蛋白酶的组合库提供的先导物可以适用于多个临床适应证，如心血管疾病(血管紧张肽原酶)，病毒感染(HIV蛋白酶)，真菌感染(天门冬氨蛋白酶)，癌症和Alzheimer症(组织蛋白酶D)等。目前的治疗药靶主要为两大类，酶占28%，受体占45%。因此基于特定的酶和受体而设计的主题库进行新药开发更有可能取得商业上的成功。目前由主题库中筛选得到的先导物往往也被由目标库中的筛选结果所涵盖，所以对于这一策略的有效性还不能明确。不过可以肯定的是，新发展的第三条策略正深受各个制药企业的欢迎。
, http://www.100md.com
■HTS发挥重要作用
在过去的几年里，有关从组合库中筛选得到先导化合物的报道呈现出量的飞跃。许多成功例子共同证明了一个令人信服的论断，将组合化学和与快速自动化高通量生物筛选技术相结合，十分有利于候选药物的发现和优化。不论是多样性组合库还是目标组合库，都被认为是优秀的先导化合物的丰富源泉。已经进入临床研究的几个先导化合物的例子，无论对于科研人员还是投资公司来讲，都是非常值得探讨的，原因是这种新药开发策略实现了人力资源和资金投入的有效分配。这同时也暗示，没有应用高通量组合库技术的制药公司始终将会处于一个明显劣势的地位。
■结束语■
作为合成化学的主要研究手段之一，组合化学已经建立起不可动摇的地位。过去十年里，药物开发方面的投资以每年10%的速度增长，这也促使先导化合物的数量快速的增长。同样值得注意的是，成百倍增长的活性筛选工作并未使先导化合物的出现产生相应的增长率。部分原因是简化的合成不能简单等同于产物的价值。只有组合库中的化合物能被进一步认真的设计，其数据被进一步仔细的分析，那么这个不等的差距才能不断的缩小。
科学的发展是多元化的。组合化学发展到今天已不再仅仅是创建组合库，发现先导化合物的工具，在思维方式上的冲击将会更具有革命意义。尽管对于未来的预测通常会模糊不清，但是有一件事却是十分明朗：组合化学是有生命力的，不仅目前发展良好，而且将会向更完美更不可预测的方向逐步发展。在即将到来的时代，我们可以期待制药行业能够收获丰硕的果实，即大量的应用组合原则而不断发现新的药物。也许有一天我们能实现组合化学家的梦想——建立起能够走向新药开发市场的组合库，在其最初的设计中内置了所有必要的类药特征。我们期待着令人兴奋的新方法和新技术的不断出现。
(刘洋 郑利刚 程卯生), 百拇医药(刘洋；郑利刚；程卯生)
从本世纪初开始，高通量筛选技术(HTS)帮助人们发现了大量的结构新颖、具有令人满意的生物活性的化合物。而且，研究者均不尽相同地阐述道“通过对化合物库的筛选，发现了一个先导化合物”。这些先导物在很多情况下均被建议进行体内活性测试，甚至于有一些最终成为了临床测试候选药物。另一个常见的主题是制备基于某一类靶点的组合库以期实现先导化合物的发现和结构优化。这一方法常常也能发现有价值的化合物，继续进行体外和体内试验，最终进入临床。
■从组合库中发掘先导物
很多大的医药研究公司都建立了自己的化合物库，并且从中发现了许多具有潜力的先导物。
, 百拇医药
研究者通过对拜耳化合物库的HTS得到一个芳香酮结构的先导物，可作为半胱氨酸蛋白酶K的一个可逆性竞争抑制剂。通过组合化学途径结合药理测试，得到活性更好的化合物，有望成为抗骨质疏松新药。
科研人员对辉瑞化合物库的筛选得到一个新型的非肽HIV蛋白酶抑制剂4-羟基吡喃酮，以此进行优化和筛选，最终得到4-羟基-5,6-二氢吡喃酮的衍生物CI-1029。该化合物表现出极佳的抗HIV蛋白酶活性。此外，CI-1029还表现出良好的药代动力学参数，与细胞色素P-450相互作用非常小，目前已进入临床前研究阶段。
研究人员通过对葛兰素史克化合物库进行抗Staphylococcus aureusFabI筛选，得到一个咪唑衍生物的先导化合物。构效关系考察结果表明，1,4-位合适取代的咪唑衍生物是FabI有效的抑制剂，而且对革兰氏阳性菌和阴性菌均有着显著的抗菌活性。这项研究同时也证明了FabI可作为抗菌药物的作用靶点模型。
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通过组合化学结合高通量筛选技术发现先导化合物成果显著，不能一一列举。值得强调的是，大概有11种化合物已经成为临床候选药物。
■建立主题库成新趋势
还有一个发展趋势正在被人们所逐渐认识并引起重视，那就是建立主题库。组合化学为适应当前新药商业开发的需要，正在逐渐进行自身的演进。在许多研发单位中，旨在最大限度扩展类药分子空间的多样性库，在很大程度上已被目标库及另外一个新概念，即主题库所取代。主题库对于基于药物靶点平台进行新药开发极为有用。因为一个生理机制的掌握往往能够促进在几个治疗领域均适用的先导化合物的发现。从前，大多数组合库是建立在有机化学主题上的，例如特殊的杂环体系(苯并二氮杂卓、乙内酰脲、二酮哌嗪)、特殊的官能团体系(胍、氧肟酸、α-羰基酰胺)或特殊的反应顺序(关环、多组分缩合、芳基偶联)等。少数组合库建立在生物化学的主题上，在这种情况下，库的设计基于特定的生物药靶，如酶或受体，因此也被称为靶点主题平台。例如，旨在抑制天门冬氨酸蛋白酶的组合库提供的先导物可以适用于多个临床适应证，如心血管疾病(血管紧张肽原酶)，病毒感染(HIV蛋白酶)，真菌感染(天门冬氨蛋白酶)，癌症和Alzheimer症(组织蛋白酶D)等。目前的治疗药靶主要为两大类，酶占28%，受体占45%。因此基于特定的酶和受体而设计的主题库进行新药开发更有可能取得商业上的成功。目前由主题库中筛选得到的先导物往往也被由目标库中的筛选结果所涵盖，所以对于这一策略的有效性还不能明确。不过可以肯定的是，新发展的第三条策略正深受各个制药企业的欢迎。
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■HTS发挥重要作用
在过去的几年里，有关从组合库中筛选得到先导化合物的报道呈现出量的飞跃。许多成功例子共同证明了一个令人信服的论断，将组合化学和与快速自动化高通量生物筛选技术相结合，十分有利于候选药物的发现和优化。不论是多样性组合库还是目标组合库，都被认为是优秀的先导化合物的丰富源泉。已经进入临床研究的几个先导化合物的例子，无论对于科研人员还是投资公司来讲，都是非常值得探讨的，原因是这种新药开发策略实现了人力资源和资金投入的有效分配。这同时也暗示，没有应用高通量组合库技术的制药公司始终将会处于一个明显劣势的地位。
■结束语■
作为合成化学的主要研究手段之一，组合化学已经建立起不可动摇的地位。过去十年里，药物开发方面的投资以每年10%的速度增长，这也促使先导化合物的数量快速的增长。同样值得注意的是，成百倍增长的活性筛选工作并未使先导化合物的出现产生相应的增长率。部分原因是简化的合成不能简单等同于产物的价值。只有组合库中的化合物能被进一步认真的设计，其数据被进一步仔细的分析，那么这个不等的差距才能不断的缩小。
科学的发展是多元化的。组合化学发展到今天已不再仅仅是创建组合库，发现先导化合物的工具，在思维方式上的冲击将会更具有革命意义。尽管对于未来的预测通常会模糊不清，但是有一件事却是十分明朗：组合化学是有生命力的，不仅目前发展良好，而且将会向更完美更不可预测的方向逐步发展。在即将到来的时代，我们可以期待制药行业能够收获丰硕的果实，即大量的应用组合原则而不断发现新的药物。也许有一天我们能实现组合化学家的梦想——建立起能够走向新药开发市场的组合库，在其最初的设计中内置了所有必要的类药特征。我们期待着令人兴奋的新方法和新技术的不断出现。
(刘洋 郑利刚 程卯生), 百拇医药(刘洋；郑利刚；程卯生)