▲ 新药和新药管理
新药管理是科技成果中的一种特殊管理，亦是药品管理中的极其重要的一部分。由于药物是人们与疾病作斗争的重要工具，是与人们的生命健康有着密切关系，一个新药是否真正达到安全、有效的标准，必须经过严格的审查过程，一个新药的上市必须要有充分的科学数据证明该药品是安全有效。因此，我国和世界上许多国家对新药管理均有明确的规定，也就是对新药管理的立法，为此，研究开发新药不仅要有一定的技术力量，而且还必须熟悉新药管理的内容和审批程序。
一、新药的概念和分类
(一)新药的概念
世界上许多国家对新药的含义和管理范围均有明确的法律规定。各国对新药概念的表述虽各不相同，但其总的精神是一致的。我国卫生部颁发的《新药审批办法》规定，新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的，亦属新药管理范围。日本对新药的表达是这样的，①新的化学品；②原先用于别的目的而第一次当作药用的物质；③具有新的适应症的药品；④给药途径有所改变的药品；⑤剂量有所改变的药品；⑥国外药典已收载而日本未生产过的药品。
(二)新药的分类
从药政管理角度看，我国新药的分类，其具体差别甚大，比如一个创新的药品和一个已经上市的药物增加新的适应症或改变剂型或改变给药途径的新药相比较，它们所研究的内容和申报资料，显然相差甚远。对于一个创新的新药对其性能的了解远不够深入，需要进行全面的深入的研究，以提供尽可能多的资料用于分析、评价和审批；而对于已经上市多年的老药改变剂型或改变给药途径或增加适应症的新药，人们对其已有相当的认识，而只要与原药作对照就可以了。因此根据新药的具体情况，分类管理是十分必要的。我国中、西新药各分为5类，具体分类如下。
中药
第一类：①中药材的人工制成品，系指用人工合成、培养发酵等方法配制的与原中药材性能相仿的产品，如人工麝香、人工牛黄等，而不是指提取或合成方法制得的中药材中的某一有效成分；②新发现的中药材；③中药材新的药用部位，系指那些与原来使用的动植物药用部位不同者，如原使用的中药材为某植物的根，而现在用其茎或叶等。
第二类：①改变中药传统途径的新制剂，主要是指注射剂，也包括传统中药所不采用的喷雾剂、肛门栓剂等；②天然药物中提取的有效部位，系指由有动植物中有化学方法提取的非单一有效成分，如总黄酮，总生物碱、总甙等。应与第一类中提到的“中药材新的药用部位”相区别。
第三类：新的中药制剂(包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者)。
第四类：改变剂型但不改变给药途径的中成药。
第五类：增加适应症的中成药。
西药
第一类：①我国创制的原料药品及其制剂(包括天然药物中提取的及合成的有效单体及其制剂)，所谓我国创制的药品，系指在国际上我国首次研制成功供药用的品种，或此化合物原属已知的，但从未见供药用的报道，我国首次研究供作药用。一般为化学合成或从动植物中提取所得的纯品，有明确化学结构和理化性质(抗生素可能为含有几种类似组分的混合物，其组成应基本恒定并有足够的纯度)。②国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂，这里指文献报道的内容可能只是少量初期实验室药理、毒理的研究报告，但也可能达到临床研究阶段，但尚未成为产品投入市场，我国拟首先作为药品生产。
第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂。
第三类：①西药复方制剂。主要是指自行设计处方的复方制剂，若引用国外制剂应按仿制品对待，列入第四类，但如果其中主药有所改变可能影响该新药安全、疗效或药物间相互作用的，则应列入第三类。②中西药复方制剂。凡按照中医药理论拟订处方并进行临床研究，在处方中以中药起主要疗效的，列入中药第三类新药管理。
第四类：①天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；②国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药及其制剂；③改变剂型或改变给药途径的药品；④属卫生部进口并已在国内使用的品种；⑤盐类药物，多改变其溶解度、提高稳定性而改变其酸根或碱基者，或改变金属元素形成新的金属化合物，但不改变其治疗作用的；⑥已批准的药物，属于光学结构改变的(如消旋体改变为光学活性体)，或由多组份提纯为较少组份，以提高疗效，降低毒性，但都不改变原始治疗作用的。
第五类：增加适应症的药品
二、新药临床前研究
根据新药评价、审批程序，将新药研究工作分为临床前研究和临床研究两大部分。本节将介绍临床前研究的主要内容。
(一)新药的药学研究
主要包括工艺路线、结构确证、质量稳定性和质量标准等研究。
1、工艺路线
由合成、半合成、天然物中提取的单体或组分，均要说明其制备工艺、路线的依据并附参考资料；如制剂应详细叙述制备工艺及在制备贮存过程中可能产生的降解产物。
2、结构确证
采用元素；红外；紫外；核磁；质谱等确证结构。若高分辨质谱可免做元素分析。
3、稳定性研究
为了保证药物的安全有效，必须稳定。这就要求探讨药物的变化条件、途径、速度和机理，找出延缓变化过程的方法。制定出合适的有效期，因此新药申请必须呈报有关稳定性的程序。
4、制订质量标准
应根据生产工艺中可能带入的杂质，而针对性进行检查(如副反应产物、分解物、未反应的原料中间体、异构体、残留溶剂等)。制剂含量测定方法最好与原料药统一，采用同一方法，一种制剂中如有含量的匀度、溶出度，含量测定，三者测定方法尽量能统一。
(二)药理、毒理研究
新药临床前药理研究包括主要药效学研究、一般药理学研究、药代动力学研究。
1、主要药效学研究
应根据新药的不同药理作用，按该类型药品评价药效的研究方法和判断标准进行。原则是：①新药的主要药效作用应当用体内和体外两种试验方法获得证明。各种试验，均应有空白对照和已知药品对照。②应当有两种以上剂量及不同的给药方法。溶于水的物质应作静脉注射。
2、一般药理研究
包括神经系统、心血管系统及呼吸系统的药理研究。如为复方则要求证明在药效和毒副作用方面具有一定的优点。
3、药代动力学研究
主要研究新药的吸收速率、吸收程度，在体内重要器官的分布和维持情况，以及排泄的速度和程度等。通过这方面的研究以提供新药的生物利用度、体内半衰期、血药浓度、特殊亲和作用、蓄积作用等资料。这对早期临床选择适宜剂量和给药方案，是有重要价值。
4、毒理学研究
主要明确新药的毒性强度、毒性发展过程，是否可逆以及有关的预防措施。为估计人的耐受剂量范围，选择临床使用最佳剂量，提示临床可能出现的中毒反应症状及其可能的毒副作用提供资料。毒理学研究包括全身毒性、局部毒性、特殊毒性和药品依赖性试验等。
通过上述研究，应当对临床前的药理、毒理作出明确的结论和评价，突出说明新药的药效、主要的药理和毒理作用；提出临床适用的范围；指出该药在临床研究中可能出现的不良反应及应重点观察的不良反应。
通过上述研究，应当对临床前的药理、毒理作出明确的结论和评价，突出说明新药的药效、主要的药理和毒理作用；提出临床适用的范围；指出该药在临床研究中可能出现的不良反应及应重点观察的不良反应。
三、新药的临床研究
新药的临床研究，按照新药分类，分为临床试验(第一、二、三类新药)和临床验证(第四、五类新药)。
每种新药的临床研究，不得少于3所医院。
(一)新药的临床试验
根据我国新药审批办法规定，临床试验分三期进行。
1、一期临床试验
在人身上进行新药研究的起始期。主要研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。因此，必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医师根据临床前的药理研究结果，进行周密的设计和观察。选择正常成年人及少数适宜的病人作为受试者，均以自愿为原则，男女数量最好相等。例数可在10-30例。西药的第三类新药可不进行一期临床试验。
药代动力学研究为本期的主要内容，从所得药动学参数，结合临床情况拟定给药方案，这对指导临床安全有效用药具有特殊重要的意义。
2、二期临床试验
为对照治疗试验期及扩大的对照治疗试验期。是新药临床评价最重要的一期。目的在有对照的条件下详细考察新药疗效、适应症和不良反应。由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医生共同拟订周密细致的治疗试验计划。计划中应包括：病例选择标准、对照组的设置、各项检查指标、剂量与疗程以及给药方法、疗效标准和统计处理方法等。
二期临床试验分以下两个阶段进行：
第一阶段的目的是，在对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应症和不良反应。一般选择50例左右病人进行观察，对照组病人在数量上及病情轻重程度上都应与受试组近似。要做到随机分组，尽量采用双盲法进行，这是为了能有效地排除病人和医生对药物的主观偏见，要求对照药的外形与受试新药完全一样；对照组有两种，即已知对照组和安慰剂对照组，但采用安慰组对照必须十分慎重，通常只用于慢性轻症患者，急诊病人不允许采用；应选用有效已知药物。
第二阶段的目的是在较大范围内对新药进行评价。是第一阶段的延续，除扩大病例外，还应扩大临床试验单位，使其不少于3个单位。一般不要求双盲法。
二期临床所需病例，常见病、多发病一般应不少于300例。计划生育药不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经周期。特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定，如抗肿瘤药数十例即可。值得注意的是，为了获得新药安全性的初步概念，对可能在临床长期使用的新药，在二期临床使用试验中，应积累半年至一年的病例50～100例。
第二期临床试验结束后，临床医院将二期临床试验的所有结果进行统计学处理和评价，并做出相应的结论，与第一期的结果一起写出正式的新药临床试验总结。此时，可连同新药临床前药理资料一起报批，申请投产，并拟定新药说明书。
3.三期临床试验
新药得到卫生部门批准试产之后，即应进行第三期临床试验，目的是对该药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应以及继续考察新药的疗效。第三期临床试验仍然十分重要，它将决定人的安全和新药自身的命运。
(二)新药和临床临床验证
目的是考察新药的疗效和不良反应，与原药品对照进行对比验证，在原药品无法解决时，亦可与同疗效的药品进行对比。一般不少于100例，避孕药检证一般不少于300例，对照组均别设，其他计划生育药品临床研究病例数与其他一般药品相同。应加以说明的是，西药第四类中改变剂型但不改变给药途径的新药，如其原料药或原制剂属地方标准的品种，应进行临床验证，如原属国家标准，可仅进行人体生物利用度的研究，免做临床验证。
四、新药的报批程序
报批新药需分两个阶段进行，一是申请临床研究阶段，二是申请生产阶段。
(一)申请新药临床研究审批程序
临床前的基础研究结束后，向所在的省、自治区、直辖市卫生厅(局)的药政部门提出该新药临床研究的申请(军队新药研制单位由各大单位向总后勤部卫生部药政管理局提出申请)，同时将供临床使用的该新药样品和质量标准送省级药检所(军队送总后勤部卫生部药检所)检验和审核。
凡属第一、二、三类新药及第四、五类新药中的麻醉药品、精神药品、放射性药品、计划生育药品，由卫生厅(局)初审后转报卫生部审批，抄报卫生部备案。
新药申请临床研究在取得卫生部门同意后，按批准权限，在由卫生部或卫生厅(局)指定的医院进行。新药研制单位要与卫生行政部门指定的医院签订临床研究合同，免费提供药品(包括对照用药品)，并承担临床研究的所需的一切费用。非卫生行政部门指定的医院所作的临床研究材料，不能作为新药的临床研究资料，只能作为参考，现将新药申请临床研究审批程序列图如下。
(二)新药申请生产审批程序
新药临床研究结束后，如需生产，必须向所在省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出申请，报送有关文件和样品，经审查同意后报卫生部，由卫生部审核批准，发给新药证书及批准文号。军队向本系统后勤部卫生部申报，经初审同意后，送总后勤卫生部审核，转呈国家卫生部批准，发给新药证书及批准文号。
研制单位若不具备生产条件可凭新药证书进行技术转让。现将新药申请生产审批程序列图如下。
图 新药申请临床研究审批程序
图注：1.申报；2.初审，提出意见；3.1.审阅；3.2.实验室；4.1.初审同意，申报(一、二、三类新药，四、五类新药中麻醉药品、精神药品、放射性药品、计划生育药品)、4.2.临床研究批件(四、五类新药，除麻醉药品、精神药品、放射性药品、计划生育药品外)；5.审查，提出意见；6.1.审阅；6.2.实验室复核；6.3.咨询；7.审评报告；8.签发临床研究批件
五、新药的生产技术转让
(一)新药的试生产
1、第一、二类新药批准后，一律为试生产，试生产两年，试产品只供医疗单位使用及省、自治区、直辖市新药特药商店零售，其他各类新药批准后，一律为正式生产。
2、新药在试生产期间内，生产单位要继续考察药品质量和稳定性；药检部门要经常监督抽样检验，原临床单位要继续考察新药疗效和毒副作用，发现问题要及时报告。如有严重毒副反应或疗效不确者，卫生部可停止其试产、销售和使用。
3、新药试生产期满，生产单位可向省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出转为正式生产的报告，经审查批准，发给正式生产的批准文号。
图 新药申请生产审批程序
图注：1.申报；2.初审，提出意见；3.1.初评会议；3.2.实验审查；4.初审同意，申报；5.审查，提出意见；6.1.审阅；6.2.实验复核；6.3.咨询；7.审评报告；8.签发生产批件
(二)新药的保护
1、凡卫生部批准的新药，其他单位未得到原研制单位的技术转让，在以下时限内不得移植生产(以下时间均以“新药证书”颁发之日算起)；
第一类新药八年(含试产期二年)；
第二类新药六年(含试产期二年)；
第三类新药四年(含试产期二年)；
第四类新药三年。
2、研制单位在取得新药证书后，无特殊理由在二年内既不生产亦不转让者，该新药的保护期即自行失效。
(三)新药的技术转让
1、新药经卫生部审核批准后，即发给研制单位“新药证书”正本和副本，该副本可用于新药的技术转让。新药在试生产期间不得进行技术转让。
2、新药研制单位如要再次进行技术转让，每次必须向所在省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出申请，经审查后转报卫生部，由卫生部审核同意后，可再发给“新药证书”副本。
3、接受技术转让的单位无权再行技术转让
4、接受技术转让的单位申请生产的新药，如系国内首次生产的品种，按申请新药生产审批程序办理；如该新药系卫生部已经批准生产并发给批准文号的品种，则由省、自治区、直辖市卫生厅(局)审批，抄报卫生部备案。
5、若干单位联合研制并申请同一新药，经审核符合条件者，“新药证书”发给参加研制的单位并共同署名，但副本只发给负责单位。该新药如要进行转让，持有新药证书副本的负责单位必须征得其他研制单位的同意。
(选自惠永才等主编，《军队卫生事业管理学》，第二军医大学教材，1995)
录入：张帆
校对：马海茸
, 百拇医药