严重烧伤后某些细胞因子与内脏功能损害的关系
作者：刘旭盛 杨宗城 罗中华 黄文华 黎 鳌 曹 珮
单位：630038 重庆第三军医大学西南医院烧伤研究所
关键词：烧伤；多器官衰竭；肿瘤坏死因子；白细胞介素1
中华医学杂志930908
摘要 以生物法检测了24例严重烧伤患者血清肿瘤环死因子(TNF)活性和血液单核细胞体外产生白细胞介素-1(IL-1)能力的变化，同时检测心脏及肝脏酶和某些生化代谢等指标，结果发现烧伤后TNF活性明显增加，IL-1体外产生能力明显下降。在多器官衰竭(MOF)组，其变化与心、肝酶类变化明显相关；而患者均呈发热，低蛋白血症，高乳酸血症等组织缺血缺氧和高分解代谢状态，提示TNF、IL-1参与了MOF的发生发展过程。
对严重烧伤后发生多器官衰竭(MOF)的发病机理及防治的研究，已成为严重烧伤救治的重要课题。近年来许多学者提出了一些假说，特别是对体液，细胞因子的作用引起了广泛重视〔1～3〕，但在众多因子中究竟谁起主导作用，尚不清楚。最近不少学者提出肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL-1)等在其中具有主导和启动作用，为此我们利用生物学方法同时检测了血清TNF和血单核细胞体外产生IL-1能力的变化，并结合内脏功能和全身感染等情况，试图探索严重烧伤后MOF的发生发展机制，为MOR的进一步临床研究和防治提供参考。
, 百拇医药
对象及方法
一、临床资料
烧伤患者24例(男17例，女7例)，年龄18～43岁。平均烧伤总面积为70±21%(25%～100%)，Ⅲ度烧伤面积26±32%。24例患者有9例发生重度休克，9例发生严重全身感染(败血症或脓毒血症)。24例中，有内脏功能损害者7例，3例发生 MOF，MOF按杨宗城等〔4〕的标准判定。
二、检测方法
1.标本收集：在烧伤后第1、2、3、5、7、10、14和21天，于清晨取空腹静脉血。
2.检测指标：(1)血常规，血清心肌酶类，包括天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)和α羟丁酸脱氢酸(αHBDH)；肝脏酶为丙氨酸转氨酶(ALT)和乳酶脱氢酶。(2)血乳酸(LA)，取静脉血2ml(抗凝)，分离血浆后以酶法测定。(3)血清TNF活性测定：参照 Flick 等〔5〕的方法，以小鼠成纤维细胞瘤(L929)细胞株为靶细胞，有Beckman Du-7紫外分光光度计，550nm波长测定吸光度(A)，检测待测血清对L929细胞的杀伤率，以皮表示血清 TNF 活性。计算机公式为：
, 百拇医药
(Act D：放线菌素D)正常对照取自21名健康献血员的标本；相对对照值为1。(4)血单核细胞体外产生IL-1量的测定：参照 Luger 等〔6〕的方法：正常对照组取各自30名健康献血员，相对对照值为1。分离出血单个核细胞，并以贴壁法获取单核细胞，用大肠杆菌(O55B5)内毒素刺激单核细胞产生IL-1，以5～7周龄的 C57BL/6小鼠胸腺淋巴细胞作为靶细胞，以3H-TdR掺入法观察受作用后的胸腺淋巴细胞转化率，以此表示IL-1活性，(5)病理检查：3例MOF患者死后行常规大体和光镜检查。
3.统计学处理：所有数据均以(
±s)表示，数据行单因素方差分析和相关分析。
结 果
一、一般情况
, 百拇医药
烧伤后患者均有发热，白细胞总数先升高后降至正常范围。中性粒细胞比率明显升高，血小板伤后早期(5天以内)明显降低，且都以内脏功能损害及MOF患者表现更明显。
二、血清酶类
血清心肌酶谱(主要包括AST、CPK、LDH和α-HBDH)和肝脏酶(主要为ALT和LDH)在伤后均升高，尤以早期明显，亦均以内脏功能损害及MOF患者升高更为显著。
三、血有机代谢物
烧伤后血浆 LA 明显升高，而胶体渗透压(COP)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)则明显降低，血糖(Su)先升高后降低，这些也都以内脏功能损害及MOF患者更明显。
四、血清TNF活性和血单核细胞体外产生IL-1量的变化(表1，2)。
, 百拇医药
表1 烧伤患者血清TNF及血单核细胞体外产生IL-1的变化(±s) 项目
对照组
烧伤组(伤后天数)(n=24)
1
2
3
5
7
10
14
21
, 百拇医药
TNF
0.17±0.10(n=21)
0.86±0.04*
0.85±0.05*
0.82±0.05*
0.69±0.05*
0.65±0.07*
0.56±0.11*
0.44±0.08*
0.16±0.14
, 百拇医药
IL-1
1.00
(n=30)
0.88±0.55
0.79±0.31*
0.86±0.41
0.76±0.43*
0.67±0.26*
0.78±0.32*
0.72±0.33*
0.82±0.41
, http://www.100md.com
注：表内数据为相对值，以对照组IL-1值为1计算(下表同)；*烧伤后对照组相比P<0.01
表2 严重全身感染组与轻度感染组血单核细胞体外产生IL-1(±s)的情况 项目
例数
伤后天数
1
2
3
5
7
10
, 百拇医药
14
21
严重全身感染
9
0.53±0.10
0.57±0.26
0.50±0.30
0.515±0.31
0.62±0.32
0.59±0.24
0.79±0.51
0.85±0.25
, http://www.100md.com
轻度感染
11
1.10±0.71
0.96±0.23*
1.00±0.39*
0.88±0.43*
0.69±0.24
0.85±0.32*
0.69±0.28
0.81±0.49
*P<0.05(两组间相比)
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五、MOF患者 TNF、IL-1与血清心、肝酶谱的相关性(表3)
表3 MOF患者TNF、IL-1与心脏、肝脏酶谱的相关性(r) 项目
CPK
αHBDH
H-LDH
ALT
L-LDH
TNF
0.687*
0.825*
0.809*
, http://www.100md.com
0.738*
0.736*
IL-1
-0.769*
-0.906**
-0.90**
-0.797**
-0.846**
*P<0.05,**P<0.01
六、病理检查结果
, 百拇医药
大体可见心、肝、肾、肺和脾肿大以及某些脏器出血、水肿和感染表现；而光镜检查则
可见脏器水肿、出血，细胞变性、坏死，血管内血栓形成，组织内大量炎性细胞聚集和浸润。
讨 论
一、MOF发生情况及诱发因素
本组24例中，除4例出现了单纯肺功能衰竭外，有3例因发生 MOF 而死亡，此3例MOF所累及脏器均为3个以上(包括心、肝、肺、肾)，且伴有重度休克和严重全身感染。而未发生 MOF 的21例，仅6例发生严重休克和全身感染，其中3例单纯肺功能衰竭。3例MOF中有2例死于伤后5天内，1例死于伤后14天。此3例的总烧伤面积和Ⅲ度烧伤面积均明显大于无MOF组。由此可见，严重深度烧伤，严重休克和全身性严重感染是烧伤后MOF发生发展的重要基础和原因。而大量的体液、细胞因子在其发生发展中起着重要的作用。
, 百拇医药
二、TNF和IL-1在严重烧伤后的变化及其参与内脏功能损害的机制探讨
1.血清TNF水平、血单核细胞受 LPS 刺激体外产生IL-1的能力变化：本组血清TNF活性第1天即迅速升高并达峰值(表1)，提示休克所致组织缺血、缺氧和烧伤组织坏死等应激反应是其产生的诱因。而本组血液单核细胞在体外LPS再刺激后产生IL-1量(简称体外产生IL-1量)在烧伤后立即降低，至14天仍明显低于对照组(表1)，于21于才出现回升趋势，并且MOF组明显低于非MOF组。有学者认为其可能由于：(1)除血液单核细胞外，组织中的巨噬细胞，其产生的IL-1可能在组织细胞的损伤或变化中意义更大〔6〕；(2)烧伤后血液中出现的单核细胞可能只代表了产生IL-1能力低下的亚群〔6〕；(3)由于在体内受超强刺激而活化以致产生IL-1的血单核细胞功能耗竭〔6〕；(4)存在抑制因子如IL-6，前列腺素E2(PGE2)的作用〔7〕。本组单核细胞体外产生IL-1的量，随病情轻重而高低不同，说明血中单核细胞产生IL-1的量与病情有关，可以有一定的代表性，因而第1，2两种可能性不大。此外测定是在体外进行，并洗涤去除了血清因素，故第4种可能也不成立。我们认为第3种解释符合本实验结果，所以体外血单核细胞IL-1产生量的降低，可能反映了体内该细胞的产生的IL-1量增多，有待进一步证实。
, 百拇医药
2.TNF、IL-1在烧伤后MOF的发生发展中的作用及表现：血清TNF水平在MOF组早期与非MOF组均明显升高，但第5天MOF组的TNF水平则明显高于非MOF组，提示TNF活性在烧伤后持续较长时间升高者，更易于引起MOF以至死亡。而体外产生IL-1量在MOF组早期则明显低于非MOF组。从时相上看，MOF组血清TNF活性于烧伤后第1天即达峰值，而IL-1体外产生量第1天即开始降低，至第3天达最低值，同时MOF组各心肌酶于伤后2～3天达峰值；肝ALT和LDH第1天升高，第2天略降低，第3天又明显升高，可见TNF的活性变化早于脏器功能(尤其心功能)的变化；而体外产生IL-1量的降低也基本与内脏功能变化同步。从相关性分析看，MOF组血清TNF水平与心脏CPK、LDH、αHBDH及肝ALT、LDH均呈明显正相关(表3)，而体外产生IL-1量则与它们均呈明显负相关(表3)；这些结果提示，TNF和IL-1参与了内脏功能损害的发生发展。
3.TNF、IL-1参与烧伤后内脏功能损害的可能机制：(1)作用于血管内皮细胞，使其进入促凝状态和分泌促凝因子(VⅡ～IX)，使利于并促进中性粒细胞和血小板粘附于血管内壁形成血栓，造成组织缺血缺氧。本组白细胞先高后降，血小板早期降低以内脏功能损害和MOF患者明显，且病理显示组织血栓形成和炎性细胞聚集支持这一推论。(2)发挥内源性致热原作用〔8〕，使机体发热，分解代谢增强，加上其恶病质效应，使机体衰竭易发生MOF。本组患者发热、消瘦、贫血、低蛋白血症及糖原消耗支持这一机制。(3)促进中性粒细胞自骨髓产生，释放和活化〔8，9〕，对组织细胞产生损害，促进MOF发生发展。本组血中性粒细胞比率升高，MOF患者病理检查粒细胞浸润支持这一论断。(4)由表2结果提示单核吞噬细胞系统过度活化产生 TNF、IL-1后功能耗竭，干扰机体防御功能，使易于发生严重全身感染及MOF。
, 百拇医药
参考文献
1 Borzotta AP,Polk HC Jr.Multiple system organ failure.Surg Clin North Am,1983,63∶315.
2 Anderson BO,Harken AH.Multiple organ failure:inflammatory priming and activation sequence promote autologous tissue injury. J Trauma,1990,30[12 Suppl]∶44.
3 Meakins JL.Etiology of multiple organ failure.J Trauma,1990,30[12 Suppl]∶S165.
4 杨宗城，赵琢道，黄跃生.烧伤后多脏器功能衷竭发病机理的临床研究.中华整形烧伤外科杂志，1992，8∶8.
, 百拇医药
5 Flick DA,Gifford GE.Comparison of in vitro cell cytotoxic assays for tumor necrosis factor.J Immunol Methods,1984,68 ∶167.
6 Luger A,Graf H,Schwarz HP,et al.Decreased serum interleukin l activity and monocyte interleukin l production in patients with fatal sepsis.Crit Care Med,1986,14∶458.
7 Ikemoto S,Kishimoto T,Ⅱmori H,et al.Defective interleukin-l production of monocytes in patients with bladder cancer. Br J Uro,1990,65∶181.
8 Le Junming,Vilcek Jan. Tumor necrosis factor and interleukin-l:cytokines with multiple overlapping biological activities. Lab Invest,1987,56∶234.
9 Oppenheim JJ,Kovacs EJ,Matsushima K,et al. There is more than one interleukin l.Immunology Today,1986,7(2)∶45.
(收稿：1993-03-13) 修回：1993-06-21, 百拇医药
单位：630038 重庆第三军医大学西南医院烧伤研究所
关键词：烧伤；多器官衰竭；肿瘤坏死因子；白细胞介素1
中华医学杂志930908
摘要 以生物法检测了24例严重烧伤患者血清肿瘤环死因子(TNF)活性和血液单核细胞体外产生白细胞介素-1(IL-1)能力的变化，同时检测心脏及肝脏酶和某些生化代谢等指标，结果发现烧伤后TNF活性明显增加，IL-1体外产生能力明显下降。在多器官衰竭(MOF)组，其变化与心、肝酶类变化明显相关；而患者均呈发热，低蛋白血症，高乳酸血症等组织缺血缺氧和高分解代谢状态，提示TNF、IL-1参与了MOF的发生发展过程。
对严重烧伤后发生多器官衰竭(MOF)的发病机理及防治的研究，已成为严重烧伤救治的重要课题。近年来许多学者提出了一些假说，特别是对体液，细胞因子的作用引起了广泛重视〔1～3〕，但在众多因子中究竟谁起主导作用，尚不清楚。最近不少学者提出肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL-1)等在其中具有主导和启动作用，为此我们利用生物学方法同时检测了血清TNF和血单核细胞体外产生IL-1能力的变化，并结合内脏功能和全身感染等情况，试图探索严重烧伤后MOF的发生发展机制，为MOR的进一步临床研究和防治提供参考。
, 百拇医药
对象及方法
一、临床资料
烧伤患者24例(男17例，女7例)，年龄18～43岁。平均烧伤总面积为70±21%(25%～100%)，Ⅲ度烧伤面积26±32%。24例患者有9例发生重度休克，9例发生严重全身感染(败血症或脓毒血症)。24例中，有内脏功能损害者7例，3例发生 MOF，MOF按杨宗城等〔4〕的标准判定。
二、检测方法
1.标本收集：在烧伤后第1、2、3、5、7、10、14和21天，于清晨取空腹静脉血。
2.检测指标：(1)血常规，血清心肌酶类，包括天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)和α羟丁酸脱氢酸(αHBDH)；肝脏酶为丙氨酸转氨酶(ALT)和乳酶脱氢酶。(2)血乳酸(LA)，取静脉血2ml(抗凝)，分离血浆后以酶法测定。(3)血清TNF活性测定：参照 Flick 等〔5〕的方法，以小鼠成纤维细胞瘤(L929)细胞株为靶细胞，有Beckman Du-7紫外分光光度计，550nm波长测定吸光度(A)，检测待测血清对L929细胞的杀伤率，以皮表示血清 TNF 活性。计算机公式为：
, 百拇医药
(Act D：放线菌素D)正常对照取自21名健康献血员的标本；相对对照值为1。(4)血单核细胞体外产生IL-1量的测定：参照 Luger 等〔6〕的方法：正常对照组取各自30名健康献血员，相对对照值为1。分离出血单个核细胞，并以贴壁法获取单核细胞，用大肠杆菌(O55B5)内毒素刺激单核细胞产生IL-1，以5～7周龄的 C57BL/6小鼠胸腺淋巴细胞作为靶细胞，以3H-TdR掺入法观察受作用后的胸腺淋巴细胞转化率，以此表示IL-1活性，(5)病理检查：3例MOF患者死后行常规大体和光镜检查。
3.统计学处理：所有数据均以(
±s)表示，数据行单因素方差分析和相关分析。结 果
一、一般情况
, 百拇医药
烧伤后患者均有发热，白细胞总数先升高后降至正常范围。中性粒细胞比率明显升高，血小板伤后早期(5天以内)明显降低，且都以内脏功能损害及MOF患者表现更明显。
二、血清酶类
血清心肌酶谱(主要包括AST、CPK、LDH和α-HBDH)和肝脏酶(主要为ALT和LDH)在伤后均升高，尤以早期明显，亦均以内脏功能损害及MOF患者升高更为显著。
三、血有机代谢物
烧伤后血浆 LA 明显升高，而胶体渗透压(COP)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)则明显降低，血糖(Su)先升高后降低，这些也都以内脏功能损害及MOF患者更明显。
四、血清TNF活性和血单核细胞体外产生IL-1量的变化(表1，2)。
, 百拇医药
表1 烧伤患者血清TNF及血单核细胞体外产生IL-1的变化(
±s) 项目对照组
烧伤组(伤后天数)(n=24)
1
2
3
5
7
10
14
21
, 百拇医药
TNF
0.17±0.10(n=21)
0.86±0.04*
0.85±0.05*
0.82±0.05*
0.69±0.05*
0.65±0.07*
0.56±0.11*
0.44±0.08*
0.16±0.14
, 百拇医药
IL-1
1.00
(n=30)
0.88±0.55
0.79±0.31*
0.86±0.41
0.76±0.43*
0.67±0.26*
0.78±0.32*
0.72±0.33*
0.82±0.41
, http://www.100md.com
注：表内数据为相对值，以对照组IL-1值为1计算(下表同)；*烧伤后对照组相比P<0.01
表2 严重全身感染组与轻度感染组血单核细胞体外产生IL-1(
±s)的情况 项目例数
伤后天数
1
2
3
5
7
10
, 百拇医药
14
21
严重全身感染
9
0.53±0.10
0.57±0.26
0.50±0.30
0.515±0.31
0.62±0.32
0.59±0.24
0.79±0.51
0.85±0.25
, http://www.100md.com
轻度感染
11
1.10±0.71
0.96±0.23*
1.00±0.39*
0.88±0.43*
0.69±0.24
0.85±0.32*
0.69±0.28
0.81±0.49
*P<0.05(两组间相比)
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五、MOF患者 TNF、IL-1与血清心、肝酶谱的相关性(表3)
表3 MOF患者TNF、IL-1与心脏、肝脏酶谱的相关性(r) 项目
CPK
αHBDH
H-LDH
ALT
L-LDH
TNF
0.687*
0.825*
0.809*
, http://www.100md.com
0.738*
0.736*
IL-1
-0.769*
-0.906**
-0.90**
-0.797**
-0.846**
*P<0.05,**P<0.01
六、病理检查结果
, 百拇医药
大体可见心、肝、肾、肺和脾肿大以及某些脏器出血、水肿和感染表现；而光镜检查则
可见脏器水肿、出血，细胞变性、坏死，血管内血栓形成，组织内大量炎性细胞聚集和浸润。
讨 论
一、MOF发生情况及诱发因素
本组24例中，除4例出现了单纯肺功能衰竭外，有3例因发生 MOF 而死亡，此3例MOF所累及脏器均为3个以上(包括心、肝、肺、肾)，且伴有重度休克和严重全身感染。而未发生 MOF 的21例，仅6例发生严重休克和全身感染，其中3例单纯肺功能衰竭。3例MOF中有2例死于伤后5天内，1例死于伤后14天。此3例的总烧伤面积和Ⅲ度烧伤面积均明显大于无MOF组。由此可见，严重深度烧伤，严重休克和全身性严重感染是烧伤后MOF发生发展的重要基础和原因。而大量的体液、细胞因子在其发生发展中起着重要的作用。
, 百拇医药
二、TNF和IL-1在严重烧伤后的变化及其参与内脏功能损害的机制探讨
1.血清TNF水平、血单核细胞受 LPS 刺激体外产生IL-1的能力变化：本组血清TNF活性第1天即迅速升高并达峰值(表1)，提示休克所致组织缺血、缺氧和烧伤组织坏死等应激反应是其产生的诱因。而本组血液单核细胞在体外LPS再刺激后产生IL-1量(简称体外产生IL-1量)在烧伤后立即降低，至14天仍明显低于对照组(表1)，于21于才出现回升趋势，并且MOF组明显低于非MOF组。有学者认为其可能由于：(1)除血液单核细胞外，组织中的巨噬细胞，其产生的IL-1可能在组织细胞的损伤或变化中意义更大〔6〕；(2)烧伤后血液中出现的单核细胞可能只代表了产生IL-1能力低下的亚群〔6〕；(3)由于在体内受超强刺激而活化以致产生IL-1的血单核细胞功能耗竭〔6〕；(4)存在抑制因子如IL-6，前列腺素E2(PGE2)的作用〔7〕。本组单核细胞体外产生IL-1的量，随病情轻重而高低不同，说明血中单核细胞产生IL-1的量与病情有关，可以有一定的代表性，因而第1，2两种可能性不大。此外测定是在体外进行，并洗涤去除了血清因素，故第4种可能也不成立。我们认为第3种解释符合本实验结果，所以体外血单核细胞IL-1产生量的降低，可能反映了体内该细胞的产生的IL-1量增多，有待进一步证实。
, 百拇医药
2.TNF、IL-1在烧伤后MOF的发生发展中的作用及表现：血清TNF水平在MOF组早期与非MOF组均明显升高，但第5天MOF组的TNF水平则明显高于非MOF组，提示TNF活性在烧伤后持续较长时间升高者，更易于引起MOF以至死亡。而体外产生IL-1量在MOF组早期则明显低于非MOF组。从时相上看，MOF组血清TNF活性于烧伤后第1天即达峰值，而IL-1体外产生量第1天即开始降低，至第3天达最低值，同时MOF组各心肌酶于伤后2～3天达峰值；肝ALT和LDH第1天升高，第2天略降低，第3天又明显升高，可见TNF的活性变化早于脏器功能(尤其心功能)的变化；而体外产生IL-1量的降低也基本与内脏功能变化同步。从相关性分析看，MOF组血清TNF水平与心脏CPK、LDH、αHBDH及肝ALT、LDH均呈明显正相关(表3)，而体外产生IL-1量则与它们均呈明显负相关(表3)；这些结果提示，TNF和IL-1参与了内脏功能损害的发生发展。
3.TNF、IL-1参与烧伤后内脏功能损害的可能机制：(1)作用于血管内皮细胞，使其进入促凝状态和分泌促凝因子(VⅡ～IX)，使利于并促进中性粒细胞和血小板粘附于血管内壁形成血栓，造成组织缺血缺氧。本组白细胞先高后降，血小板早期降低以内脏功能损害和MOF患者明显，且病理显示组织血栓形成和炎性细胞聚集支持这一推论。(2)发挥内源性致热原作用〔8〕，使机体发热，分解代谢增强，加上其恶病质效应，使机体衰竭易发生MOF。本组患者发热、消瘦、贫血、低蛋白血症及糖原消耗支持这一机制。(3)促进中性粒细胞自骨髓产生，释放和活化〔8，9〕，对组织细胞产生损害，促进MOF发生发展。本组血中性粒细胞比率升高，MOF患者病理检查粒细胞浸润支持这一论断。(4)由表2结果提示单核吞噬细胞系统过度活化产生 TNF、IL-1后功能耗竭，干扰机体防御功能，使易于发生严重全身感染及MOF。
, 百拇医药
参考文献
1 Borzotta AP,Polk HC Jr.Multiple system organ failure.Surg Clin North Am,1983,63∶315.
2 Anderson BO,Harken AH.Multiple organ failure:inflammatory priming and activation sequence promote autologous tissue injury. J Trauma,1990,30[12 Suppl]∶44.
3 Meakins JL.Etiology of multiple organ failure.J Trauma,1990,30[12 Suppl]∶S165.
4 杨宗城，赵琢道，黄跃生.烧伤后多脏器功能衷竭发病机理的临床研究.中华整形烧伤外科杂志，1992，8∶8.
, 百拇医药
5 Flick DA,Gifford GE.Comparison of in vitro cell cytotoxic assays for tumor necrosis factor.J Immunol Methods,1984,68 ∶167.
6 Luger A,Graf H,Schwarz HP,et al.Decreased serum interleukin l activity and monocyte interleukin l production in patients with fatal sepsis.Crit Care Med,1986,14∶458.
7 Ikemoto S,Kishimoto T,Ⅱmori H,et al.Defective interleukin-l production of monocytes in patients with bladder cancer. Br J Uro,1990,65∶181.
8 Le Junming,Vilcek Jan. Tumor necrosis factor and interleukin-l:cytokines with multiple overlapping biological activities. Lab Invest,1987,56∶234.
9 Oppenheim JJ,Kovacs EJ,Matsushima K,et al. There is more than one interleukin l.Immunology Today,1986,7(2)∶45.
(收稿：1993-03-13) 修回：1993-06-21, 百拇医药