病毒引发动脉粥样硬化的分子机制
作者：赵海潞
单位：100853 北京中国人民解放军总医院病理科
关键词：
中华医学杂志931022 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多因素参与发病、影响人类健康的最常见和最严重的一种疾病。任何单一病因都不能直接导致动物或人类AS病变的形成，人体内某些特定部位的早期AS病变可因高脂血症、高血压、吸烟以及糖尿病等危险因素的作用而加重和发展[1]。近年来，由于分子生物学的进展，AS发病的病毒源性学说受到人们的高度重视。病毒，主要是疱疹病(herpesviridae，HV)可通过改变血管壁细胞的基因功能和脂质代谢，并激活凝血系统，促使血管内皮细胞(EC)表达单核巨噬细胞(MФ)的粘连受体，从而参与人类AS的发生和发展[1]。本文从流行病学、病理学、脂质代谢和凝血过程的分子生物学及遗传学等方面综述了病毒引发AS的作用机制。
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一、AS发病机理的历史回顾
关于AS的发病机理，早在1852年Rokitansky就认为血栓形成是AS的主要病理学特征。这一论点，Duguid曾于1946年再次强调。由此，血小板聚集、血栓形成并机化在AS发生、发展中的作用受到重视[2]。1956年Virchow首先指出AS是血管壁慢性炎症反应的结果，Munro和Cotran[3]于1988年也提出AS的发生和发展与炎症反应过程极为相似。1904年Marchand首次引入“atherosclerosis”一词，认为AS是粥样物质加纤维硬化组成的动脉病。1913年 Anitschow和Chalatow首次指出高胆固醇血症是AS的发病原因， Steinberg和Witzum[4]通过对修饰脂蛋白受体的大量研究工作，进一步充实和完善了这一理论。目前，由于重组DNA技术的发展和应用，脂蛋白及其受体、载脂蛋白的研究正日渐深入。1973年Benditt等[5]发现75%以上的纤维斑块中只有一种葡萄糖-6-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)的异构酶，而在正常支脉壁组织中只有单一G-6-PD异构酶者却不足1%，基于定事实提出了AS病变的单克隆学说，并进一步认为AS斑块是一种类似于子宫平滑肌瘤样的良性病变。1986年Ross[6]综合以上各家观点，提出了为目前人们所普遍接受的修订的损伤应答学说(the revised response-to-injury hypothesis)。强调指出血管EC损伤是AS的始发机制。
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Benditt等[5]早期的研究已提示病毒可能是AS发病的原因。近20年来的研究表明，单纯疱疹病毒(HSV)可引起实验鸡脂质代谢的紊乱，并出现与人类AS病变极为相似的动脉病[1]。而且，巨细胞病毒(CMV)感染与移植心脏冠状动脉发生的加速动脉粥样硬化密切相关[7，8]。由此，AS的病毒源性发病机理引起了人们极大的兴趣。
在AS病变中存在有HSV的抗原和核酸[9，10]。HV感染可引起血管EC损伤，改变血管壁细胞胆固醇(CH)、糖蛋白的代谢[11]，导致AS病变内白细胞的浸润并伴有血栓形成和纤维蛋白沉积[1]。而且病毒还可以诱导EC表面粘连分子的表达，并通过促使血管壁细胞和粘附的血小板，MФ的生长因子(growth factor)或细胞因子(cytokine)的释放，破坏血管壁细胞生长因子和抑制生长的因子间平衡，从而引起血管内膜增厚，导致AS发病。
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由此可见，有关AS发病的诸家学说都提示，病毒感染可能是一个非常重要的致病因子。
二、HV与AS相关联的流行病学证据
正常人群中HV感染比较普遍，人体的大部分组织甚至血液细胞内均能发现HV。50%以上的儿童血液中可检出1型HSV的抗体；2型HSV抗体阳性率达22%。在35～44年龄组中2型HSV感染率为10%，在15～74年龄组中将近20%[1]。在发展中国家中，人群的HV感染率更高。现已明确，HSV、CMV、EB病毒等7种HV均可感染人类[1]。
在血CH和其它流行病学因素均相似的2组病人中(每组160例)，因严重的AS病变而需手术的一组病人，其血清CMV抗体阳性率达90%；而另一组AS病变很轻的非手术病人，血清CMV抗体阳性率仅为74%；而且两组高抗体滴度的百分率分别为57%和26%[12]。这说明CMV感染与人类AS病变的进展有一定关系。
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CMV感染与人类移植心脏冠状动脉后加速AS病变的发生及其病变程度密切相关[7，8，13]。美国斯坦福大学，前瞻性观察了300位心脏移植病人，发现91例受者的血培养显示CMV生长、组织细胞内出现CMV包涵体、血CMVIgG抗体滴度升高4倍以上，因而被确诊为CMV感染者。经过5年的随访观察，因加速AS病变而致心脏移植失败的比率在CMV感染组为69%，而在非CMV感染组仅为37%。而且感染组中冠状动脉管腔阻塞程度达50%以上者要高出非感染组10倍[7]。在102倍心脏移植病人中，冠状动脉发生加速AS病变的百分率在CMV阳性患者组达3，而阴性患者组仅为10%[8]。最近，Wu等[13]应用原位杂交技术在发生与未发生加速AS的移植心脏冠状动脉中检出CMV DNA的百分率分别为67%与30%。以上数据有力地说明CMV感染在移植器官加速AS病变中起着重要作用。
由于接受CMV可能为阳性的器官、多次输血以及应用免疫抑制剂，使得移植受者成为CMV感染的高危人群，而且移植器官本身又容易发生加速AS病变[14]。因此，器官移植病人可作为研究CMV与AS发病之间关系的一种特殊要体模型。
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CMV感染可激活T淋巴细胞产生γ-干扰素(γ-interfoeron，IFN-γ)，IFN-γ则可诱导血管EC和平滑肌细胞(SMC)强烈表达人类白细胞抗原(HLA)，而血管壁EC、SMC异常表达HLA是AS发病的一个重要环节[15]。所以，病毒可通过诱导有关细胞因子基因的活化，参与AS的发病。
三、HV与AS相关的病理学证据
Benditt等[10]应用原位杂交技术首先在切除的AS病变动脉中检测出HV DNA，阳性率达10%。在早期AS病变内膜中2型HSV DNA检出率达50%，阳性病灶内富含MФ、淋巴细胞，SMC增生明显，阳性细胞呈灶性散在分布。在Ⅲ级AS病变动脉组织中CMV阳性率也很高[16]。电镜观察主动脉AS病变，在EC、SMC内发现了处于不同复制时期的HV病毒颗粒，包括核壳体、空壳、具有核心的病毒颗粒等[9]。最近，Hendrix[16]应用聚合酶链反应(PCR)，对严重AS病变组织中CMV DNA可以出现在AS病灶中的EC、SMC、MΦ和T淋巴细胞核内[13]。
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应用PCR技术可以在AS病变中检出CMV的立即早期基因(immediate-early gene)的mRNA，但未发现晚期基因(late-gene)的mRNA的表达；而且AS病变中不出现典型的CMV包涵体。这说明CMV在动脉壁细胞内呈潜伏感染状态存在，仅表达立即早期mRNA，从而改变动脉细胞的生长方式，使内膜增厚[1，16]。由此可见，HV主要参与早期AS病变的形成。
病毒可阻断宿主细胞的蛋白质合成，引起细胞的代谢及功能发生改变。体外实验证实HSV可以抑制SMC、EC的蛋白质合成[1，17]。其分子机制为：在HSV侵入细胞的最初几个小时内，病毒mRNA[18]，使翻译受阻。以后则主要通过病毒的立即早期基因mRNA的新合成产物引起宿主细胞mRNA降解[1]，目前，阻断宿主细胞蛋白质合成的病毒基因已被定位(map)[17]。
HSV是一种核心为核壳(uncleocapsid)、脂质包膜(lipid envelope)所包裹的大DNA病毒。目前，HSV侵入细胞的机制仍不清楚。HSV包膜上含有gB、gC、gD、gE、gG、gH、gL等7种糖蛋白，其中gB、gC、gD、gH等4种可能具有传染力[19]。由于只有在侵入血管壁细胞后，病毒才可能引起动脉壁损伤、基因活化、脂质积集以及AS病变的形成，所以病毒进入血管壁细胞的途径十分重要。
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WuDunn和Spear[20]发现病毒感染细胞时首先以其包膜上的gB、gD等糖蛋白与细胞表面的硫酸肝素相结合。然后1型HSV通过碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)受体侵入牛或人的EC和SMC[11]。以高亲合力的bFGF多肽结合bFGF受体，则传染力的70%被阻断[1]。病毒糖蛋白在结构上与bFGF有很多相似之处。糖蛋白gD是病毒侵入细胞时必不可少的，因为(1)gD的单克隆抗体可抑制病毒的进入[21]；(2)失去gD的畸变病毒仅吸附于细胞表面而不能进入细胞内[22]；(3)紫外线灭活的含有gD的病毒能竞争性阻止1型HSV的进入[22]。FGF因与肝素具有很高的亲合力又称为肝素结合生长因子，可以促进SMC、EC等细胞增殖，加快细胞倍增，促使细胞定向分化，参与癌基因表达的调控，激活c-myc基因，诱导新生血管形成。在细胞分化、分裂、老化以及AS发病中起着重要作用[1]。所以，病毒通过FGF受体侵入细胞的机制很值得研究。
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四、HV改变脂质代谢的分子机制
HV感染培养细胞后可引起细胞内外胆固醇酯(CE)和CH的蓄积[1]，而且HV诱发正常血脂鸡的主动脉及其分枝处、冠状动脉出现与人类AS病变十分相似的改变。如果同时给实验鸡注射病毒疫苗则可防治该病变[1]。受HV感染的鸡血中CH、CE、甘油三酯(TG)、磷脂较正常对照组鸡均明显升高。给HV感染的鸡高脂饲料，则AS病灶中脂质沉积更为明显[1]。这充分说明HV是鸡AS发病的原因，而高脂血症则起促使AS发展的作用[23]。
人动脉SMC感染1型HSV后也出现TG、CH、CE的蓄积，免疫电脉及活性测定显示CE水解活动减弱，免疫电泳及活动测定显示CE水解活动减弱，水解酶量减少[24]。CE水解酶的活性受cAMP-蛋白激酶A系统的控制[1]。目前大量的研究结果表明，HV感染CMV、MΦ后宿主细胞编码CE水解酶的mRNA翻译受阻，PG12、12-HETE等花生四烯酸代谢产物合成释放减少，cAMP-蛋白激酶A系统活动被抑制，使胞浆内CE水解酶的含量和活性降低，CH外排也减少；同时溶酶体酶内CE降解为CH也减弱，结果导致CH和CE的明显蓄积。
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细胞因子通过网络作用而具有多重功能，是脂质代谢的重要调节剂。HV可诱导MΦ源基因的mRNA表达，使肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL1)产生增多。TNF和IL1不仅能趋化吸引白细胞、促进凝血和EC增值，而且能促进花生四烯酸代谢，使PG12、12-HETE合成增多，从而加强cAMP系统的活动，拮抗MΦ和SMC内CE和CH的蓄积[25]。这一发现提示，在某些情况下细胞因子可以保护性地控制病毒引发的脂质代谢紊乱[1]。
五、HV引发凝血反应的分子机制
AS病变的形成与EC表面凝血反应的发生、血栓形成并机化、纤溶活动减弱等密切相关。早期AS的病变特征即为EC损伤后血小板聚集、纤维蛋白沉积、MФ附壁和迁移并吞噬脂质成为泡沫细胞。最近研究结果表明，HV感染后的EC易于血凝发生，表现在：(1)凝血酶产生和血小板粘附增多[26]；(2)PG12合成减少[26]；(3)组织因子产生增多；(4)血栓调节蛋白(thrombomodulin)表达减弱[27]；(5)具有抗凝活性的硫酸肝素合成受到明显的抑制[1]。因此，HV感染可引发凝血反应。
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最近Etingin等[28]发现血管EC感染病毒后粘附MΦ和血小板的能力增强。EC感染HV后表达MФ的粘连受体GMP-140(又称PADGEM， CD62)[29]，其分子机理为：EC被HV感染后表达HV的gC糖蛋白，后者作为因子X的结合位点。在同时产生的组织因子作用下，凝血酶在EC表面活化，活化的凝血酶则可诱导GMP-140表达。这样，活化的血小板、MΦ粘附于病毒感染的EC表面，引起EC损伤，并通过释放细胞因子、生长因子、脂质过氧化酶产物而参与AS的发病[1]。
六、AS发病的分子遗传学机制
Benditt等[5]首先认为AS斑点是一种良性肿瘤，在人AS发病中，SMC可受病毒或化学诱变剂的作用发生突变而增殖。为从基因水平上证实这一理论，Penn等[30]在人冠状动脉AS斑块中发现了转化DNA，这种DNA具有使NIH 3T3细胞系转化的能力，但正常动脉的DNA则不能。而且已转化的细胞可在裸鼠体内形成肿瘤。AS病灶中的SMC高水平表达c-myc原癌基因[3]。AS斑块中具有转化基因[32]。Rastinejad等[33]发现一种分子量为140 000的抗癌糖蛋白可以抑制因转化作用而引起的SMC增殖，表明正常抗癌基因的缺失可能会导致转化基因或癌基因的激活。
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有研究表明病毒基因可使血管壁细胞发生转化作用[34]，SMC经含有2型HSV BgLIIN片段的质粒转染(transfection)后可获得不死性(immortality)。更有趣的是大鼠胚胎细胞经肉瘤病毒SV40转化后可明显改变低密度脂蛋白(LDL)受体，引起CE显著积集[35]。所以，病毒诱导的转化作用是引发AS的分子遗传学机制。
总之，越来越多的研究结果表明，病毒(主要是HV)可诱导血管壁细胞发生转化或畸变，激活细胞因子和生长因子基因，损伤EC，促使白细胞和血小板粘附，引起CH和CE的蓄积，从而参与AS的发生和发展。随着新的分子生物学技术的应用，病毒引发AS的分子机理将进一步清楚，同进也为AS的防治开辟了新的途径。
参考文献
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(收稿：1992-12-24 修回：1993-06-05), 百拇医药
单位：100853 北京中国人民解放军总医院病理科
关键词：
中华医学杂志931022 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多因素参与发病、影响人类健康的最常见和最严重的一种疾病。任何单一病因都不能直接导致动物或人类AS病变的形成，人体内某些特定部位的早期AS病变可因高脂血症、高血压、吸烟以及糖尿病等危险因素的作用而加重和发展[1]。近年来，由于分子生物学的进展，AS发病的病毒源性学说受到人们的高度重视。病毒，主要是疱疹病(herpesviridae，HV)可通过改变血管壁细胞的基因功能和脂质代谢，并激活凝血系统，促使血管内皮细胞(EC)表达单核巨噬细胞(MФ)的粘连受体，从而参与人类AS的发生和发展[1]。本文从流行病学、病理学、脂质代谢和凝血过程的分子生物学及遗传学等方面综述了病毒引发AS的作用机制。
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一、AS发病机理的历史回顾
关于AS的发病机理，早在1852年Rokitansky就认为血栓形成是AS的主要病理学特征。这一论点，Duguid曾于1946年再次强调。由此，血小板聚集、血栓形成并机化在AS发生、发展中的作用受到重视[2]。1956年Virchow首先指出AS是血管壁慢性炎症反应的结果，Munro和Cotran[3]于1988年也提出AS的发生和发展与炎症反应过程极为相似。1904年Marchand首次引入“atherosclerosis”一词，认为AS是粥样物质加纤维硬化组成的动脉病。1913年 Anitschow和Chalatow首次指出高胆固醇血症是AS的发病原因， Steinberg和Witzum[4]通过对修饰脂蛋白受体的大量研究工作，进一步充实和完善了这一理论。目前，由于重组DNA技术的发展和应用，脂蛋白及其受体、载脂蛋白的研究正日渐深入。1973年Benditt等[5]发现75%以上的纤维斑块中只有一种葡萄糖-6-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)的异构酶，而在正常支脉壁组织中只有单一G-6-PD异构酶者却不足1%，基于定事实提出了AS病变的单克隆学说，并进一步认为AS斑块是一种类似于子宫平滑肌瘤样的良性病变。1986年Ross[6]综合以上各家观点，提出了为目前人们所普遍接受的修订的损伤应答学说(the revised response-to-injury hypothesis)。强调指出血管EC损伤是AS的始发机制。
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Benditt等[5]早期的研究已提示病毒可能是AS发病的原因。近20年来的研究表明，单纯疱疹病毒(HSV)可引起实验鸡脂质代谢的紊乱，并出现与人类AS病变极为相似的动脉病[1]。而且，巨细胞病毒(CMV)感染与移植心脏冠状动脉发生的加速动脉粥样硬化密切相关[7，8]。由此，AS的病毒源性发病机理引起了人们极大的兴趣。
在AS病变中存在有HSV的抗原和核酸[9，10]。HV感染可引起血管EC损伤，改变血管壁细胞胆固醇(CH)、糖蛋白的代谢[11]，导致AS病变内白细胞的浸润并伴有血栓形成和纤维蛋白沉积[1]。而且病毒还可以诱导EC表面粘连分子的表达，并通过促使血管壁细胞和粘附的血小板，MФ的生长因子(growth factor)或细胞因子(cytokine)的释放，破坏血管壁细胞生长因子和抑制生长的因子间平衡，从而引起血管内膜增厚，导致AS发病。
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由此可见，有关AS发病的诸家学说都提示，病毒感染可能是一个非常重要的致病因子。
二、HV与AS相关联的流行病学证据
正常人群中HV感染比较普遍，人体的大部分组织甚至血液细胞内均能发现HV。50%以上的儿童血液中可检出1型HSV的抗体；2型HSV抗体阳性率达22%。在35～44年龄组中2型HSV感染率为10%，在15～74年龄组中将近20%[1]。在发展中国家中，人群的HV感染率更高。现已明确，HSV、CMV、EB病毒等7种HV均可感染人类[1]。
在血CH和其它流行病学因素均相似的2组病人中(每组160例)，因严重的AS病变而需手术的一组病人，其血清CMV抗体阳性率达90%；而另一组AS病变很轻的非手术病人，血清CMV抗体阳性率仅为74%；而且两组高抗体滴度的百分率分别为57%和26%[12]。这说明CMV感染与人类AS病变的进展有一定关系。
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CMV感染与人类移植心脏冠状动脉后加速AS病变的发生及其病变程度密切相关[7，8，13]。美国斯坦福大学，前瞻性观察了300位心脏移植病人，发现91例受者的血培养显示CMV生长、组织细胞内出现CMV包涵体、血CMVIgG抗体滴度升高4倍以上，因而被确诊为CMV感染者。经过5年的随访观察，因加速AS病变而致心脏移植失败的比率在CMV感染组为69%，而在非CMV感染组仅为37%。而且感染组中冠状动脉管腔阻塞程度达50%以上者要高出非感染组10倍[7]。在102倍心脏移植病人中，冠状动脉发生加速AS病变的百分率在CMV阳性患者组达3，而阴性患者组仅为10%[8]。最近，Wu等[13]应用原位杂交技术在发生与未发生加速AS的移植心脏冠状动脉中检出CMV DNA的百分率分别为67%与30%。以上数据有力地说明CMV感染在移植器官加速AS病变中起着重要作用。
由于接受CMV可能为阳性的器官、多次输血以及应用免疫抑制剂，使得移植受者成为CMV感染的高危人群，而且移植器官本身又容易发生加速AS病变[14]。因此，器官移植病人可作为研究CMV与AS发病之间关系的一种特殊要体模型。
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CMV感染可激活T淋巴细胞产生γ-干扰素(γ-interfoeron，IFN-γ)，IFN-γ则可诱导血管EC和平滑肌细胞(SMC)强烈表达人类白细胞抗原(HLA)，而血管壁EC、SMC异常表达HLA是AS发病的一个重要环节[15]。所以，病毒可通过诱导有关细胞因子基因的活化，参与AS的发病。
三、HV与AS相关的病理学证据
Benditt等[10]应用原位杂交技术首先在切除的AS病变动脉中检测出HV DNA，阳性率达10%。在早期AS病变内膜中2型HSV DNA检出率达50%，阳性病灶内富含MФ、淋巴细胞，SMC增生明显，阳性细胞呈灶性散在分布。在Ⅲ级AS病变动脉组织中CMV阳性率也很高[16]。电镜观察主动脉AS病变，在EC、SMC内发现了处于不同复制时期的HV病毒颗粒，包括核壳体、空壳、具有核心的病毒颗粒等[9]。最近，Hendrix[16]应用聚合酶链反应(PCR)，对严重AS病变组织中CMV DNA可以出现在AS病灶中的EC、SMC、MΦ和T淋巴细胞核内[13]。
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应用PCR技术可以在AS病变中检出CMV的立即早期基因(immediate-early gene)的mRNA，但未发现晚期基因(late-gene)的mRNA的表达；而且AS病变中不出现典型的CMV包涵体。这说明CMV在动脉壁细胞内呈潜伏感染状态存在，仅表达立即早期mRNA，从而改变动脉细胞的生长方式，使内膜增厚[1，16]。由此可见，HV主要参与早期AS病变的形成。
病毒可阻断宿主细胞的蛋白质合成，引起细胞的代谢及功能发生改变。体外实验证实HSV可以抑制SMC、EC的蛋白质合成[1，17]。其分子机制为：在HSV侵入细胞的最初几个小时内，病毒mRNA[18]，使翻译受阻。以后则主要通过病毒的立即早期基因mRNA的新合成产物引起宿主细胞mRNA降解[1]，目前，阻断宿主细胞蛋白质合成的病毒基因已被定位(map)[17]。
HSV是一种核心为核壳(uncleocapsid)、脂质包膜(lipid envelope)所包裹的大DNA病毒。目前，HSV侵入细胞的机制仍不清楚。HSV包膜上含有gB、gC、gD、gE、gG、gH、gL等7种糖蛋白，其中gB、gC、gD、gH等4种可能具有传染力[19]。由于只有在侵入血管壁细胞后，病毒才可能引起动脉壁损伤、基因活化、脂质积集以及AS病变的形成，所以病毒进入血管壁细胞的途径十分重要。
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WuDunn和Spear[20]发现病毒感染细胞时首先以其包膜上的gB、gD等糖蛋白与细胞表面的硫酸肝素相结合。然后1型HSV通过碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)受体侵入牛或人的EC和SMC[11]。以高亲合力的bFGF多肽结合bFGF受体，则传染力的70%被阻断[1]。病毒糖蛋白在结构上与bFGF有很多相似之处。糖蛋白gD是病毒侵入细胞时必不可少的，因为(1)gD的单克隆抗体可抑制病毒的进入[21]；(2)失去gD的畸变病毒仅吸附于细胞表面而不能进入细胞内[22]；(3)紫外线灭活的含有gD的病毒能竞争性阻止1型HSV的进入[22]。FGF因与肝素具有很高的亲合力又称为肝素结合生长因子，可以促进SMC、EC等细胞增殖，加快细胞倍增，促使细胞定向分化，参与癌基因表达的调控，激活c-myc基因，诱导新生血管形成。在细胞分化、分裂、老化以及AS发病中起着重要作用[1]。所以，病毒通过FGF受体侵入细胞的机制很值得研究。
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四、HV改变脂质代谢的分子机制
HV感染培养细胞后可引起细胞内外胆固醇酯(CE)和CH的蓄积[1]，而且HV诱发正常血脂鸡的主动脉及其分枝处、冠状动脉出现与人类AS病变十分相似的改变。如果同时给实验鸡注射病毒疫苗则可防治该病变[1]。受HV感染的鸡血中CH、CE、甘油三酯(TG)、磷脂较正常对照组鸡均明显升高。给HV感染的鸡高脂饲料，则AS病灶中脂质沉积更为明显[1]。这充分说明HV是鸡AS发病的原因，而高脂血症则起促使AS发展的作用[23]。
人动脉SMC感染1型HSV后也出现TG、CH、CE的蓄积，免疫电脉及活性测定显示CE水解活动减弱，免疫电泳及活动测定显示CE水解活动减弱，水解酶量减少[24]。CE水解酶的活性受cAMP-蛋白激酶A系统的控制[1]。目前大量的研究结果表明，HV感染CMV、MΦ后宿主细胞编码CE水解酶的mRNA翻译受阻，PG12、12-HETE等花生四烯酸代谢产物合成释放减少，cAMP-蛋白激酶A系统活动被抑制，使胞浆内CE水解酶的含量和活性降低，CH外排也减少；同时溶酶体酶内CE降解为CH也减弱，结果导致CH和CE的明显蓄积。
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细胞因子通过网络作用而具有多重功能，是脂质代谢的重要调节剂。HV可诱导MΦ源基因的mRNA表达，使肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL1)产生增多。TNF和IL1不仅能趋化吸引白细胞、促进凝血和EC增值，而且能促进花生四烯酸代谢，使PG12、12-HETE合成增多，从而加强cAMP系统的活动，拮抗MΦ和SMC内CE和CH的蓄积[25]。这一发现提示，在某些情况下细胞因子可以保护性地控制病毒引发的脂质代谢紊乱[1]。
五、HV引发凝血反应的分子机制
AS病变的形成与EC表面凝血反应的发生、血栓形成并机化、纤溶活动减弱等密切相关。早期AS的病变特征即为EC损伤后血小板聚集、纤维蛋白沉积、MФ附壁和迁移并吞噬脂质成为泡沫细胞。最近研究结果表明，HV感染后的EC易于血凝发生，表现在：(1)凝血酶产生和血小板粘附增多[26]；(2)PG12合成减少[26]；(3)组织因子产生增多；(4)血栓调节蛋白(thrombomodulin)表达减弱[27]；(5)具有抗凝活性的硫酸肝素合成受到明显的抑制[1]。因此，HV感染可引发凝血反应。
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最近Etingin等[28]发现血管EC感染病毒后粘附MΦ和血小板的能力增强。EC感染HV后表达MФ的粘连受体GMP-140(又称PADGEM， CD62)[29]，其分子机理为：EC被HV感染后表达HV的gC糖蛋白，后者作为因子X的结合位点。在同时产生的组织因子作用下，凝血酶在EC表面活化，活化的凝血酶则可诱导GMP-140表达。这样，活化的血小板、MΦ粘附于病毒感染的EC表面，引起EC损伤，并通过释放细胞因子、生长因子、脂质过氧化酶产物而参与AS的发病[1]。
六、AS发病的分子遗传学机制
Benditt等[5]首先认为AS斑点是一种良性肿瘤，在人AS发病中，SMC可受病毒或化学诱变剂的作用发生突变而增殖。为从基因水平上证实这一理论，Penn等[30]在人冠状动脉AS斑块中发现了转化DNA，这种DNA具有使NIH 3T3细胞系转化的能力，但正常动脉的DNA则不能。而且已转化的细胞可在裸鼠体内形成肿瘤。AS病灶中的SMC高水平表达c-myc原癌基因[3]。AS斑块中具有转化基因[32]。Rastinejad等[33]发现一种分子量为140 000的抗癌糖蛋白可以抑制因转化作用而引起的SMC增殖，表明正常抗癌基因的缺失可能会导致转化基因或癌基因的激活。
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有研究表明病毒基因可使血管壁细胞发生转化作用[34]，SMC经含有2型HSV BgLIIN片段的质粒转染(transfection)后可获得不死性(immortality)。更有趣的是大鼠胚胎细胞经肉瘤病毒SV40转化后可明显改变低密度脂蛋白(LDL)受体，引起CE显著积集[35]。所以，病毒诱导的转化作用是引发AS的分子遗传学机制。
总之，越来越多的研究结果表明，病毒(主要是HV)可诱导血管壁细胞发生转化或畸变，激活细胞因子和生长因子基因，损伤EC，促使白细胞和血小板粘附，引起CH和CE的蓄积，从而参与AS的发生和发展。随着新的分子生物学技术的应用，病毒引发AS的分子机理将进一步清楚，同进也为AS的防治开辟了新的途径。
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(收稿：1992-12-24 修回：1993-06-05), 百拇医药