硬皮病患者自身抗体细胞结构定位与临床关系的研究
作者：苏立德 倪祖梅 旋履吉
单位：200082上海市虹口区中心医院硬皮病专科(苏立德)，中国科学院上海细胞生物学研究所(倪祖梅、施履吉)
关键词：硬皮病；自身抗体
中华医学杂志931107 摘要 分析338例硬皮病患者自身抗体细胞结构定位新分类与临床的关系。证实抗着丝粒抗体是CREST综合征的主要指征；抗中心体抗体是局限性硬皮病的主要指征，该组患者病情最轻，预后最好；抗核仁抗体是弥漫型硬皮病的主要指征，该组病情最重，死亡率高，预后很差。新分类有助于硬皮病的鉴别分型诊断及预后的判断。
为了探讨硬皮病患者各种自身抗体与该病临术的关系，我们将抗体按细胞结构定位(CSLA cell structal localized antibody)作了分类〔1〕。并比较分析了这种新分类与该病的分型诊断、临床表现及预后的关系。结果显示新分类可较大程度地作为临床诊断分型的依据，并有助于对病情、预后的判断。
, http://www.100md.com
材料和方法
一、临床资料
1.硬皮病：为上海虹口区中心医院硬皮病科1988～1991年的部分硬皮病患者，共338例，男女为1∶66，年龄6～80岁，平均38.1岁。病程2～30年，平均5.6年。本组病例的分型为：系统性硬皮病307例，其中CR-EST综合征17例、肢端型硬皮病(不包括CR-EST综合征)169例、弥漫型硬皮病107例、重叠综合征14例；局限性硬皮病31例。
2.其他结缔组织病(CTD)：53例，其中系统性红斑狼疮(SLE)15例，混合结缔组织疾病(MCTD)21例，干燥综合征(SS)6例，皮肌炎(DM)6例，嗜酸性筋膜炎(EF)5例。非结缔组织疾病36例，其中重症肌无力26例、骨髓瘤6例、硬肿病4例。
3.正常人：22例。
二、自身抗体的检测及CSLA分类〔1〕
, 百拇医药
用间接免疫荧光法观察分为六类：即抗着丝粒、抗核仁、抗核质、抗异形染色质、抗染色体和抗中心体等。
结 果
一、硬皮病、其它CTD、非CTD患者及正常人检测结果(附表)
338例硬皮病患者CSLA阳性者330例，阳性率98%；53例其它CTD CSLA阳性者37例，阳性率70%；36例非CTD CSLA阳性者3例，阳性率8%；正常人22例均为阴性。
二、硬皮病患者CSLA的分布
1.系统性硬皮病：17例CREST患者中抗着丝粒抗体阳性11例(65%)、抗核仁抗体阳性1例(6%)、抗核质抗体阳性3例(18%)；CSLA阴性2例(12%)；169例肢端型硬皮病中抗着丝粒抗体阳性2例(1%)、抗核仁抗体阳性27例(16%)、抗核质抗体阳性123例(73%)、抗异形染色质抗体阳性9例(5%)，抗染色体抗体阳性4例(2%)、抗中心体抗体阳性1例(1%)，阴性3例(2%)；107例弥漫型硬皮病中抗核仁抗体阳性59例(55%)，抗核质抗体阳性36例(33%)，抗异形染色质抗体阳性7例(7%)，抗染色体抗体阳性5例(5%)；重叠综合征14例、抗核质抗阳性11例(79%)、抗异形染色质阳性1例(7%)；CSLA阴性2例(14.3%)。
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2.局限性硬皮病：31例中抗核抗体阳性1例(3%)、抗核质抗体阳性21例(67%)、抗染色体抗体阳性3例(10%)、抗中心体抗体阳性5例(18%)，CSLA阴性1例(3%)。
3.CSLA与各类型的关系：抗着丝粒抗体共13型，其中11型(85%)为CREST综合征；抗核仁抗体共88例，其中59例(67%)为弥漫型硬皮病；抗核质抗体194例，其中123例(63%)为肢端型硬皮病；抗异形染色质抗体17例和抗染色体抗体12例较接近地分属于肢端型和弥漫型硬皮病；抗中心体6例，其中5例(83%)为局限性硬皮病。
三、硬皮病患者临床表现与CSLA的关系(附表)
附表 硬皮病患者临床表现与CSLA的关系 临床表现
抗着丝粒(n=13)
抗核仁
, 百拇医药
(n=88)
抗核质
(n=194)
抗异形染色质(n=17)
抗染色体(n=12)
抗中心体(n=6)
例数
%
例数
%
例数
%
例数
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%
例数
%
例数
%
外周循环
雷诺氏现象
13
100
81
92
171
88
14
, http://www.100md.com
82
8
67
1
17
毛细血管扩张
12
92
24
27
36
19
5
29
, 百拇医药
2
17
0
0
皮肤病变
弥漫皮肤硬变
0
0
59
67
36
19
9
53
, 百拇医药
5
42
0
0
肢端皮肤硬变
12
92
28
32
123
63
4
24
4
, 百拇医药
33
1
17
局限皮肤硬变
0
0
1
1
21
11
0
0
3
25
, 百拇医药
5
83
皮肤肿胀
10
78
45
51
29
15
9
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4
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0
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0
溃 疡
3
23
22
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31
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3
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0
, 百拇医药
凹陷性瘢痕
2
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27
31
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2
12
0
0
0
0
指垫变形
, 百拇医药
2
15
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36
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2
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0
0
0
0
肌肉关节
关节症状
, 百拇医药
4
31
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48
77
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1
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0
肌痛
0
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0
32
39
23
12
2
12
0
0
0
0
肌腱摩擦音
0
0
, 百拇医药
41
47
20
10
1
6
0
0
0
0
舌系带缩短
0
0
32
, 百拇医药
36
59
30
1
6
0
0
0
0
内脏损害
食道
11
85
46
, 百拇医药
52
86
44
1
6
1
8
0
0
胃肠
2
15
37
42
, 百拇医药
109
56
0
0
0
0
0
0
肺
3
23
57
65
82
, 百拇医药
42
1
6
1
8
0
0
心
1
8
31
35
37
19
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1
6
0
0
0
0
肾
0
0
17
19
6
3
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, 百拇医药
0
0
0
0
0
胆汁性肝硬化
1
8
0
0
0
0
0
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死亡情况
肺纤维化合并感染
0
3
3
0
0
0
心力衰竭
0
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3
2
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0
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肾功能衰竭
0
3
1
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全身衰竭
0
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0
0
0
0
0
胆汁性肝硬化
1
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0
0
0
0
由附表可见，抗核仁抗体阳性88例中死亡9例(10%)；抗核质抗体阳性194例中死亡6例(3%)。
, 百拇医药
讨 论
本组资料显示338例硬皮病患者CSLA阳性率为98%，其它CTD为10%，非CTD为8%，22例正常人均为阴性，差别均有非常显著意义。同时，其它CTD没有硬皮病所具有的抗着丝粒抗体的抗异形染色质抗体，而抗核仁抗体和抗中心体抗体在其它CTD中也很罕见。故新分类有助于硬皮病的鉴别诊断。
从本组结果中可见，CSLA与临床分型诊断的关系为：(1)CREST综合征患者中具抗着丝粒阳性率为(65%)，且全部抗着丝粒阳性标本属于CREST综合征，证实抗着丝粒抗体是REST患者的特征性标志〔2，3〕。(2)弥漫型硬皮病患者抗核仁阳性率为55%，而全部抗核仁阳性抗体中来自这一分型诊断的患者占69%，可见抗核仁抗体是弥漫型硬皮病的特征性抗体。(3)系统性硬皮病中的肢端型、重叠综合征以及局限性硬皮病三种类型均以抗核质抗体最多，分别为64%、79%和68%，这可能由于核质内具有十分众多的结构，包括均质，粗、细颗粒及网状等亚型，核内有染色质、核基质、核骨架、多种酶系等，故这类抗体是繁杂的多克隆抗体，因此其覆盖面很广，对分型诊断价值不大。(4)抗异形染色质和抗染色体主要集中并较均等地分属于肢端型(53%，42%)和弥漫型(35%，42%)患者。此外，抗中心体虽较少发现，至今只有6例，但其中5例属于局限性硬皮病，初步认为它是局限性硬皮病的特征性抗体，但尚需积累更多病例。
, 百拇医药
另外，从临床表现与CSLA关系中可见，抗着丝粒阳性患者雷诺氏征(R)、食管病变(E)、指端硬化(S)和毛细血管扩张(T)的出现率高达85%～100%，这四种征象正符合CR-EST综合征命名依据中的4/5。其它五类CSLA中：(1)抗中心体抗体阳性者的特点是皮肤硬变局限(83%)，仅少数(17%)分布于肢端型，有雷诺氏征，无其它征状出现，病情最轻。(2)抗染色体抗体阳性患者各种症状较抗中心体型抗体阳性者多，为毛细血管扩张，皮膨胀肿胀和溃疡，皮膨胀硬变范围也较大，但病变还较轻，表明抗染色体抗体的抗原位于染色体外周不涉及基因，故病变较轻。(3)抗异形染色质抗体阳性者中，外周循环改变出现率增多，皮肤硬化范围更广泛，主要呈肢端和弥漫分布，出现凹疤和指垫变形各12%。除关节症状增多还出现肌痛、肌腱及舌系带病变、内脏损害又累及心(1例)、较前两类病变广泛些。(4)抗核质抗体阳性者皮肤深层损害、肌腱、舌系带病变和内脏受累都较前三者大为增加，尤其胃肠道56%，为各类之冠。这组病变多、病情重。(5)抗核仁抗体阳性者，外周循环改变出现率增加、皮肤硬化范围最广，主要呈弥漫分布(67%)，皮肤深层损害和肌肉关节症状最多，最突出的是内脏损害，肺，心和肾的累及百分率均最高，结合死亡原因来看也是最严重的，这组病变出现率最多最广，病情最重。因核仁是细胞内最重要的细胞器，故病情最重。
, 百拇医药
综上所述，CSLA分类相当程度地有助于硬皮病的鉴别诊断、分型诊断、病情和预后的判断。
本文临床资料承上海第二医科大学宝钢医院颜纪贤医师协助整理，谨此致谢。
参考文献
1 倪祖梅、苏立德、旋履吉，等。对硬皮病患者抗血清与其抗原在细胞结构中的定位研究。中华医学杂志，1993；5∶270。
2 陈顺氏、顾越英、徐以华，等。抗着丝点抗体对CREST综合征的诊断意义。中华内科杂志，1986；12∶736。
3 Fritzler.MJ.Kinsella T D,Garbutt E,et al.The CE-EST syndrom:A distinct serologic entity wigh anticentromere antibodies.Amer J Med,1980;69∶520
(收稿：1992-11-16 修回：1993-07-20), 百拇医药
单位：200082上海市虹口区中心医院硬皮病专科(苏立德)，中国科学院上海细胞生物学研究所(倪祖梅、施履吉)
关键词：硬皮病；自身抗体
中华医学杂志931107 摘要 分析338例硬皮病患者自身抗体细胞结构定位新分类与临床的关系。证实抗着丝粒抗体是CREST综合征的主要指征；抗中心体抗体是局限性硬皮病的主要指征，该组患者病情最轻，预后最好；抗核仁抗体是弥漫型硬皮病的主要指征，该组病情最重，死亡率高，预后很差。新分类有助于硬皮病的鉴别分型诊断及预后的判断。
为了探讨硬皮病患者各种自身抗体与该病临术的关系，我们将抗体按细胞结构定位(CSLA cell structal localized antibody)作了分类〔1〕。并比较分析了这种新分类与该病的分型诊断、临床表现及预后的关系。结果显示新分类可较大程度地作为临床诊断分型的依据，并有助于对病情、预后的判断。
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材料和方法
一、临床资料
1.硬皮病：为上海虹口区中心医院硬皮病科1988～1991年的部分硬皮病患者，共338例，男女为1∶66，年龄6～80岁，平均38.1岁。病程2～30年，平均5.6年。本组病例的分型为：系统性硬皮病307例，其中CR-EST综合征17例、肢端型硬皮病(不包括CR-EST综合征)169例、弥漫型硬皮病107例、重叠综合征14例；局限性硬皮病31例。
2.其他结缔组织病(CTD)：53例，其中系统性红斑狼疮(SLE)15例，混合结缔组织疾病(MCTD)21例，干燥综合征(SS)6例，皮肌炎(DM)6例，嗜酸性筋膜炎(EF)5例。非结缔组织疾病36例，其中重症肌无力26例、骨髓瘤6例、硬肿病4例。
3.正常人：22例。
二、自身抗体的检测及CSLA分类〔1〕
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用间接免疫荧光法观察分为六类：即抗着丝粒、抗核仁、抗核质、抗异形染色质、抗染色体和抗中心体等。
结 果
一、硬皮病、其它CTD、非CTD患者及正常人检测结果(附表)
338例硬皮病患者CSLA阳性者330例，阳性率98%；53例其它CTD CSLA阳性者37例，阳性率70%；36例非CTD CSLA阳性者3例，阳性率8%；正常人22例均为阴性。
二、硬皮病患者CSLA的分布
1.系统性硬皮病：17例CREST患者中抗着丝粒抗体阳性11例(65%)、抗核仁抗体阳性1例(6%)、抗核质抗体阳性3例(18%)；CSLA阴性2例(12%)；169例肢端型硬皮病中抗着丝粒抗体阳性2例(1%)、抗核仁抗体阳性27例(16%)、抗核质抗体阳性123例(73%)、抗异形染色质抗体阳性9例(5%)，抗染色体抗体阳性4例(2%)、抗中心体抗体阳性1例(1%)，阴性3例(2%)；107例弥漫型硬皮病中抗核仁抗体阳性59例(55%)，抗核质抗体阳性36例(33%)，抗异形染色质抗体阳性7例(7%)，抗染色体抗体阳性5例(5%)；重叠综合征14例、抗核质抗阳性11例(79%)、抗异形染色质阳性1例(7%)；CSLA阴性2例(14.3%)。
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2.局限性硬皮病：31例中抗核抗体阳性1例(3%)、抗核质抗体阳性21例(67%)、抗染色体抗体阳性3例(10%)、抗中心体抗体阳性5例(18%)，CSLA阴性1例(3%)。
3.CSLA与各类型的关系：抗着丝粒抗体共13型，其中11型(85%)为CREST综合征；抗核仁抗体共88例，其中59例(67%)为弥漫型硬皮病；抗核质抗体194例，其中123例(63%)为肢端型硬皮病；抗异形染色质抗体17例和抗染色体抗体12例较接近地分属于肢端型和弥漫型硬皮病；抗中心体6例，其中5例(83%)为局限性硬皮病。
三、硬皮病患者临床表现与CSLA的关系(附表)
附表 硬皮病患者临床表现与CSLA的关系 临床表现
抗着丝粒(n=13)
抗核仁
, 百拇医药
(n=88)
抗核质
(n=194)
抗异形染色质(n=17)
抗染色体(n=12)
抗中心体(n=6)
例数
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外周循环
雷诺氏现象
13
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毛细血管扩张
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皮肤病变
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肌痛
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内脏损害
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由附表可见，抗核仁抗体阳性88例中死亡9例(10%)；抗核质抗体阳性194例中死亡6例(3%)。
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讨 论
本组资料显示338例硬皮病患者CSLA阳性率为98%，其它CTD为10%，非CTD为8%，22例正常人均为阴性，差别均有非常显著意义。同时，其它CTD没有硬皮病所具有的抗着丝粒抗体的抗异形染色质抗体，而抗核仁抗体和抗中心体抗体在其它CTD中也很罕见。故新分类有助于硬皮病的鉴别诊断。
从本组结果中可见，CSLA与临床分型诊断的关系为：(1)CREST综合征患者中具抗着丝粒阳性率为(65%)，且全部抗着丝粒阳性标本属于CREST综合征，证实抗着丝粒抗体是REST患者的特征性标志〔2，3〕。(2)弥漫型硬皮病患者抗核仁阳性率为55%，而全部抗核仁阳性抗体中来自这一分型诊断的患者占69%，可见抗核仁抗体是弥漫型硬皮病的特征性抗体。(3)系统性硬皮病中的肢端型、重叠综合征以及局限性硬皮病三种类型均以抗核质抗体最多，分别为64%、79%和68%，这可能由于核质内具有十分众多的结构，包括均质，粗、细颗粒及网状等亚型，核内有染色质、核基质、核骨架、多种酶系等，故这类抗体是繁杂的多克隆抗体，因此其覆盖面很广，对分型诊断价值不大。(4)抗异形染色质和抗染色体主要集中并较均等地分属于肢端型(53%，42%)和弥漫型(35%，42%)患者。此外，抗中心体虽较少发现，至今只有6例，但其中5例属于局限性硬皮病，初步认为它是局限性硬皮病的特征性抗体，但尚需积累更多病例。
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另外，从临床表现与CSLA关系中可见，抗着丝粒阳性患者雷诺氏征(R)、食管病变(E)、指端硬化(S)和毛细血管扩张(T)的出现率高达85%～100%，这四种征象正符合CR-EST综合征命名依据中的4/5。其它五类CSLA中：(1)抗中心体抗体阳性者的特点是皮肤硬变局限(83%)，仅少数(17%)分布于肢端型，有雷诺氏征，无其它征状出现，病情最轻。(2)抗染色体抗体阳性患者各种症状较抗中心体型抗体阳性者多，为毛细血管扩张，皮膨胀肿胀和溃疡，皮膨胀硬变范围也较大，但病变还较轻，表明抗染色体抗体的抗原位于染色体外周不涉及基因，故病变较轻。(3)抗异形染色质抗体阳性者中，外周循环改变出现率增多，皮肤硬化范围更广泛，主要呈肢端和弥漫分布，出现凹疤和指垫变形各12%。除关节症状增多还出现肌痛、肌腱及舌系带病变、内脏损害又累及心(1例)、较前两类病变广泛些。(4)抗核质抗体阳性者皮肤深层损害、肌腱、舌系带病变和内脏受累都较前三者大为增加，尤其胃肠道56%，为各类之冠。这组病变多、病情重。(5)抗核仁抗体阳性者，外周循环改变出现率增加、皮肤硬化范围最广，主要呈弥漫分布(67%)，皮肤深层损害和肌肉关节症状最多，最突出的是内脏损害，肺，心和肾的累及百分率均最高，结合死亡原因来看也是最严重的，这组病变出现率最多最广，病情最重。因核仁是细胞内最重要的细胞器，故病情最重。
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综上所述，CSLA分类相当程度地有助于硬皮病的鉴别诊断、分型诊断、病情和预后的判断。
本文临床资料承上海第二医科大学宝钢医院颜纪贤医师协助整理，谨此致谢。
参考文献
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(收稿：1992-11-16 修回：1993-07-20), 百拇医药