胰岛素依赖型糖尿病的家族性与HLA家系分析
作者：王桓 向红丁 孙琦 何瑞娟
单位：100730 北京协和医院内分泌科
关键词：糖尿病，胰岛素依赖型遗传学，群体组织相容性抗原
940105.htm 摘要 北京协和医院糖尿病门诊长期随访的280例胰岛素依赖型糖尿病中，26.8%有糖尿病的家族聚集。发生糖尿病的亲属中，68.0%为一级亲属，28.0%为二级亲属，4.0%为三级亲属。对13个胰岛素依赖型糖尿病家庭的87名一级亲属进行的HLA分型表明，胰岛素依赖型糖尿病易感性与HLA基因相关，且为多基因遗传病。
糖尿病具有遗传异质性。普遍认为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的遣传倾向、家族聚集现象不如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)显著[1]。本文报告我院糖尿病门诊长期跟踪治疗的280例IDDM患者的糖尿病家族史及其中13例IDDM先证者家系的HLA分型，以了解我国IDDM的家族遗传状况。
, 百拇医药
对象和方法
1.IDDM280例，均系本院糖尿病门诊治疗的病人。发病年龄<20岁者139例；>20岁者141例，平均发病年龄2l岁。糖尿病病程<20年者207例；>20年者73例；最长病程43年，平均病程14年。全部病人有酮症或酮症酸中毒史，均于发病后2年内先后接受胰岛素治疗，并未能中断外源胰岛素治疗。
2.逐个登记280例IDDM患者的亲属中已发现的临床糖尿病患者。区分一级亲属(父母、同胞及子女)、二级亲属(祖父母、外祖父母、孙子女、外孙子女、叔舅姨姑、侄和外甥)及三级亲属(堂兄妹、表兄妹、曾祖父母等)。
3.HLA家系分析：选择’13例IDDM先证者，其有同胞3人以上的家庭。将13个家庭共87名成员从浙江、安徽、湖北、山西、上海、天津等地集合到本院进行HLA分型。
4.NLA-A、HLA-B、HLA-C及HLA-DR抗原检测，采用外周血淋巴细胞，补体依赖的微量细胞毒试验。
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结 果
1.糖尿病家族聚集：本组280例中，75例亲属患有糖尿病，即26.8%IDDM有糖尿病家族聚集。75例先证者的98名亲属患糖尿病，其中68%为一级亲属，28%为二级亲属，4%为三级亲属。亲属发病可在先征者发病以前或以后，部分亲属在先征者发病后数年或十余年出现临床糖尿病。
2.13例IDDM先证者的HLA家系：HLA分型，父亲的单倍型定为工a,b，母亲的单倍型定为c、d。其结果如附图所示。
讨 论
IDDM是与HLA基因高度相关的遗传异质性疾病。糖尿病患者单卵双胞发病一致率调查显示，IDDM的遗传倾向不如NIDDM显著，前老一致率为50%左右，后者一致率可达90%以上[1]。糖尿患者的亲属发生糖尿病的患病率显著高于一般人群，IDDM的阳性家族史约为10%[2]，说明在遗传易感性的基础上，环境因素对于IDDM的发病是非常重要的。对我院280例IDDM患者长期随访发现，26.8%的病人有糖尿病家族聚集，显著高于国外报告。发生糖尿病的亲属68%是一级亲属，一级亲属发病多于二级亲属，二级亲属发病又多于三级亲属，三级亲属发病又多于一般人群，表明IDDM显著的遗传性。通过长达数十年的随访才能发现在IDDM发病后数年或十余年出现的临床糖尿病。IDDM发病时，其亲属中糖尿病患者较少，不足以反映其家族聚集状况。若对IDDM的一、二、三级亲属采用葡萄糖耐量试验进行糖耐量异常的筛选，可以更为准确地反映家族聚集性，但工作浩繁，不易完成。
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附图 13例IDDM先证者家系HLA分类
IDDM与HLA-DR，高度相关已于1981年阐明[3]。IDDM易感基因可能与NLA-DR3。等基因紧密连锁，并连锁不平衡。为分析HLA基因在IDDM遗传机制中的作用，我们进行了IDDMI3例先证者家系的HLA分型，家系分析显示：
1.先证者的HLA分型为HLA-DR3、-DR4、-DR3/DR4或-DR9。这些特异的HLA抗原与IDDM发病相关联，与既往报告[3，4]是一致的。
2.同胞中HLA两个单倍型均与先证者相同的，也可能不发生IDDM。如例2，四个子女中有3个均为b/c，即HLA-DR9纯合子，只有两兄妹发生IDDM。在例1、例4、例5、例6、例8、例ll、例12及例13均可见同胞与先证者有两个单倍型相同，但是未发生IDDM。
3.例10三个子女中，两兄妹皆为IDDM，但是只有一个单倍型相同。
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4.例ll及例13在IDDM先证者发病后十余年，其父亲或母亲出现临床糖尿病NIDDM。虽然例ll父亲携带HLA-DR3，例13母亲携带HLA-DR4，临床表现为NI-DDM。早已证明，NIDDM与HLA基因无关联。
综上所述。HLA基因与IDDM发病存高度关联。同时表明，IDDM的遗传除与HLA基因相关以外，还有环境因素或/和其它未知基因，为多基因遗传病。
参考文献
1：Rarnett AH， EffC，Lcslie RDG、et al Diabetcs in ldenti- caI Twins，AStudy of 200 Pair. Diabetologh， 1981，20 ： 87.
2 Rotter JI.Vadhein CM,Rimoin DL Genetics of dhbetes mellitus.In：Harold R.Danjal P,eds.Diabetes mellitus、 ed4. Houston：Elsevier.1990：379
3赵桐茂，池芝盛，王恒等，我国糖尿病息者HLA类型的分 布。中华内科杂志， 1981，20 ：515
4 Platz P,akobsen BD，Moflling N，ct aL HLA-D and一DR Antigens in Genetic Analysis of Insulin Depen- dent Diabetes Mellitus. Diabctologia，1981，2l ：l08
(收稿： 1993-05-03 修回：1993-08-25), 百拇医药
单位：100730 北京协和医院内分泌科
关键词：糖尿病，胰岛素依赖型遗传学，群体组织相容性抗原
940105.htm 摘要 北京协和医院糖尿病门诊长期随访的280例胰岛素依赖型糖尿病中，26.8%有糖尿病的家族聚集。发生糖尿病的亲属中，68.0%为一级亲属，28.0%为二级亲属，4.0%为三级亲属。对13个胰岛素依赖型糖尿病家庭的87名一级亲属进行的HLA分型表明，胰岛素依赖型糖尿病易感性与HLA基因相关，且为多基因遗传病。
糖尿病具有遗传异质性。普遍认为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的遣传倾向、家族聚集现象不如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)显著[1]。本文报告我院糖尿病门诊长期跟踪治疗的280例IDDM患者的糖尿病家族史及其中13例IDDM先证者家系的HLA分型，以了解我国IDDM的家族遗传状况。
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对象和方法
1.IDDM280例，均系本院糖尿病门诊治疗的病人。发病年龄<20岁者139例；>20岁者141例，平均发病年龄2l岁。糖尿病病程<20年者207例；>20年者73例；最长病程43年，平均病程14年。全部病人有酮症或酮症酸中毒史，均于发病后2年内先后接受胰岛素治疗，并未能中断外源胰岛素治疗。
2.逐个登记280例IDDM患者的亲属中已发现的临床糖尿病患者。区分一级亲属(父母、同胞及子女)、二级亲属(祖父母、外祖父母、孙子女、外孙子女、叔舅姨姑、侄和外甥)及三级亲属(堂兄妹、表兄妹、曾祖父母等)。
3.HLA家系分析：选择’13例IDDM先证者，其有同胞3人以上的家庭。将13个家庭共87名成员从浙江、安徽、湖北、山西、上海、天津等地集合到本院进行HLA分型。
4.NLA-A、HLA-B、HLA-C及HLA-DR抗原检测，采用外周血淋巴细胞，补体依赖的微量细胞毒试验。
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结 果
1.糖尿病家族聚集：本组280例中，75例亲属患有糖尿病，即26.8%IDDM有糖尿病家族聚集。75例先证者的98名亲属患糖尿病，其中68%为一级亲属，28%为二级亲属，4%为三级亲属。亲属发病可在先征者发病以前或以后，部分亲属在先征者发病后数年或十余年出现临床糖尿病。
2.13例IDDM先证者的HLA家系：HLA分型，父亲的单倍型定为工a,b，母亲的单倍型定为c、d。其结果如附图所示。
讨 论
IDDM是与HLA基因高度相关的遗传异质性疾病。糖尿病患者单卵双胞发病一致率调查显示，IDDM的遗传倾向不如NIDDM显著，前老一致率为50%左右，后者一致率可达90%以上[1]。糖尿患者的亲属发生糖尿病的患病率显著高于一般人群，IDDM的阳性家族史约为10%[2]，说明在遗传易感性的基础上，环境因素对于IDDM的发病是非常重要的。对我院280例IDDM患者长期随访发现，26.8%的病人有糖尿病家族聚集，显著高于国外报告。发生糖尿病的亲属68%是一级亲属，一级亲属发病多于二级亲属，二级亲属发病又多于三级亲属，三级亲属发病又多于一般人群，表明IDDM显著的遗传性。通过长达数十年的随访才能发现在IDDM发病后数年或十余年出现的临床糖尿病。IDDM发病时，其亲属中糖尿病患者较少，不足以反映其家族聚集状况。若对IDDM的一、二、三级亲属采用葡萄糖耐量试验进行糖耐量异常的筛选，可以更为准确地反映家族聚集性，但工作浩繁，不易完成。
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附图 13例IDDM先证者家系HLA分类
IDDM与HLA-DR，高度相关已于1981年阐明[3]。IDDM易感基因可能与NLA-DR3。等基因紧密连锁，并连锁不平衡。为分析HLA基因在IDDM遗传机制中的作用，我们进行了IDDMI3例先证者家系的HLA分型，家系分析显示：
1.先证者的HLA分型为HLA-DR3、-DR4、-DR3/DR4或-DR9。这些特异的HLA抗原与IDDM发病相关联，与既往报告[3，4]是一致的。
2.同胞中HLA两个单倍型均与先证者相同的，也可能不发生IDDM。如例2，四个子女中有3个均为b/c，即HLA-DR9纯合子，只有两兄妹发生IDDM。在例1、例4、例5、例6、例8、例ll、例12及例13均可见同胞与先证者有两个单倍型相同，但是未发生IDDM。
3.例10三个子女中，两兄妹皆为IDDM，但是只有一个单倍型相同。
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4.例ll及例13在IDDM先证者发病后十余年，其父亲或母亲出现临床糖尿病NIDDM。虽然例ll父亲携带HLA-DR3，例13母亲携带HLA-DR4，临床表现为NI-DDM。早已证明，NIDDM与HLA基因无关联。
综上所述。HLA基因与IDDM发病存高度关联。同时表明，IDDM的遗传除与HLA基因相关以外，还有环境因素或/和其它未知基因，为多基因遗传病。
参考文献
1：Rarnett AH， EffC，Lcslie RDG、et al Diabetcs in ldenti- caI Twins，AStudy of 200 Pair. Diabetologh， 1981，20 ： 87.
2 Rotter JI.Vadhein CM,Rimoin DL Genetics of dhbetes mellitus.In：Harold R.Danjal P,eds.Diabetes mellitus、 ed4. Houston：Elsevier.1990：379
3赵桐茂，池芝盛，王恒等，我国糖尿病息者HLA类型的分 布。中华内科杂志， 1981，20 ：515
4 Platz P,akobsen BD，Moflling N，ct aL HLA-D and一DR Antigens in Genetic Analysis of Insulin Depen- dent Diabetes Mellitus. Diabctologia，1981，2l ：l08
(收稿： 1993-05-03 修回：1993-08-25), 百拇医药