癌转移研究的现状与展望
作者：司徒锐
单位：510632 广州，暨南大学医学院病理学教研室
关键词：
中华医学杂志970901 一、癌转移机理的研究
1.转移性癌细胞：大量研究表明，从细胞受体到细胞核基因表达的整个信号传导通路的失常在肿瘤的发生和失控的增生、侵袭、转移都有着密切的关系。癌细胞如同正常细胞一样是一个开放体系，每时每刻都通过细胞膜与微环境发生着物质的、能量的和信息的关系。无疑地，当癌细胞接受来自微环境的外 部信号后，也可在细胞内引起一系列连续有序的化学反应，从而启动其生物学行为即主动的侵袭、转移。两种涉及酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸激酶的信号系统的整合作用需要激活一种微管结合蛋白的激酶(MAP)，蛋白激酶C(PKC)与其他第二信使系统在基因表达中有协同作用。其中特别值得注意的是当外源信息分子作用于膜上受体时经G-蛋白介导的细胞膜磷脂酶C(PLC)的活性。PLC使细胞膜上的二磷酸肌醇(PIP2)水解成甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，两者都是细胞内第二信使。IP3促使细胞内Ca2+贮池释放Ca2+，使胞浆中Ca2+浓度提高，而DAG则激活细胞内PKC，活化后的PKC可进一步通过活化磷酸酶来促进转录蛋白脱磷酸，促使Jun-Fos与DNA结合，而促进转录。PKC能与细胞中其他信息传递系统构成代谢网络协同完成各种复杂生理功能的调控。但迄今PKC调节基因表达的精确机制尚未阐明，是有待研究的重要领域。研究这些问题一方面可以揭示癌细胞侵袭、转移的机制，另一方面还从信息传递系统的角度去探索抗转移的新途径。当原发的癌灶接受外部信号后，并非所有肿瘤细胞均能产生主动侵袭、转移的效应，表明了癌细胞潜在的转移异质性的存在。从分子水平研究表明，伴有异质性肿瘤的演进是由于多发性的突变的结果，因而不同的细胞各有其独立性而各呈现其不同转移潜能的亚克隆。近年来，国内、外从人及动物的原发瘤或癌细胞系中分离出高、低转移亚克隆细胞株也说明了这一点。近几年，由表型向基因型的探索，人们已认识到转移机理的核心如同肿瘤的发生一样，归因于基因突变或原癌基因的激活或抑癌基因的失活。已知转移的癌细胞必须获得多种性能才能实现转移，如粘附分子受体的表达，Ⅳ型胶原酶，Cathepsin L，移动相关因子，层粘连蛋白(LN)，金属蛋白酶和其抑制剂表达的减少等。单个基因的改变很难能使细胞同时获得这样多的性能。而事实上目前尚未发现单个转移基因。NM23是第一次被发现与肿瘤转移性明确相关的细胞内因子，最近又发现了人的第二个NM23-H2基因产物。但NM23作为转移抑制剂有其组织特异性，如作用于乳癌而不作用于结肠癌。因此，也不能说是唯一具有代表性的转移抑制基因。不同的肿瘤或在同一肿瘤的不同演讲阶段就可能由不同组合的多个基因共同参与，相辅相成，才能实现转移全过程。今后，应进一步寻找转移基因，特别是要探索转移全过程中多个基因的综合作用及其相互协同、协调的作用。1992年Marrel提出的微生态系统的概念，提示了在转移全过程中每个微生态系统中许多因素不分等次的综合作用是不容忽视的。研究的方法可以采用已知基因片段的导入、转染、重组等新技术去研究，从而探明未知的基因片段，以及对其序列的测定及研究等。
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2.癌细胞和间质：癌细胞侵袭、转移时必须穿越脉管的基底膜与间质结缔组织中的基质等屏障，因而与此两型细胞外基质(ECM)有着密切的关系，当癌细胞穿透ECM时，必然首先 粘附于基质中的生物化学组分，如整合蛋白家族中的LN、纤维连结蛋白(FN)、胶原和玻璃连结蛋白(VN)。即癌细胞上的受体与基质中相应的配体如癌细胞的LNR与基质中的LN有着密切的关系。90年代初又发现一些新的粘附分子(CAM)，对其粘附机理的研究又有了进一步的深入。如CAM究竟是促进侵袭?还是抑制侵袭?至今，CAM如整合素等，其致癌转移的基因表达的机理尚不清楚。当癌细胞与ECM粘附后，必须先有基质的酶降介。业已证明，来自癌细胞或宿主间质中的成纤维细胞和巨噬细胞有4种主要的蛋白降介酶；(1)基质金属蛋白酶类，如间质胶原酶MmP1、Ⅳ型胶原酶MmP2，MmP9与膜型基质金属蛋白酶类MT-MmPs等。(2)丝氨酸蛋白酶类。(3)半胱氨酸蛋白酶类。(4)弹力蛋白酶类。其中以第一类最重要。此外，属于选择蛋白家族的粘附分子CD44及其变异型可介导癌细胞移向淋巴结，从而参与癌侵袭、转移具有肯定的作用。由于癌转移本身受多种因素的影响，如癌细胞和细胞本身的多样性、异质性、时相性以及种类繁多的CAM，构成了肿瘤转移问题的复杂性。今后，还需深入研究与转移有关的CAM，癌细胞膜的结构与功能以及从体内整体的大环境，微环境与微生态系统，特别是与间质调节失调及有关基因调控失常等方面去研究是很有必要的。
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二、抗癌转移的研究现状，存在问题和研究方向
现时，国内外根据转移机理方方面面的各个环节去探索阻断癌转移的途径与药物引来了生命的曙光。
从抗癌转移的分子水平入手。已有学者利用转染、重组等方法对金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-2)进行阻抑转移的实验研究显示了一定的苗头。虽然目前还处于萌芽阶段，但必须是个带有根本性的发展方向。从破坏癌细胞与间质的关系着手。如抑制细胞外的基质的降介，抗粘附等。国内有报道用抗LN，抗LNR阻断某些癌细胞如小鼠纤维样肉瘤，人肺巨细胞癌中受体与配体结合的环节，在体外、体内的实验中阻断了癌转移的发生、发展，说明了其有前景的苗头。又如针对癌细胞分泌溶组织酶的Ⅳ型胶原酶抑制剂(BB-94)，均取得良好的实验结果。从阻抑跨膜传递系统入手。如用PKC抑制剂阻断PKC的功能，在体内、外的实验也证实了其阻断转移的苗头 。国外用其同类药物GF109208x预料会有效对抗某些恶性肿瘤的转移。另外，一种新的抗肿瘤药物L651582，是针对细胞膜的磷脂酶A2和PLC及钙通道而发挥作用的。其与PKC抑制剂同类药物会有效对抗某些恶性肿瘤转移的。应注意的问题是，兼有最高PKC特异性和对PKC抑制强度大的化合物未必是理想药物，甚至会有致命的副作用。尽管如此，该领域仍具有巨大潜在前景，可加强力度去探索。
(收稿：1997-03-06 修回：1997-04-20), http://www.100md.com
单位：510632 广州，暨南大学医学院病理学教研室
关键词：
中华医学杂志970901 一、癌转移机理的研究
1.转移性癌细胞：大量研究表明，从细胞受体到细胞核基因表达的整个信号传导通路的失常在肿瘤的发生和失控的增生、侵袭、转移都有着密切的关系。癌细胞如同正常细胞一样是一个开放体系，每时每刻都通过细胞膜与微环境发生着物质的、能量的和信息的关系。无疑地，当癌细胞接受来自微环境的外 部信号后，也可在细胞内引起一系列连续有序的化学反应，从而启动其生物学行为即主动的侵袭、转移。两种涉及酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸激酶的信号系统的整合作用需要激活一种微管结合蛋白的激酶(MAP)，蛋白激酶C(PKC)与其他第二信使系统在基因表达中有协同作用。其中特别值得注意的是当外源信息分子作用于膜上受体时经G-蛋白介导的细胞膜磷脂酶C(PLC)的活性。PLC使细胞膜上的二磷酸肌醇(PIP2)水解成甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，两者都是细胞内第二信使。IP3促使细胞内Ca2+贮池释放Ca2+，使胞浆中Ca2+浓度提高，而DAG则激活细胞内PKC，活化后的PKC可进一步通过活化磷酸酶来促进转录蛋白脱磷酸，促使Jun-Fos与DNA结合，而促进转录。PKC能与细胞中其他信息传递系统构成代谢网络协同完成各种复杂生理功能的调控。但迄今PKC调节基因表达的精确机制尚未阐明，是有待研究的重要领域。研究这些问题一方面可以揭示癌细胞侵袭、转移的机制，另一方面还从信息传递系统的角度去探索抗转移的新途径。当原发的癌灶接受外部信号后，并非所有肿瘤细胞均能产生主动侵袭、转移的效应，表明了癌细胞潜在的转移异质性的存在。从分子水平研究表明，伴有异质性肿瘤的演进是由于多发性的突变的结果，因而不同的细胞各有其独立性而各呈现其不同转移潜能的亚克隆。近年来，国内、外从人及动物的原发瘤或癌细胞系中分离出高、低转移亚克隆细胞株也说明了这一点。近几年，由表型向基因型的探索，人们已认识到转移机理的核心如同肿瘤的发生一样，归因于基因突变或原癌基因的激活或抑癌基因的失活。已知转移的癌细胞必须获得多种性能才能实现转移，如粘附分子受体的表达，Ⅳ型胶原酶，Cathepsin L，移动相关因子，层粘连蛋白(LN)，金属蛋白酶和其抑制剂表达的减少等。单个基因的改变很难能使细胞同时获得这样多的性能。而事实上目前尚未发现单个转移基因。NM23是第一次被发现与肿瘤转移性明确相关的细胞内因子，最近又发现了人的第二个NM23-H2基因产物。但NM23作为转移抑制剂有其组织特异性，如作用于乳癌而不作用于结肠癌。因此，也不能说是唯一具有代表性的转移抑制基因。不同的肿瘤或在同一肿瘤的不同演讲阶段就可能由不同组合的多个基因共同参与，相辅相成，才能实现转移全过程。今后，应进一步寻找转移基因，特别是要探索转移全过程中多个基因的综合作用及其相互协同、协调的作用。1992年Marrel提出的微生态系统的概念，提示了在转移全过程中每个微生态系统中许多因素不分等次的综合作用是不容忽视的。研究的方法可以采用已知基因片段的导入、转染、重组等新技术去研究，从而探明未知的基因片段，以及对其序列的测定及研究等。
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2.癌细胞和间质：癌细胞侵袭、转移时必须穿越脉管的基底膜与间质结缔组织中的基质等屏障，因而与此两型细胞外基质(ECM)有着密切的关系，当癌细胞穿透ECM时，必然首先 粘附于基质中的生物化学组分，如整合蛋白家族中的LN、纤维连结蛋白(FN)、胶原和玻璃连结蛋白(VN)。即癌细胞上的受体与基质中相应的配体如癌细胞的LNR与基质中的LN有着密切的关系。90年代初又发现一些新的粘附分子(CAM)，对其粘附机理的研究又有了进一步的深入。如CAM究竟是促进侵袭?还是抑制侵袭?至今，CAM如整合素等，其致癌转移的基因表达的机理尚不清楚。当癌细胞与ECM粘附后，必须先有基质的酶降介。业已证明，来自癌细胞或宿主间质中的成纤维细胞和巨噬细胞有4种主要的蛋白降介酶；(1)基质金属蛋白酶类，如间质胶原酶MmP1、Ⅳ型胶原酶MmP2，MmP9与膜型基质金属蛋白酶类MT-MmPs等。(2)丝氨酸蛋白酶类。(3)半胱氨酸蛋白酶类。(4)弹力蛋白酶类。其中以第一类最重要。此外，属于选择蛋白家族的粘附分子CD44及其变异型可介导癌细胞移向淋巴结，从而参与癌侵袭、转移具有肯定的作用。由于癌转移本身受多种因素的影响，如癌细胞和细胞本身的多样性、异质性、时相性以及种类繁多的CAM，构成了肿瘤转移问题的复杂性。今后，还需深入研究与转移有关的CAM，癌细胞膜的结构与功能以及从体内整体的大环境，微环境与微生态系统，特别是与间质调节失调及有关基因调控失常等方面去研究是很有必要的。
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二、抗癌转移的研究现状，存在问题和研究方向
现时，国内外根据转移机理方方面面的各个环节去探索阻断癌转移的途径与药物引来了生命的曙光。
从抗癌转移的分子水平入手。已有学者利用转染、重组等方法对金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-2)进行阻抑转移的实验研究显示了一定的苗头。虽然目前还处于萌芽阶段，但必须是个带有根本性的发展方向。从破坏癌细胞与间质的关系着手。如抑制细胞外的基质的降介，抗粘附等。国内有报道用抗LN，抗LNR阻断某些癌细胞如小鼠纤维样肉瘤，人肺巨细胞癌中受体与配体结合的环节，在体外、体内的实验中阻断了癌转移的发生、发展，说明了其有前景的苗头。又如针对癌细胞分泌溶组织酶的Ⅳ型胶原酶抑制剂(BB-94)，均取得良好的实验结果。从阻抑跨膜传递系统入手。如用PKC抑制剂阻断PKC的功能，在体内、外的实验也证实了其阻断转移的苗头 。国外用其同类药物GF109208x预料会有效对抗某些恶性肿瘤的转移。另外，一种新的抗肿瘤药物L651582，是针对细胞膜的磷脂酶A2和PLC及钙通道而发挥作用的。其与PKC抑制剂同类药物会有效对抗某些恶性肿瘤转移的。应注意的问题是，兼有最高PKC特异性和对PKC抑制强度大的化合物未必是理想药物，甚至会有致命的副作用。尽管如此，该领域仍具有巨大潜在前景，可加强力度去探索。
(收稿：1997-03-06 修回：1997-04-20), http://www.100md.com