抗肿瘤抗生素C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移作用
作者：甄红英 薛玉川 甄永苏
单位：100050 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所
关键词：新生血管化；抗生素类；肿瘤转移；成纤维细胞生长因子
中华医学杂志970907 目的 寻找新的血管生成抑制剂，探讨其抗肿瘤转移作用及机理。方法 利用鸡胚尿囊膜模型，观察抗肿瘤抗生素C1027对血管生成的抑制作用。经静脉途径给予C1027和丝裂霉素治疗，比较二者对小鼠Lewis癌自发性肺转移的影响；同时进行受体结合分析，观察碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)受体是否为C1027作用的靶点。结果 C1027有很强的抑制血管生成作用，在低剂量(0.01 μg/鸡胚)即可抑制鸡胚尿囊膜的血管生成，并且可以阻断bFGF与受体蛋白结合，其半数有效抑制浓度(IC50)为2.3×10-6μg/ml。采用等毒性剂量进行比较：C1027(0.1 mg/kg)和丝裂霉素(1.25 mg/kg)对小鼠Lewis癌的肺转移抑制率分别为98%和78%，对皮下肿瘤的抑制率分别为86%和50%，前者明显高于后者。结论 C1027是一种很强的血管生成抑制剂，可能以bFGF的受体为作用靶点，抑制血管生成，并阻断小鼠Lewis癌的自发性肺转移。
, 百拇医药
Inhibition of angiogenesis by antitumor antibiotic C1027 and its effect on tumor metastasis Zhen Hongying, Xue Yuchuan, Zhen Yongsu. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050
Objective To investigate the effect of C1027, an enediyne antitumor antibiotic, on angiogenesis and its anti-metastatic activity. Methods Chick embryo chorioallantoic membrane assay was used for anti-angiogenesis activity and bFGF receptor binding assay was used for the elucidation of the possible mechanism. Spontaneous pulmonary metastasis of Lewis carcinoma in mice was employed to evaluate the anti-metastatic effect. Results C1027 was highly potent in suppressing angiogenesis with a minimum effective dose of 0.01 μg/egg. Enediyne chromophore moiety of the C1027 molecule was essential to anti-angiogenesis activity. Receptor binding assay showed that C1027 blocked bFGF binding to its receptor with an IC50 value of 2.3×10-6μg/ml. C1027 markedly inhibited pulmonary metastasis of Lewis carcinoma in mice. Compared at equitoxic dosage level (1/4 LD50), C1027 (0.01 mg/kg, iv, x 2) was more effective than mitomycin (1.25 mg/kg, iv, x 2) and the percent inhibition of metastatic foci in the lung was 98% and 78%, respectively. Conclusions C1027 is a new potent anti-angiogenesis agent with markedly anti-metastatic activity. The mechanism of C1027 suppressing angiogenesis may be related to its blocking effect on bFGF binding to its receptor.
, 百拇医药
Key words Neovascularization Antibiotics Neoplasm metastasis Fibroblast growth factor
(Natl Med J China, 1997， 77：657-660)
目前至少有20种生长因子与肿瘤的血管生成有关，其中最直接的促血管生成因子是aFGF、bFGF和血管内皮细胞生长因子(VEGF)，并且在肿瘤细胞的自分泌水平较高。这些因子与肿瘤转移的关系，特别是以bFGF受体为靶点阻断肿瘤转移，已成为研究者关注的焦点[1，2]。抗肿瘤抗生素C1027是一种新的大分子肽类抗肿瘤物质，对肿瘤细胞可产生强烈的杀伤作用，但其是否具有抗肿瘤转移作用尚少见报道。我们通过观察C1027对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用及其对小鼠Lewis癌自发性肺转移的治疗作用，并通过体外实验观察C1027对碱性成维细胞生长因子(bFGF)与鼠肺细胞膜bFGF受体结合的变化，以揭示C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移的可能作用机制。
, 百拇医药
材料和方法
一、材料
1.实验动物：6周龄的C57BL/6小鼠和Wistar大鼠，雌雄兼用，由中国医学科学院动物研究所提供。鸡胚由北京西北旺养鸡场提供。
2.药品与试剂：C1027及二甲胺四环素(minocycline，MNO)为本所金莲舫教授和刘浚教授提供，丝裂霉素(MMC)为日本协和发酵公司产品，硫酸鱼精蛋白为华美生物工程公司提供。氢化可的松为呼和浩特制药厂产品。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)由中国康复研究中心康复医学所制备。125I-bFGF由北方放射免疫研究所标记。
二、方法
1.鸡胚尿囊膜血管生成实验：参照Auerbach等[3]的方法。将4日龄鸡胚置入10 mm平皿加入5 ml含有庆大霉素(200 U/ml)和制霉菌素(200 U/ml)的Eagle's培养液。以生理盐水为阴性对照，以MNO和氢化可地松为阳性对照，在左卵黄动脉末端放置一个4 mm×4 mm×4 mm的明胶海绵块，含有10 μl的药品溶液。鸡胚放入CO2孵箱孵育48小时后，在解剖显微镜下常规记录结果，空斑为无血管
, 百拇医药
区，直径≥4 mm为阳性(+)，直径>6 mm为强阳性(++)，总鸡胚数量为200个，每组≥20个。
2.受体结合实验：参照Herblin等[4]的测定方法，提取鼠肺细胞膜蛋白，按1 μg膜蛋白：11 ml缓冲液比例重新悬混于结合缓冲 液(20 mmol/L MOPS，0.14 mol/L NaCl，0.94 mmol/L MgCl2.6H2O和0.1%明胶，pH 7.5)中。测定抑制曲线时，每管加入7 μg膜蛋白(100 μl)，总结合管中加入62.5 pmol/L的125I-bFGF，非特异性结合管中加入未标记bFGF多个浓度(0.5～2.79 pmol/L)，总体积为300 μl。对于其它抑制剂，125I-bFGF浓度不变。在多个浓度的抑制剂中，未标记的bFGF为500 nmol/L(中间浓度)，各管于4℃孵育30分钟，并抽滤。滤膜于γ计数仪下计数。重复实验2次，结果一致。
, 百拇医药
3.小鼠Lewis癌肺转移的治疗试验：取Lewis癌小鼠的皮下移植瘤，去除包膜及坏死组织，按[癌组织(g)∶生理盐水(ml)]为1∶3的比例制成悬液，移植于动物腋部皮下，每只0.1 ml。移植后7天瘤体直径为0.4～0.6 cm时，分组治疗，于8天和15天分别静脉给药，共2次；对照组仅给予生理盐水，每组动物10只。开始治疗时，每隔3天分别检测动物体重和皮下瘤体积[5]，于22天处死动物，取肺脏，解剖显微镜下分别记录肺转移灶总数以及大的转移灶(直径≥2 mm)数，进行统计学处理。按下式计算肿瘤体积(V)：V=axb2/2，其中V单位mm3，a为长径(mm)，b为相互垂直的短径(mm)。
结果
一、C1027对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用
C1027在剂量为0.01 μg/鸡胚、0.05 μg/鸡胚、0.1 μg/鸡胚时，对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制率分别为70%、90%、100%；当达到0.1 μg/鸡胚时，接近致死剂量；而阳性对照组MNO和氢化可的松剂量分别为30 μg/鸡胚和60 μg/鸡胚时，抑制率分别为70%和50%。C1027在阳光下直接照射4小时后失活，使用失活的C1027剂量高达100 μg/鸡胚时，对血管生成仍无抑制作用。C1027与MNO联合用药未显示协同抑制作用(表1)。
, 百拇医药
二、C1027对bFGF与其受体结合的抑制作用
测定125I-bFGF与大鼠肺细胞膜的结合时，其浓度为62.5 pmol/L，药物C1027和鱼精蛋白的浓度范围分别为10-8～10-2μg/ml和10-2～102 μg/ml。竞争性的bFGF的浓度为500 nmol/L，得到的抑制曲线见附图，由此得到的半数有效抑制浓度(IC50)：C1027为2.3×10-6μg/ml，鱼精蛋白则为1.0 μg/ml。
表1 C1027对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用 药品
剂量
(μg/鸡胚)
血管膜阳性数
, 百拇医药
血管膜
阴性数
血管膜
存活数
抑制率
(%)
+
++
C1027
0.01
14
6
20
, 百拇医药 70
C1027
0.05
0
18
2
20
90
C1027
0.1
0
20
20
100
, 百拇医药
C1027(失活)
1.0
0
0
20
20
0
C1027(失活)
100
0
0
20
20
, http://www.100md.com
0
C1027+MNO
0.01+30
14
0
6
20
70
MNO
30
14
0
6
, 百拇医药 20
70
氢化可的松
60
10
0
10
20
50
0.9%NaCl
10μl
0
0
20
, http://www.100md.com
20
0
注：MNO为二甲胺四环素
附图 C1027和鱼精蛋白抑制125I-bFGF与受体结合曲线
三、C1027对Lewis癌自发性肺转移的抑制作用
C1027对Lewis癌肺转移有显著的抑制作用。皮下接种肿瘤，8天和15天后分别静脉注射C1027，共2次，剂量为0.1 、0.05及0.025mg/kg时，对肺转移的抑制率分别为98%、92%、86%；其中对大的转移瘤结(直径≥2 mm)的抑制率分别为100%、84%、75%。采用等毒性剂量进行比较(1/4 LD50)：C1027(0.1 mg/kg)及MMC(1.25 mg/kg)，对转移的抑制率分别为98%和78%。表明，C1027有明显的抗肿瘤转移作用。C1027对转移瘤的抑制率明显高于MMC。在同一实验中，C1027的3个不剂量和MMC对皮下肿瘤的抑制率分别为86%、61%、41%和50%(表2)。
, 百拇医药
讨论
本结果表明，C1027具有抑制血管生成作用。C1027为烯二炔类抗肿瘤抗生素，其特征是对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用[5，6]，并具有抗血管生成活性。利用鸡胚尿囊膜实验，以往报道的其它血管生成抑制剂的最低有效剂量鱼精蛋白为50 μg、牛玻璃体提取物为200 μg、血小板因子-4为10 μg，氢化可的松为60 μg，来自软骨的血管生成抑制剂CDI为4 μg[7]，而C1027的最低有效剂量仅为0.01 μg，表明，C1027是很强的血管生成抑制剂。其详细作用机制值得进一步探讨。
bFGF是重要的肿瘤血管生成因子，肿瘤生成时，储存于细胞基质中的bFGF被大量释放出来，同时肿瘤细胞中bFGF的基因表达及生物合成异常活跃[2]。本实验结果显示，C1027对bFGF与其受体结合有明显抑制作用，IC50为1 μg，比鱼精蛋白强6个数量级。C1027抑制bFGF与受体结合，阻断bFGF在血管生成过程中诱导内皮细胞的增生和迁移，可能是
, 百拇医药
表2 C1027对小鼠Lewis癌肺转移瘤及皮下肿瘤的抑制作用(
±s) 药物
剂量
(mg/kg)
体重
改变(g)
<2cm转移灶
≥2cm转移灶
皮下肿瘤
结节数
抑制率(%)
结节数
, 百拇医药
抑制率(%)
体积(mm3)
抑制率(%)
对照
+1.3
11.6±4.6
-
4.5±3
-
3 305±731
C1027
0.1
, 百拇医药 +1.4
0.2±0.4
98
100
505±327
86
C1027
0.05
-0.9
0.9±1.1
92
0.7±1.1
84
, 百拇医药
1 150±783
61
C1027
0.025
+1.1
1.6±1.2
86
1.1±1.3
75
1 955±526
41
MMC
1.25
, http://www.100md.com
+0.9
2.5±1.0
78
0.7±0.5
84
1 862±785
50
注：C1027与MMC比较 P<0.01
C1027抑制血管生成、肿瘤生长及抗肿瘤转移的重要作用机制之一，为其药理作用增添了新内容，预示C1027可能具有广泛应用前景。
本课题为国家自然科学基金资助项目
参考文献
, 百拇医药
1 Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell, 1996,86：353.
2 Vlodavsky I, Fuse Z, Ishai-Michaeli R, et al. Extracellular matrix-resident basic fibroblast growth factor: implication for the control of angiogenesis. J Cell Biochem, 1991,45：167.
3 Auerbach R, Kubai L, Knighton D, et al. A simple procedure for the long-term cultivation of chicken embryos. Dev Biology, 1974,41：391.
, 百拇医药
4 Herblin WF, Barbera FA. A rapid high capacity assay for basic fibroblast growth factor binding. Life Sciences, 1995,56：1257.
5 Zhen YS, Ming XY, Yu B. A new macromolecular antitumor antibiotics, C1027 Ⅲ. antitumor activity. J Antibiot, 1989,42：1294.
6 Shao RG, Zhen YS. Relationship between the molecular composition of C1027, a new macromolecular antibiotic with enediyne chromophore, and its antitumor activity. Acta Pharmaceutica Sinica, 1995,30：336.
7 Moses MA, Sudhalter J, Langer R. Identification of an inhibitor of neovascularization from cartilage. Sciences, 1990,248：1408.
(收稿：1997-03-13 修回：1997-06-16), 百拇医药
单位：100050 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所
关键词：新生血管化；抗生素类；肿瘤转移；成纤维细胞生长因子
中华医学杂志970907 目的 寻找新的血管生成抑制剂，探讨其抗肿瘤转移作用及机理。方法 利用鸡胚尿囊膜模型，观察抗肿瘤抗生素C1027对血管生成的抑制作用。经静脉途径给予C1027和丝裂霉素治疗，比较二者对小鼠Lewis癌自发性肺转移的影响；同时进行受体结合分析，观察碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)受体是否为C1027作用的靶点。结果 C1027有很强的抑制血管生成作用，在低剂量(0.01 μg/鸡胚)即可抑制鸡胚尿囊膜的血管生成，并且可以阻断bFGF与受体蛋白结合，其半数有效抑制浓度(IC50)为2.3×10-6μg/ml。采用等毒性剂量进行比较：C1027(0.1 mg/kg)和丝裂霉素(1.25 mg/kg)对小鼠Lewis癌的肺转移抑制率分别为98%和78%，对皮下肿瘤的抑制率分别为86%和50%，前者明显高于后者。结论 C1027是一种很强的血管生成抑制剂，可能以bFGF的受体为作用靶点，抑制血管生成，并阻断小鼠Lewis癌的自发性肺转移。
, 百拇医药
Inhibition of angiogenesis by antitumor antibiotic C1027 and its effect on tumor metastasis Zhen Hongying, Xue Yuchuan, Zhen Yongsu. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050
Objective To investigate the effect of C1027, an enediyne antitumor antibiotic, on angiogenesis and its anti-metastatic activity. Methods Chick embryo chorioallantoic membrane assay was used for anti-angiogenesis activity and bFGF receptor binding assay was used for the elucidation of the possible mechanism. Spontaneous pulmonary metastasis of Lewis carcinoma in mice was employed to evaluate the anti-metastatic effect. Results C1027 was highly potent in suppressing angiogenesis with a minimum effective dose of 0.01 μg/egg. Enediyne chromophore moiety of the C1027 molecule was essential to anti-angiogenesis activity. Receptor binding assay showed that C1027 blocked bFGF binding to its receptor with an IC50 value of 2.3×10-6μg/ml. C1027 markedly inhibited pulmonary metastasis of Lewis carcinoma in mice. Compared at equitoxic dosage level (1/4 LD50), C1027 (0.01 mg/kg, iv, x 2) was more effective than mitomycin (1.25 mg/kg, iv, x 2) and the percent inhibition of metastatic foci in the lung was 98% and 78%, respectively. Conclusions C1027 is a new potent anti-angiogenesis agent with markedly anti-metastatic activity. The mechanism of C1027 suppressing angiogenesis may be related to its blocking effect on bFGF binding to its receptor.
, 百拇医药
Key words Neovascularization Antibiotics Neoplasm metastasis Fibroblast growth factor
(Natl Med J China, 1997， 77：657-660)
目前至少有20种生长因子与肿瘤的血管生成有关，其中最直接的促血管生成因子是aFGF、bFGF和血管内皮细胞生长因子(VEGF)，并且在肿瘤细胞的自分泌水平较高。这些因子与肿瘤转移的关系，特别是以bFGF受体为靶点阻断肿瘤转移，已成为研究者关注的焦点[1，2]。抗肿瘤抗生素C1027是一种新的大分子肽类抗肿瘤物质，对肿瘤细胞可产生强烈的杀伤作用，但其是否具有抗肿瘤转移作用尚少见报道。我们通过观察C1027对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用及其对小鼠Lewis癌自发性肺转移的治疗作用，并通过体外实验观察C1027对碱性成维细胞生长因子(bFGF)与鼠肺细胞膜bFGF受体结合的变化，以揭示C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移的可能作用机制。
, 百拇医药
材料和方法
一、材料
1.实验动物：6周龄的C57BL/6小鼠和Wistar大鼠，雌雄兼用，由中国医学科学院动物研究所提供。鸡胚由北京西北旺养鸡场提供。
2.药品与试剂：C1027及二甲胺四环素(minocycline，MNO)为本所金莲舫教授和刘浚教授提供，丝裂霉素(MMC)为日本协和发酵公司产品，硫酸鱼精蛋白为华美生物工程公司提供。氢化可的松为呼和浩特制药厂产品。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)由中国康复研究中心康复医学所制备。125I-bFGF由北方放射免疫研究所标记。
二、方法
1.鸡胚尿囊膜血管生成实验：参照Auerbach等[3]的方法。将4日龄鸡胚置入10 mm平皿加入5 ml含有庆大霉素(200 U/ml)和制霉菌素(200 U/ml)的Eagle's培养液。以生理盐水为阴性对照，以MNO和氢化可地松为阳性对照，在左卵黄动脉末端放置一个4 mm×4 mm×4 mm的明胶海绵块，含有10 μl的药品溶液。鸡胚放入CO2孵箱孵育48小时后，在解剖显微镜下常规记录结果，空斑为无血管
, 百拇医药
区，直径≥4 mm为阳性(+)，直径>6 mm为强阳性(++)，总鸡胚数量为200个，每组≥20个。
2.受体结合实验：参照Herblin等[4]的测定方法，提取鼠肺细胞膜蛋白，按1 μg膜蛋白：11 ml缓冲液比例重新悬混于结合缓冲 液(20 mmol/L MOPS，0.14 mol/L NaCl，0.94 mmol/L MgCl2.6H2O和0.1%明胶，pH 7.5)中。测定抑制曲线时，每管加入7 μg膜蛋白(100 μl)，总结合管中加入62.5 pmol/L的125I-bFGF，非特异性结合管中加入未标记bFGF多个浓度(0.5～2.79 pmol/L)，总体积为300 μl。对于其它抑制剂，125I-bFGF浓度不变。在多个浓度的抑制剂中，未标记的bFGF为500 nmol/L(中间浓度)，各管于4℃孵育30分钟，并抽滤。滤膜于γ计数仪下计数。重复实验2次，结果一致。
, 百拇医药
3.小鼠Lewis癌肺转移的治疗试验：取Lewis癌小鼠的皮下移植瘤，去除包膜及坏死组织，按[癌组织(g)∶生理盐水(ml)]为1∶3的比例制成悬液，移植于动物腋部皮下，每只0.1 ml。移植后7天瘤体直径为0.4～0.6 cm时，分组治疗，于8天和15天分别静脉给药，共2次；对照组仅给予生理盐水，每组动物10只。开始治疗时，每隔3天分别检测动物体重和皮下瘤体积[5]，于22天处死动物，取肺脏，解剖显微镜下分别记录肺转移灶总数以及大的转移灶(直径≥2 mm)数，进行统计学处理。按下式计算肿瘤体积(V)：V=axb2/2，其中V单位mm3，a为长径(mm)，b为相互垂直的短径(mm)。
结果
一、C1027对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用
C1027在剂量为0.01 μg/鸡胚、0.05 μg/鸡胚、0.1 μg/鸡胚时，对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制率分别为70%、90%、100%；当达到0.1 μg/鸡胚时，接近致死剂量；而阳性对照组MNO和氢化可的松剂量分别为30 μg/鸡胚和60 μg/鸡胚时，抑制率分别为70%和50%。C1027在阳光下直接照射4小时后失活，使用失活的C1027剂量高达100 μg/鸡胚时，对血管生成仍无抑制作用。C1027与MNO联合用药未显示协同抑制作用(表1)。
, 百拇医药
二、C1027对bFGF与其受体结合的抑制作用
测定125I-bFGF与大鼠肺细胞膜的结合时，其浓度为62.5 pmol/L，药物C1027和鱼精蛋白的浓度范围分别为10-8～10-2μg/ml和10-2～102 μg/ml。竞争性的bFGF的浓度为500 nmol/L，得到的抑制曲线见附图，由此得到的半数有效抑制浓度(IC50)：C1027为2.3×10-6μg/ml，鱼精蛋白则为1.0 μg/ml。
表1 C1027对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用 药品
剂量
(μg/鸡胚)
血管膜阳性数
, 百拇医药
血管膜
阴性数
血管膜
存活数
抑制率
(%)
+
++
C1027
0.01
14
6
20
, 百拇医药 70
C1027
0.05
0
18
2
20
90
C1027
0.1
0
20
20
100
, 百拇医药
C1027(失活)
1.0
0
0
20
20
0
C1027(失活)
100
0
0
20
20
, http://www.100md.com
0
C1027+MNO
0.01+30
14
0
6
20
70
MNO
30
14
0
6
, 百拇医药 20
70
氢化可的松
60
10
0
10
20
50
0.9%NaCl
10μl
0
0
20
, http://www.100md.com
20
0
注：MNO为二甲胺四环素
附图 C1027和鱼精蛋白抑制125I-bFGF与受体结合曲线
三、C1027对Lewis癌自发性肺转移的抑制作用
C1027对Lewis癌肺转移有显著的抑制作用。皮下接种肿瘤，8天和15天后分别静脉注射C1027，共2次，剂量为0.1 、0.05及0.025mg/kg时，对肺转移的抑制率分别为98%、92%、86%；其中对大的转移瘤结(直径≥2 mm)的抑制率分别为100%、84%、75%。采用等毒性剂量进行比较(1/4 LD50)：C1027(0.1 mg/kg)及MMC(1.25 mg/kg)，对转移的抑制率分别为98%和78%。表明，C1027有明显的抗肿瘤转移作用。C1027对转移瘤的抑制率明显高于MMC。在同一实验中，C1027的3个不剂量和MMC对皮下肿瘤的抑制率分别为86%、61%、41%和50%(表2)。
, 百拇医药
讨论
本结果表明，C1027具有抑制血管生成作用。C1027为烯二炔类抗肿瘤抗生素，其特征是对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用[5，6]，并具有抗血管生成活性。利用鸡胚尿囊膜实验，以往报道的其它血管生成抑制剂的最低有效剂量鱼精蛋白为50 μg、牛玻璃体提取物为200 μg、血小板因子-4为10 μg，氢化可的松为60 μg，来自软骨的血管生成抑制剂CDI为4 μg[7]，而C1027的最低有效剂量仅为0.01 μg，表明，C1027是很强的血管生成抑制剂。其详细作用机制值得进一步探讨。
bFGF是重要的肿瘤血管生成因子，肿瘤生成时，储存于细胞基质中的bFGF被大量释放出来，同时肿瘤细胞中bFGF的基因表达及生物合成异常活跃[2]。本实验结果显示，C1027对bFGF与其受体结合有明显抑制作用，IC50为1 μg，比鱼精蛋白强6个数量级。C1027抑制bFGF与受体结合，阻断bFGF在血管生成过程中诱导内皮细胞的增生和迁移，可能是
, 百拇医药
表2 C1027对小鼠Lewis癌肺转移瘤及皮下肿瘤的抑制作用(
±s) 药物剂量
(mg/kg)
体重
改变(g)
<2cm转移灶
≥2cm转移灶
皮下肿瘤
结节数
抑制率(%)
结节数
, 百拇医药
抑制率(%)
体积(mm3)
抑制率(%)
对照
+1.3
11.6±4.6
-
4.5±3
-
3 305±731
C1027
0.1
, 百拇医药 +1.4
0.2±0.4
98
100
505±327
86
C1027
0.05
-0.9
0.9±1.1
92
0.7±1.1
84
, 百拇医药
1 150±783
61
C1027
0.025
+1.1
1.6±1.2
86
1.1±1.3
75
1 955±526
41
MMC
1.25
, http://www.100md.com
+0.9
2.5±1.0
78
0.7±0.5
84
1 862±785
50
注：C1027与MMC比较 P<0.01
C1027抑制血管生成、肿瘤生长及抗肿瘤转移的重要作用机制之一，为其药理作用增添了新内容，预示C1027可能具有广泛应用前景。
本课题为国家自然科学基金资助项目
参考文献
, 百拇医药
1 Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell, 1996,86：353.
2 Vlodavsky I, Fuse Z, Ishai-Michaeli R, et al. Extracellular matrix-resident basic fibroblast growth factor: implication for the control of angiogenesis. J Cell Biochem, 1991,45：167.
3 Auerbach R, Kubai L, Knighton D, et al. A simple procedure for the long-term cultivation of chicken embryos. Dev Biology, 1974,41：391.
, 百拇医药
4 Herblin WF, Barbera FA. A rapid high capacity assay for basic fibroblast growth factor binding. Life Sciences, 1995,56：1257.
5 Zhen YS, Ming XY, Yu B. A new macromolecular antitumor antibiotics, C1027 Ⅲ. antitumor activity. J Antibiot, 1989,42：1294.
6 Shao RG, Zhen YS. Relationship between the molecular composition of C1027, a new macromolecular antibiotic with enediyne chromophore, and its antitumor activity. Acta Pharmaceutica Sinica, 1995,30：336.
7 Moses MA, Sudhalter J, Langer R. Identification of an inhibitor of neovascularization from cartilage. Sciences, 1990,248：1408.
(收稿：1997-03-13 修回：1997-06-16), 百拇医药