经导管肝动脉化疗栓塞后肝癌二期切除的临床观察及病理改变
作者：王悦华 刘永雄 冯玉泉 纪小龙 赵海潞
单位：100853 北京，中国人民解放军总医院肝胆外科(王悦华、刘永雄、冯玉泉)，病理科(纪小龙、赵海潞)
关键词：癌，肝细胞；肝动脉；栓塞，治疗性；病理学，临床
中华医学杂志971103 目的 探讨经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)后切除肝癌病例的临床、病理特点及术后疗效间的关系。方法 8年间经 TACE后切除原发性肝癌 35例，占同期肝癌切除病例的19.2%，其中瘤径≤5cm 11例，>5cm 24例。行1、2及3～5次TACE例数分别为14、8、13例。结果 肿瘤区碘油汇集良好、肿瘤缩小、血浆甲胎蛋白(AFP)转阴是TACE有效的主要临床表现，与TACE次数呈正相关。35例中肿瘤坏死面积占肿瘤总面积的百分比达100%者仅7例，其中6例TACE 2次以上。肿瘤坏死程度主要与血管损伤有关，并与 TACE次数呈正相关，但多次TACE后肿瘤坏死达100%者仍较少。本组5年生存率为40.5%，5年无瘤生存率为28.9%。结论 单纯TACE不能治愈肝癌，不能切除的肝癌经2～3次TACE，距末次TACE 2月左右是寻求二期切除可能性的较好时机。
, 百拇医药
Resection of primary liver cancer following transcatheter arterial chemoembolization: clinicopathological features and postoperative course in cases Wang Yuehua, Liu Yongxiong, Feng Yuquan, et al. Department of Hepatobiliary Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853
Objective To study the clinicopathological changes and post-operative course following transcatheter hepatic arterial chemo-embolization (TACE) in primary liver cancer (PLC). Methods One hundred and eighty-two cases of PLC were resected in 8 years. 35 cases of them that resected after 1～5 times of TACE were evaluated. 11 of the 35 cases were 5cm or less in diameter, 24 cases were larger than 5cm. Results Uptake of iodized oil, shrinkage of tumor mass and decrease of AFP level were good clinical features of the tumor after TACE and were related to the times of TACE. Only 7 of the 35 cases after TACE with 100% necrosis were found pathologically. The degree of necrosis was relative to injured vessels of PLC and was also related to the times of TACE. Post-operative survival rate and disease-free survival rate of the 35 cases in 5 years were 40.5% and 28.9%, respectively. Conclusion Single treatment of TACE is not curative to PLC, and it is essential to seize a chance to perform secondary liver resection of unresectable PLC after 2～3 times of TACE.
, http://www.100md.com
Key words Carcinoma, hepatocellular Hepatic artery Embolization, therapeutic Pathology, clinical
(Natl Med J China, 1997, 77：808-811)
经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗不能手术切除的肝癌临床应用已有二十余年，并取得了一定疗效，近年来又有可切除肝癌术前应用TACE[1]及不能切除肝癌经过TACE后获二期切除[2]的报道，但有关TACE的适应证及疗效仍存争论[3]。我们旨在探讨TACE后二期切除肝癌病例的临床、病理特点及术后疗效间的关系。
对象与方法
一、对象
, http://www.100md.com
本院肝胆外科1988年1月～1995年12月手术切除的原发性肝癌182例，其中TACE后切除35例，占18.2%。男31例，女4例，年龄24～70岁，平均47.2±10.9岁。组织类型为肝细胞癌32例，胆管细胞癌2例，混合癌1例。其中乙型肝炎表面抗原(+)21例，伴肝硬化27例。Child-pugh肝功能分级：A级29例；B级5例；C级1例。将只行选择性肝动脉造影(简称造影组)后2天～8周切除的11例作病理对照，组织类型均为肝细胞癌。
二、方法
1.均采用Seldinger方法：先经导管肝动脉灌注化疗，用丝裂霉素20～40mg，阿霉素20～40mg或表阿霉素40～60mg及5-氟脲嘧啶500～1000mg。继之行TACE，栓塞剂用40%碘化油2～10ml，其内混有丝裂霉素8～10mg。每次TACE间隔4周～4月，TACE 1～5次后手术，手术距首(末)次TACE天数见表1。32例获根治性切除，3例获姑息性切除。根据国际TNM分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，ⅣA期2例，ⅣB期1例。
, 百拇医药
2.病理组织学方法：切除标本经肉眼观察后用10%甲醛固定，切成0.5～1.0cm大小组织块，切片约4.0～6.0μm厚，作HE染色和Gomori嗜银纤维染色，光镜下病理观察。以大体标本结合组织切片上二维图像中肿瘤坏死面积占肿瘤总面积的百分比表示肿瘤坏死程度。
三、观察指标
1.在TACE前、后2～4周分别经B型超声、CT观察肿瘤大小、碘油分布情况，检测血浆甲胎蛋白(AFP)。计算肿瘤缩小率，其公式为：缩小率(%)=(A-B)/A，式中A、B分别为TACE前、后肿瘤两个相互垂直的最大径乘积。
2.疗效观察：术后门诊2～3月复查一次B型超声、肝功能及AFP，若怀疑有复发或转移时照胸部X光片及CT扫描，随访至1997年4月。
四、统计学处理
分别应用了校正χ2检验，秩和检验，计数资料相关分析，t检验；寿命表法计算生存率，log-rank检验。
, http://www.100md.com
结果
一、TACE后肿瘤的临床特征变化
肿瘤最大直径≤5cm 11例，行1～5次TACE例数分别为7，1，2，0，1例，>5cm 24例，行1～5次TACE例数分别为7，7，5，4，1例。CT所见肿瘤内不同程度的碘油汇集、肿瘤缩小以及生化检查所见AFP转阴情况见表1。可见TACE 2次以上时碘油汇聚程度均明显强于只行1次者(χ2=7.39，P<0.05)。TACE前AFP阳性(>100ng/ml)者21例，TACE后转阴13例，转阴率与TACE次数明显相关(Cpd法秩和检验rs=0.48，P<0.05)。TACE后肿瘤有不同程度缩小的占80.0%(28/35)，TACE 2次或3次以上时，肿瘤缩小率比TACE 1次时明显(Dunnet t检验q值分别为4.00和5.43，均P<0.01)，但TACE 2次及3次以上组间差异无显著意义(P>0.05)。
表1 TACE次数与肝癌临床特征的变化 TACE
, 百拇医药
次数
瘤体变化
总数/缩小
手术距首次
TACE天数
手术距末次
TACE天数
碘油汇聚程度
AFP变化
阳性/转阴
肿瘤缩小率(%)
+
++
, 百拇医药
+++
范围
平均数
1
14/8
43±31
43±30
5
6
3
7/2
-57.3～33.2
-6±27
, 百拇医药
2
8/7
136±79
79±41
1
1
6
7/5
-3.2～78.7
39±28
3～5
13/13
251±117
, http://www.100md.com
97±55
1
4
8
7/6
22.2～88.0
46±21
合计
35/28
142±122
72±49
7
11
, http://www.100md.com
17
21/13
-57.3～88.0
23.8±34.7
注：碘油汇集程度+为<50%；++为 50%～75%；+++为>75%表2 32例肝细胞癌TACE后肿瘤坏死程度与临床病理表现 坏死程
度(%)
瘤体变化
总数/缩小
瘤径(cm)
分化程度
血管损伤
, 百拇医药
淋巴细胞浸润
AFP变化
阳性/转阴
肿瘤缩小率(%)
≤5
>5
高
中
低
有
无
+
++
, 百拇医药 +++
范围
平均数
100
7/7
2
5
*
*
*
7
3
1
3
, 百拇医药
5/5
20～88
50±26
80～95
11/11
2
9
1
7
3
11
3
3
, 百拇医药 5
7/5
17～78
40±19
30～50
5/4
2
3
1
4
5
1
4
3/2
, http://www.100md.com
-3～57
20±25
0～5
9/4
4
5
2
5
2
1
8
3
2
4
, http://www.100md.com
6/1
-57～69
-8±39
P值a
0.000
0.6138
0.6973
0.000
0.7910
0.0318
0.000
注：* 由于肿 瘤完全坏死，无法确定分化程度，仅对坏死≤100%者进行比较。肿瘤坏死程度≥30%的3组均有血管损伤，而≤5%的一组仅有1例出现(1/9)，校正χ2=22.72，精确P值<0.01。肿瘤坏死程度≥80%两组与≤50%两组比较，肿瘤缩小率分布有极显著差异，t=4.025，P<0.01，前两组中位缩小率为41.0%，后两组中位缩小率为4.1%。肿瘤坏死程度≥80%两组共18例，AFP阳性12例，TACE后转阴10例。≤50%两组共14例，AFP阳性9例，TACE后转阴3例，两组转阴率经校正χ2检验，χ2=3.54，P<0.05 二、TACE后肿瘤临床病理变化
, http://www.100md.com
肝癌TACE后肿瘤发生以坏死为主的反应，由中心向周边发展，主要有以下几方面：肿瘤出现大片状坏死；在肿瘤或坏死区域内以及增生的胶原纤维组织内有不同数量和程度的血管损伤(血管内膜增厚，管壁透明变性及血管腔闭塞)；癌巢间增生的胶原纤维组织常聚结或成纤维化，将癌细胞分隔或包绕；多数TACE后的肿瘤都形成较厚的纤维包膜；肿瘤间质或增生的胶原纤维组织中出现钙化或骨化。本组有7例肿瘤组织全部坏死而对照的造影组11例中仅偶见点状坏死灶，虽均发现包膜，但均较薄，未见血管损伤表现，淋巴细胞浸润轻至中度。对32例肝细胞癌TACE后临床病理变化作了详细观察(表2)。胆管细胞癌2例和混合癌1例TACE 1次后均无明显坏死，亦无完整包膜和血管损伤。
由于TACE次数和肿瘤坏死程度分别与肿瘤缩小率成正相关，可以推断TACE次数与肿瘤坏死程度具有一定相关性。全组坏死程度在50%以上的共20例，除1例TACE仅1次外，其余均TACE 2次以上；无坏死的共9例，其中8例TACE为1次。经计数资料相关分析，TACE次数与坏死程度呈正相关，χ2=24.45，P=0.0019。
, 百拇医药
三、术后疗效
35例肝癌患者现生存17例，死亡16例，其中因术后肝衰竭1月内死亡1例，TACE仅1次，瘤径为5cm，另失访2例。1，3，5年术后生存率分别为91.4%，64.2%，40.5%。获根治性切除32例中，术后已出现肝内复发(或转移)8例，肝外转移6例，肝内复发并肝外转移5例，1，3，5年无瘤生存率分别为68.8%，38.5%，28.9%。TACE 1次、2次或3次以上各组5年术后生存率分别为50.0%，56.3%，36.9%，3组间差异无显著意义(χ2=1.608，P=0.4475)。瘤径≤5cm及>5cm两组5年生存率分别为46.8%和36.7%，两组间差异亦无显著意义(χ2=0.134，P=0.7142)。
讨论
一、多次TACE后肝癌的病理变化
以往多是对肝癌1次TACE后的病理研究，其共同特征是TACE后肿瘤大部分坏死[4，5]，而对多次TACE后肝癌的病理研究报道很少。我科对肝癌行1～5次TACE后切除标本曾作初步的病理观察，将其引起的一系列的病理变化归结为化疗栓塞反应[6]。本结果表明间质血管损伤的有无是影响化疗栓塞反应的主要因素。TACE两次以上比一次有明显的致肿瘤坏死作用，原因可能在于多次TACE可以加重血管损伤；但肿瘤坏死及缩小在3次TACE以上时没有累积性的变化，可能与多次TACE后主要肿瘤血管闭塞而侧枝循环形成有关。本组只有7例(20.0%)肿瘤完全坏死，而无论肝癌大小和TACE次数多少和缩小程度如何都可有多种形式癌组织残留，表明单纯TACE不能治愈肝癌，抓住时机行二期切除是取得根治疗效后的唯一途径。
, 百拇医药
二、肝癌TACE后的临床特征与二期切除的指征
TACE的主要作用是造成肝癌的缺血性坏死，临床上观察到的将是肿瘤坏死组织吸收及纤维化而表现出的缩小。本文结果肿瘤缩小率与TACE次数及肝癌坏死程度均呈正相关，其原因除了血管损伤的因素外，可能与肿瘤坏死组织从吸收到纤维化以致缩小需要一个时间过程有关，即手术距首(末)次TACE时间，多次TACE时，时间间隔相对延长，临床特征变化则明显。以往认为肿瘤缩小50%以上是手术的指征[7]，但本组2次以上TACE的21例中肿瘤缩小率在50%以上9例，而20%以上19例。我们认为对较大肝癌行2～3次TACE，肿瘤区碘油汇集良好，距末次TACE 2个月左右，若肿瘤有缩小趋势，估计可以切除，非荷癌肝叶有一定程度的代偿，而病人一般情况较好时是二期切除的时机。
三、肝癌TACE后二期切除的疗效与预后
本组35例肝癌术前TACE的原因有两种：(1) 对能切除肝癌，给予1次TACE治疗，主要是对小肝癌；(2) 对估计手术切除困难的肝癌给予多次TACE，待局部条件改变后获二期切除。我院同期术前未TACE切除147例原发性肝癌的5年术后生存率为44.6%，本院消化科以TACE为主非手术综合治疗219例肝癌5年生存率为13.1%。本组结果明显好于单纯TACE治疗，而与手术切除相似。周信达报道[8]肝癌二期切除71例的5年生存率高达66.0%。说明手术不能切除的肝癌经TACE后获二期切除在提高肝癌切除率和生存率方面具有可望的前景。又由于可切除肝癌的术前TACE治疗不能减少术后的复发及提高生存率[5，9，10]，故能手术切除者不宜常规术前TACE。
, 百拇医药
参考文献
1 Imaoka S, Sasaki Y, Shibata T, et al. A preoperative Chemoembolization therapy using lipiodol, cisplatin and gelatin sponge for Hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol, 1989, 23(Suppl)：126.
2 王建华，林 贵，顾正明，等.肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌：获二期手术切除或生存期一年以上40例报告.中华肿瘤杂志，1992，14：276.
3 Hwang TL, Chen MF, Lee TY. Resection of hepatocellular carcinoma after embolization: reevaluation of the advantage and disadvantage of preoperative embolization. Arch Surg, 1987, 122：756.
, http://www.100md.com
4 Higuchi T, Kikuchi M, Okazaki M, et al. Hepatocellular carcinoma after transcatheter hepatic arterial embolization: A histopathologic study of 84 resected cases. Cancer, 1994, 73：2259.
5 Uchida M, Kohno H, Kubota H, et al. Role of preoperative transcatheter arterial oily Chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma. World J Surg, 1996, 20：326.
6 刘永雄，冯玉泉，纪文斌，等.原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术后联合肝段切除术的临床与病理观察.中华外科杂志，1992，30：342.
, 百拇医药
7 Stefanini GF, Amorati P, Biselli M, et al. Efficacy of transarterial targeted treatments on survival of patients with hepatocellular carcinoma: an Italian experience. Cancer, 1995, 75：2427.
8 周信达，汤钊猷，余业勤，等.肝癌预后变迁及提高疗效途径.中华肿瘤杂志，1996，18：211.
9 Nakao N, Kamino K, Miura K, et al. Transcatheter arterial embolization in hepatocellular carcinoma: A long-term follow-up. Radiation Medicine, 1992, 10：13
10 Yamada R, Kishi K, Sato M, et al. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of unresected liver cancer. World J Surg, 1995, 19：795.
(收稿：1996-12-02 修回：1997-08-12), 百拇医药
单位：100853 北京，中国人民解放军总医院肝胆外科(王悦华、刘永雄、冯玉泉)，病理科(纪小龙、赵海潞)
关键词：癌，肝细胞；肝动脉；栓塞，治疗性；病理学，临床
中华医学杂志971103 目的 探讨经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)后切除肝癌病例的临床、病理特点及术后疗效间的关系。方法 8年间经 TACE后切除原发性肝癌 35例，占同期肝癌切除病例的19.2%，其中瘤径≤5cm 11例，>5cm 24例。行1、2及3～5次TACE例数分别为14、8、13例。结果 肿瘤区碘油汇集良好、肿瘤缩小、血浆甲胎蛋白(AFP)转阴是TACE有效的主要临床表现，与TACE次数呈正相关。35例中肿瘤坏死面积占肿瘤总面积的百分比达100%者仅7例，其中6例TACE 2次以上。肿瘤坏死程度主要与血管损伤有关，并与 TACE次数呈正相关，但多次TACE后肿瘤坏死达100%者仍较少。本组5年生存率为40.5%，5年无瘤生存率为28.9%。结论 单纯TACE不能治愈肝癌，不能切除的肝癌经2～3次TACE，距末次TACE 2月左右是寻求二期切除可能性的较好时机。
, 百拇医药
Resection of primary liver cancer following transcatheter arterial chemoembolization: clinicopathological features and postoperative course in cases Wang Yuehua, Liu Yongxiong, Feng Yuquan, et al. Department of Hepatobiliary Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853
Objective To study the clinicopathological changes and post-operative course following transcatheter hepatic arterial chemo-embolization (TACE) in primary liver cancer (PLC). Methods One hundred and eighty-two cases of PLC were resected in 8 years. 35 cases of them that resected after 1～5 times of TACE were evaluated. 11 of the 35 cases were 5cm or less in diameter, 24 cases were larger than 5cm. Results Uptake of iodized oil, shrinkage of tumor mass and decrease of AFP level were good clinical features of the tumor after TACE and were related to the times of TACE. Only 7 of the 35 cases after TACE with 100% necrosis were found pathologically. The degree of necrosis was relative to injured vessels of PLC and was also related to the times of TACE. Post-operative survival rate and disease-free survival rate of the 35 cases in 5 years were 40.5% and 28.9%, respectively. Conclusion Single treatment of TACE is not curative to PLC, and it is essential to seize a chance to perform secondary liver resection of unresectable PLC after 2～3 times of TACE.
, http://www.100md.com
Key words Carcinoma, hepatocellular Hepatic artery Embolization, therapeutic Pathology, clinical
(Natl Med J China, 1997, 77：808-811)
经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗不能手术切除的肝癌临床应用已有二十余年，并取得了一定疗效，近年来又有可切除肝癌术前应用TACE[1]及不能切除肝癌经过TACE后获二期切除[2]的报道，但有关TACE的适应证及疗效仍存争论[3]。我们旨在探讨TACE后二期切除肝癌病例的临床、病理特点及术后疗效间的关系。
对象与方法
一、对象
, http://www.100md.com
本院肝胆外科1988年1月～1995年12月手术切除的原发性肝癌182例，其中TACE后切除35例，占18.2%。男31例，女4例，年龄24～70岁，平均47.2±10.9岁。组织类型为肝细胞癌32例，胆管细胞癌2例，混合癌1例。其中乙型肝炎表面抗原(+)21例，伴肝硬化27例。Child-pugh肝功能分级：A级29例；B级5例；C级1例。将只行选择性肝动脉造影(简称造影组)后2天～8周切除的11例作病理对照，组织类型均为肝细胞癌。
二、方法
1.均采用Seldinger方法：先经导管肝动脉灌注化疗，用丝裂霉素20～40mg，阿霉素20～40mg或表阿霉素40～60mg及5-氟脲嘧啶500～1000mg。继之行TACE，栓塞剂用40%碘化油2～10ml，其内混有丝裂霉素8～10mg。每次TACE间隔4周～4月，TACE 1～5次后手术，手术距首(末)次TACE天数见表1。32例获根治性切除，3例获姑息性切除。根据国际TNM分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，ⅣA期2例，ⅣB期1例。
, 百拇医药
2.病理组织学方法：切除标本经肉眼观察后用10%甲醛固定，切成0.5～1.0cm大小组织块，切片约4.0～6.0μm厚，作HE染色和Gomori嗜银纤维染色，光镜下病理观察。以大体标本结合组织切片上二维图像中肿瘤坏死面积占肿瘤总面积的百分比表示肿瘤坏死程度。
三、观察指标
1.在TACE前、后2～4周分别经B型超声、CT观察肿瘤大小、碘油分布情况，检测血浆甲胎蛋白(AFP)。计算肿瘤缩小率，其公式为：缩小率(%)=(A-B)/A，式中A、B分别为TACE前、后肿瘤两个相互垂直的最大径乘积。
2.疗效观察：术后门诊2～3月复查一次B型超声、肝功能及AFP，若怀疑有复发或转移时照胸部X光片及CT扫描，随访至1997年4月。
四、统计学处理
分别应用了校正χ2检验，秩和检验，计数资料相关分析，t检验；寿命表法计算生存率，log-rank检验。
, http://www.100md.com
结果
一、TACE后肿瘤的临床特征变化
肿瘤最大直径≤5cm 11例，行1～5次TACE例数分别为7，1，2，0，1例，>5cm 24例，行1～5次TACE例数分别为7，7，5，4，1例。CT所见肿瘤内不同程度的碘油汇集、肿瘤缩小以及生化检查所见AFP转阴情况见表1。可见TACE 2次以上时碘油汇聚程度均明显强于只行1次者(χ2=7.39，P<0.05)。TACE前AFP阳性(>100ng/ml)者21例，TACE后转阴13例，转阴率与TACE次数明显相关(Cpd法秩和检验rs=0.48，P<0.05)。TACE后肿瘤有不同程度缩小的占80.0%(28/35)，TACE 2次或3次以上时，肿瘤缩小率比TACE 1次时明显(Dunnet t检验q值分别为4.00和5.43，均P<0.01)，但TACE 2次及3次以上组间差异无显著意义(P>0.05)。
表1 TACE次数与肝癌临床特征的变化 TACE
, 百拇医药
次数
瘤体变化
总数/缩小
手术距首次
TACE天数
手术距末次
TACE天数
碘油汇聚程度
AFP变化
阳性/转阴
肿瘤缩小率(%)
+
++
, 百拇医药
+++
范围
平均数
1
14/8
43±31
43±30
5
6
3
7/2
-57.3～33.2
-6±27
, 百拇医药
2
8/7
136±79
79±41
1
1
6
7/5
-3.2～78.7
39±28
3～5
13/13
251±117
, http://www.100md.com
97±55
1
4
8
7/6
22.2～88.0
46±21
合计
35/28
142±122
72±49
7
11
, http://www.100md.com
17
21/13
-57.3～88.0
23.8±34.7
注：碘油汇集程度+为<50%；++为 50%～75%；+++为>75%表2 32例肝细胞癌TACE后肿瘤坏死程度与临床病理表现 坏死程
度(%)
瘤体变化
总数/缩小
瘤径(cm)
分化程度
血管损伤
, 百拇医药
淋巴细胞浸润
AFP变化
阳性/转阴
肿瘤缩小率(%)
≤5
>5
高
中
低
有
无
+
++
, 百拇医药 +++
范围
平均数
100
7/7
2
5
*
*
*
7
3
1
3
, 百拇医药
5/5
20～88
50±26
80～95
11/11
2
9
1
7
3
11
3
3
, 百拇医药 5
7/5
17～78
40±19
30～50
5/4
2
3
1
4
5
1
4
3/2
, http://www.100md.com
-3～57
20±25
0～5
9/4
4
5
2
5
2
1
8
3
2
4
, http://www.100md.com
6/1
-57～69
-8±39
P值a
0.000
0.6138
0.6973
0.000
0.7910
0.0318
0.000
注：* 由于肿 瘤完全坏死，无法确定分化程度，仅对坏死≤100%者进行比较。肿瘤坏死程度≥30%的3组均有血管损伤，而≤5%的一组仅有1例出现(1/9)，校正χ2=22.72，精确P值<0.01。肿瘤坏死程度≥80%两组与≤50%两组比较，肿瘤缩小率分布有极显著差异，t=4.025，P<0.01，前两组中位缩小率为41.0%，后两组中位缩小率为4.1%。肿瘤坏死程度≥80%两组共18例，AFP阳性12例，TACE后转阴10例。≤50%两组共14例，AFP阳性9例，TACE后转阴3例，两组转阴率经校正χ2检验，χ2=3.54，P<0.05 二、TACE后肿瘤临床病理变化
, http://www.100md.com
肝癌TACE后肿瘤发生以坏死为主的反应，由中心向周边发展，主要有以下几方面：肿瘤出现大片状坏死；在肿瘤或坏死区域内以及增生的胶原纤维组织内有不同数量和程度的血管损伤(血管内膜增厚，管壁透明变性及血管腔闭塞)；癌巢间增生的胶原纤维组织常聚结或成纤维化，将癌细胞分隔或包绕；多数TACE后的肿瘤都形成较厚的纤维包膜；肿瘤间质或增生的胶原纤维组织中出现钙化或骨化。本组有7例肿瘤组织全部坏死而对照的造影组11例中仅偶见点状坏死灶，虽均发现包膜，但均较薄，未见血管损伤表现，淋巴细胞浸润轻至中度。对32例肝细胞癌TACE后临床病理变化作了详细观察(表2)。胆管细胞癌2例和混合癌1例TACE 1次后均无明显坏死，亦无完整包膜和血管损伤。
由于TACE次数和肿瘤坏死程度分别与肿瘤缩小率成正相关，可以推断TACE次数与肿瘤坏死程度具有一定相关性。全组坏死程度在50%以上的共20例，除1例TACE仅1次外，其余均TACE 2次以上；无坏死的共9例，其中8例TACE为1次。经计数资料相关分析，TACE次数与坏死程度呈正相关，χ2=24.45，P=0.0019。
, 百拇医药
三、术后疗效
35例肝癌患者现生存17例，死亡16例，其中因术后肝衰竭1月内死亡1例，TACE仅1次，瘤径为5cm，另失访2例。1，3，5年术后生存率分别为91.4%，64.2%，40.5%。获根治性切除32例中，术后已出现肝内复发(或转移)8例，肝外转移6例，肝内复发并肝外转移5例，1，3，5年无瘤生存率分别为68.8%，38.5%，28.9%。TACE 1次、2次或3次以上各组5年术后生存率分别为50.0%，56.3%，36.9%，3组间差异无显著意义(χ2=1.608，P=0.4475)。瘤径≤5cm及>5cm两组5年生存率分别为46.8%和36.7%，两组间差异亦无显著意义(χ2=0.134，P=0.7142)。
讨论
一、多次TACE后肝癌的病理变化
以往多是对肝癌1次TACE后的病理研究，其共同特征是TACE后肿瘤大部分坏死[4，5]，而对多次TACE后肝癌的病理研究报道很少。我科对肝癌行1～5次TACE后切除标本曾作初步的病理观察，将其引起的一系列的病理变化归结为化疗栓塞反应[6]。本结果表明间质血管损伤的有无是影响化疗栓塞反应的主要因素。TACE两次以上比一次有明显的致肿瘤坏死作用，原因可能在于多次TACE可以加重血管损伤；但肿瘤坏死及缩小在3次TACE以上时没有累积性的变化，可能与多次TACE后主要肿瘤血管闭塞而侧枝循环形成有关。本组只有7例(20.0%)肿瘤完全坏死，而无论肝癌大小和TACE次数多少和缩小程度如何都可有多种形式癌组织残留，表明单纯TACE不能治愈肝癌，抓住时机行二期切除是取得根治疗效后的唯一途径。
, 百拇医药
二、肝癌TACE后的临床特征与二期切除的指征
TACE的主要作用是造成肝癌的缺血性坏死，临床上观察到的将是肿瘤坏死组织吸收及纤维化而表现出的缩小。本文结果肿瘤缩小率与TACE次数及肝癌坏死程度均呈正相关，其原因除了血管损伤的因素外，可能与肿瘤坏死组织从吸收到纤维化以致缩小需要一个时间过程有关，即手术距首(末)次TACE时间，多次TACE时，时间间隔相对延长，临床特征变化则明显。以往认为肿瘤缩小50%以上是手术的指征[7]，但本组2次以上TACE的21例中肿瘤缩小率在50%以上9例，而20%以上19例。我们认为对较大肝癌行2～3次TACE，肿瘤区碘油汇集良好，距末次TACE 2个月左右，若肿瘤有缩小趋势，估计可以切除，非荷癌肝叶有一定程度的代偿，而病人一般情况较好时是二期切除的时机。
三、肝癌TACE后二期切除的疗效与预后
本组35例肝癌术前TACE的原因有两种：(1) 对能切除肝癌，给予1次TACE治疗，主要是对小肝癌；(2) 对估计手术切除困难的肝癌给予多次TACE，待局部条件改变后获二期切除。我院同期术前未TACE切除147例原发性肝癌的5年术后生存率为44.6%，本院消化科以TACE为主非手术综合治疗219例肝癌5年生存率为13.1%。本组结果明显好于单纯TACE治疗，而与手术切除相似。周信达报道[8]肝癌二期切除71例的5年生存率高达66.0%。说明手术不能切除的肝癌经TACE后获二期切除在提高肝癌切除率和生存率方面具有可望的前景。又由于可切除肝癌的术前TACE治疗不能减少术后的复发及提高生存率[5，9，10]，故能手术切除者不宜常规术前TACE。
, 百拇医药
参考文献
1 Imaoka S, Sasaki Y, Shibata T, et al. A preoperative Chemoembolization therapy using lipiodol, cisplatin and gelatin sponge for Hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol, 1989, 23(Suppl)：126.
2 王建华，林 贵，顾正明，等.肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌：获二期手术切除或生存期一年以上40例报告.中华肿瘤杂志，1992，14：276.
3 Hwang TL, Chen MF, Lee TY. Resection of hepatocellular carcinoma after embolization: reevaluation of the advantage and disadvantage of preoperative embolization. Arch Surg, 1987, 122：756.
, http://www.100md.com
4 Higuchi T, Kikuchi M, Okazaki M, et al. Hepatocellular carcinoma after transcatheter hepatic arterial embolization: A histopathologic study of 84 resected cases. Cancer, 1994, 73：2259.
5 Uchida M, Kohno H, Kubota H, et al. Role of preoperative transcatheter arterial oily Chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma. World J Surg, 1996, 20：326.
6 刘永雄，冯玉泉，纪文斌，等.原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术后联合肝段切除术的临床与病理观察.中华外科杂志，1992，30：342.
, 百拇医药
7 Stefanini GF, Amorati P, Biselli M, et al. Efficacy of transarterial targeted treatments on survival of patients with hepatocellular carcinoma: an Italian experience. Cancer, 1995, 75：2427.
8 周信达，汤钊猷，余业勤，等.肝癌预后变迁及提高疗效途径.中华肿瘤杂志，1996，18：211.
9 Nakao N, Kamino K, Miura K, et al. Transcatheter arterial embolization in hepatocellular carcinoma: A long-term follow-up. Radiation Medicine, 1992, 10：13
10 Yamada R, Kishi K, Sato M, et al. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of unresected liver cancer. World J Surg, 1995, 19：795.
(收稿：1996-12-02 修回：1997-08-12), 百拇医药