用抗高血压药物治疗预防孤立性收缩期高血压老年患者心力衰竭
作者：沈卫峰
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980201 Prevention of Heart Failure by Antihypertensive
Drug Treatment in Older Persons With Isolated
Systolic Hypertension
John B.Kostis,MD;Barry R.Davis,MD,PhD;Jeffrey Cutler,MD;Richard H. Grimm,Jr,MD,PhD; Kenneth G.
Berge, MD;Jerome D.Cohen, MD; Clifton R. Lacy, MD; H.Mitchell Perry, Jr, MD; M. Donald Blaufox,MD,PhD; Sylvia Wassertheil-Smoller, PhD; Henry R.Black, MD; Eleanor Schron, RN, MS; David M.
, 百拇医药
Berkson, MD;J. David Curb, MD; W. McFate Smith, MD; Robert McDonald, MD; William B. Applegate,MD; for the SHEP Cooperative Research Group
背景——心力衰竭发生前常存在孤立性收缩期高血压，但抗高血压治疗预防心力衰竭的有效性尚不清楚。
目的——测定以利尿剂为基础的分步抗高血压治疗对孤立性收缩期高血压老年患者心力衰竭发生率的作用。
设计——多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的资料分析。
受试者——老年收缩期高血压研究(SHEP)中年龄在60岁以上，收缩压在160～219mmHg，舒张压低于90mmHg的4 736例患者。
, 百拇医药
治疗——分步抗高血压药物治疗。第一步用氯噻酮(12.5～25mg)或匹配的安慰剂，第二步用阿替洛尔(25～50mg)或匹配的安慰剂。
主要预后指标——致死性和非致死性心力衰竭。
结果——随访期间(平均4.5年)，随机药物治疗组(2 365例)有55例，安慰剂组(2 371例)有105例发生致死性或非致死性心力衰竭(相对危险性[RR]为0.51；95%可信区间[CI]0.37～0.71，P<0.001；预防一种事件所需治疗次数[NNT]为48)。以往有心肌梗死病史或心电图表现的患者RR为0.19(95%CI，0.06～0.53；P=0.002；NNT为15)。年龄较高、男性、收缩压较高、有心肌梗死病史或心电图表现者发生心力衰竭的危险性较高。
结论——在有孤立性收缩期高血压的老年患者，小剂量氯噻酮分步治疗对心力衰竭有明显的预防保护作用。以往有心肌梗死病史者心力衰竭的危险性降低80%。
, 百拇医药
心力衰竭是一个严重的健康问题。在美国每年有2百万人患病，约1百万人需住院1-4治疗。心力衰竭是60岁以上老年患者住院的最常见原因，也是唯一的发生率仍然不断增高的心血管疾病。高血压(包括孤立性收缩期高血压[ISH])由于可直接增加后负荷或作为急性心肌梗死的易患因素，而成为心力衰竭的常见前驱因素5，6。老年收缩期高血压研究(SHEP)证明，对年龄在60岁以上的ISH患者采用分步抗高血压药物治疗，并以小剂量氯噻酮作为第一步治疗药物，可使脑卒中的发生率降低36%，使严重心血管事件(包括心力衰竭)的发生率降低32%7。本文对SHEP研究中药物治疗组和安慰剂组以及既往有心肌梗死病史或心电图表现的患者心力衰竭的发生情况进行了分析。
方法
SHEP为一安慰剂对照、双盲、随机、多中心临床试验。该试验在年龄60岁以上的老年ISH患者测定了以利尿剂为基础的分步抗高血压药物治疗的疗效7，8。该研究的最初终点为总脑卒中发生率，心力衰竭为预定的第二终点。新近发生心肌梗死、冠状动脉手术、胰岛素依赖性糖尿病、嗜酒、痴呆、卒中伴偏瘫、心房颤动或心房扑动、房室传导阻滞、多形性室性早搏、12导联心电图示心率<50次/min或需利尿剂治疗者均被剔除。除非未被适当控制，心力衰竭并非剔除的标准。ISH的定义为收缩压160～219mmHg，舒张压<90mmHg。有关SHEP的主要结果及入选标准已在其他报道中详述7-9。
, 百拇医药
随机后，患者以双盲法接受氯噻酮12.5mg/d或匹配的安慰剂。目标为收缩压下降至少21mmHg，达159mmHg或以下。如连续二次每月随诊血压未达目标水平，则将氯噻酮剂量增至25mg/d，同时亦增加安慰剂剂量。如在25mg/d氯噻酮或安慰剂治疗时连续二次每月随诊血压仍高于目标水平，则加用阿替洛尔25mg/d或匹配的安慰剂。如仍未达到目标收缩压，则进一步加大阿替洛尔(50mg/d)和安慰剂的用量。如有阿替洛尔反指征，则用利血平(0.05～0.1mg/d)或安慰剂。如果最大分步治疗或相应安慰剂给药，血压仍高于脱逸标准水平，则以明标药物治疗。脱逸标准为一次随诊收缩压高于240mmHg、舒张压高于115mmHg，收缩压持续高于220mmHg或舒张压持续高于90mmHg。血压控制的受试者则每3个月随诊一次，同时测量血压，记录病史和用药情况。
由临床医生收集有关研究终点的资料。对可疑心肌梗死或心力衰竭的受试者，中心复习的必需资料包括心电图、心肌酶谱、胸片报告以及其他临床资料。同时尽量收集死亡证明、尸检报告。对住院和住入养老院者，则收集出院和入院记录。由三位医生(其中至少一位为心脏科医生，三位医生均不知随机分组)确定研究终点。心力衰竭的诊断至少需下列症状或体征之一：休息时气急、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难或NYHA分级III级。此外,尚需存在一个或以上的下列体征：罗音、踝部水肿(2+或以上)、心动过速(>120次/min)、胸片心脏扩大、肺充血、室性奔马律或颈静脉怒张。当存在严重肺部疾病时不作心力衰竭诊断。这些肺部疾患包括慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎问答阳性，加吸烟史至少10年以上，X线检查阳性)、肺炎或者经X线或其它测定证实的肺部疾病。
, 百拇医药
本分析考虑了随机后发生的下列重叠事件：(1)非致死性心力衰竭；(2)非致死性住院期心力衰竭；(3)致死性和非致死性心力衰竭；(4)致死性和住院期非致死性心力衰竭；(5)心性死亡和非致死性住院期心力衰竭；和(6)心血管死亡和非致死性住院期心力衰竭(即第5点加致死性脑卒中)。该分析进行二次，首先对总SHEP队列(4 736例)进行分析，然后对基线时有心肌梗死史或心电图证据(Minnesota记分1.1～1.3Q波)的患者(492例)进行分析。后者可能包括相当百分比的基线有左心室收缩功能异常的患者，尽管对这种情况未作评价。
用Kaplan-Meier法计算累计事件发生率10。根据整个随访期以Cox成比例危险回归法11计算相对危险性(RR)和95%可信区间(CI)。测试了成比例危险假设12,13。随访期间，受试者接受氯噻酮、阿替洛尔、利血平、明标治疗或上述联合疗法，或者非抗高血压药物治疗。明标治疗的类型并未测定，因此在药物治疗组仅查明受试者是否接受氯噻酮、阿替洛尔或利血平治疗。在随访期间，药物治疗组757例(32%)接受了阿替洛尔治疗(平均2年)，193例(8%)接受了利血平治疗(平均1.7年)。氯噻酮治疗的平均时间为3.3年。对药物治疗组尚作另一个分析，以测定氯噻酮或第二步药物(阿替洛尔、利血平)与心力衰竭的关系。由于药物治疗组患者最初给予氯噻酮，且仅有部分患者在以后数周至数月内加用阿替洛尔(或利血平)，因此将该组患者分为“阿替洛尔治疗”与“非阿替洛尔治疗”进行比较(或“利血平治疗”与“非利血平治疗”比较)将导致样本时间长度的偏性，即由于用药时间的差异使样本不相等同。因此，用时间依赖协变量作Cox回归分析。这样可在观察分析治疗情况(氯噻酮治疗与非氯噻酮治疗比较，阿替洛尔治疗与非阿替洛尔比较，利血平治疗与非利血平治疗)时，仅将开始氯噻酮、阿替洛尔或利血平治疗以外的时间纳入分析中，从而可以与未接受相应药物治疗的患者进行比较。在比较药物作用时，该法亦可用于年龄、性别、种族、糖尿病史、受教育年限、胆固醇水平、收缩压、舒张压、目前吸烟情况、心电图异常、体重指数等基线变量以及明标药物治疗等时间依赖协变量校正。
, 百拇医药
结果
SHEP受试者的选择、随机、基线特征、随访期间抗高血压治疗及其对收缩压和舒张压的作用以及副反应、致死性和非致死性脑卒中、心血管并发症和死亡率以往已作详细报道。共计 4 736例年龄在60岁或以上的患者随机接受了药物治疗(2 365例)或安慰剂(2 371例)。平均基线血压为170/77mmHg。基线情况下，16例(0.3%)有心力衰竭史，其中10例随机接受安慰剂，6例接受药物治疗。在这些患者，每组仅发生1例心力衰竭事件(安慰剂组和药物治疗组各有1例发生住院期非致死性心力衰竭)，因此，这些患者未被分开分析。基线情况下，232例(4.9%)有心肌梗死史，341例(7.3%)心电图有既往心肌梗死证据(Q波,Minnesota记分1.1～1.3)。因此，总计492例(10.5%)基线时有心肌梗死病史和/或心电图证据。
治疗组约90%的患者在研究期间仍接受抗高血压药物治疗(根据方案或应用明标药物，3年89%，5年90%)。随着随访时间的延长，接受药物治疗者随机至安慰剂组的百分比逐渐增高，1年为13.1%，3年为32.7%，5年为44.4%7。随访期间，药物治疗组收缩压/舒张压平均为143/68mmHg，安慰剂组为155/72mmHg。
, 百拇医药
随访期间，药物治疗组致死性或非致死性心力衰竭的发生率较对照组减低(表1)。例如，在平均4.5年的随访期内，致死性或非致死性心力衰竭在安慰组为105例(4.4%)，药物治疗组为55例(2.3%)(RR，0.51；95%CI,0.37～0.71,P<0.001)。安慰剂组3例(0.13%)、药物治疗组7例(0.3%)发生致死性心力衰竭(P=0.22)。用与心力衰竭危险性有关的特征作治疗作用的分析。在两组结合的情况下，致死性或住院非致死性心力衰竭更易发生于男性(3.32%和2.08%，RR为1.69；95%CI为1.19～2.41)、老年(年龄60～69岁,1.43%；70～79岁,2.97%；80岁或以上5.08%；与其他年龄组比较年龄80岁以上者RR为2.38,95%CI为1.60～3.55)以及基线收缩压较高者(160～169 mmHg,2.34%；170～179 mmHg,1.43%；≥180mmHg，3.99%；与其他患者比较，收缩压≥180mmHg者RR为1.72;95%CI为1.14～2.61)。在这些危险因素的每个分类中,药物治疗组心力衰竭的发生率均较低(表2,图1;收缩压资料来表示)。性别与治疗无显著相互作用。
, 百拇医药
表1 老年收缩期性高血压研究(SHEP)中药物治疗组与安慰剂组随访期间心力衰竭的发生率* 心力衰竭事件
安慰剂
(2 371例)
例数(%)
药物
治疗组
(2 365例)
例数(%)
相对危险性
(95%可信区间)
P值
, 百拇医药
NNT*
非致死性心力衰竭
102(4.3)
48(2.0)
0.46(0.33-0.65)
<0.001
44
非致死性住院心力衰竭
75(3.2)
38(1.6)
0.50(0.34-0.74)
<0.001
, 百拇医药
65
致死性和非致死性心力衰竭
105(4.4)
55(2.3)
0.51(0.37-0.71)
<0.001
48
致死性和非致死性住院心力衰竭
79(3.3)
45(1.9)
0.57(0.34-0.81)
0.002
, http://www.100md.com
70
心性死亡
和非致死性住院心力
衰竭
162(6.8)
113(4.8)
0.69(0.54-0.87)
0.002
49
心血管死亡
和非致死性住院心
力衰竭
, http://www.100md.com
174(7.3)
123(5.2)
0.70(0.55-0.88)
0.002
47
*NNT：为防止一次事件所需的治疗次数心性死亡包括猝死、迅速死亡、心肌梗死、心力衰竭和其它心血管疾病死亡心血管死亡包括心性死亡和致死性卒中
表2 随机分组和不同性别患者心力衰竭的发生情况* 心力衰竭事件
男性
, 百拇医药
女性
药物治疗
1 034例
安慰剂
1 012例
相对危险性
95%可信区间
NNT
药物治疗
1 331例
安慰剂
1 359例
相对危险性
, http://www.100md.com
95%可信区间
NNT
非致死性心力衰竭
27(2.6)
48(4.7)
0.54(0.34-0.87)
47
21(1.6)
54(4.0)
0.39(0.23-0.64)
42
非致死性住院心力衰竭
, 百拇医药
23(2.2)
38(3.8)
0.58(0.35-0.98)
66
15(1.1)
37(2.7)
0.40(0.22-0.74)
63
致死性和非致死性心力衰竭
30(2.9)
51(5.0)
0.57(0.36-0.89)
, 百拇医药
47
25(1.9)
54(4.0)
0.46(0.29-0.74)
48
致死性和非致死性住院心力衰竭
26(2.5)
42(4.2)
0.60(0.37-0.97)
62
19(1.4)
37(2.7)
, 百拇医药
0.51(0.29-0.89)
78
心性死亡和非致死性住院
心力衰竭
67(6.5)
79(7.8)
0.82(0.59-1.13)
76
46(3.4)
83(6.1)
0.55(0.39-0.79)
, 百拇医药
38
心血管死亡和非致死性住院心
力衰竭
69(6.7)
82(8.1)
0.81(0.59-1.12)
70
54(4.1)
92(6.8)
0.59(0.42-0.82)
37
, 百拇医药
*NNT：为防止一次事件所需的治疗次数心性死亡包括猝死、迅速死亡、心肌梗死、心力衰竭和其它心血管疾病死亡心血管死亡包括心性死亡和致死性卒中
图1 SHEP中不同年龄药物治疗组与安慰剂组致死性与住院期非致死性心力衰竭的发生率。第一条线为安慰剂组；第二条线为药物治疗组。图A60-69岁(P=0.04;NNT=84)；图B70-79岁(P=0.14;NNT=96)；图C80岁或以上(P=0.04;NNT=28)
基线心肌梗死病史和心电图表现也是预测致死性和住院非致死性心力衰竭的危险因素(RR，1.79；95%CI，1.19～2.71)。发生心力衰竭(如前述)的RR(药物治疗/安慰剂)均有利于药物治疗(表3)。在基线有心肌梗死病史和心电图表现组不同心力衰竭终点的危险性减低59%～85%。尽管治疗作用与既往心肌梗死情况并无显著相互作用，但危险性减低在以往有心肌梗死者较无心肌梗死患者更为明显。在所有SHEP受试者中，随访期间发生致死性或住院非致死性心力衰竭的校正RR(心肌梗死史/无心肌梗死史)为1.79(95%CI，1.19～2.71)(控制年龄、种族、性别、体重指数、目前吸烟情况、糖尿病史、胆固醇、受教育[高中以上/高中或以下]、颈动脉杂音、基线收缩压、基线舒张压、每周饮酒一次以上、尿酸)。安慰剂组发生致死性和住院非致死性心力衰竭的校正RR为2.34(95%CI，1.46～3.74)；而在药物治疗组，心肌梗死史并不伴有心力衰竭危险性的明显增加(RR，0.89；95%CI，0.35～2.23)(图2)。
, 百拇医药
表3 伴或不伴基线心肌梗死病史和心电图表现的患者发生心力衰竭的相对危险性(药物治疗/安慰剂)* 心力衰竭事件
病史或心电图示心肌梗塞
492例
病史和心电图无心肌梗塞
4 185例
相互作用
的P值
相对危险性
95%可信限
P值
NNT
, http://www.100md.com
相对危险性
95%可信限
P值
NNT
非致死性心力衰竭
0.15(0.05-0.47)
0.001
15
0.56(0.38-0.82)
0.003
59
0.09
, 百拇医药 非致死性住院心力衰竭
0.21(0.07-0.70)
0.01
20
0.60(0.39-0.94)
0.03
89
0.20
致死性和非致死性心力衰竭
0.19(0.06-0.53)
0.002
15
, 百拇医药
0.61(0.42-0.88)
0.008
65
0.10
致死性和住院非致死性心力衰竭
0.24(0.08-0.72)
0.01
20
0.67(0.44-1.02)
0.06
101
0.24
, 百拇医药
心性死亡和非致死性住院心力衰竭
0.41(0.20-0.82)
0.01
18
0.68(0.51-0.91)
0.008
65
0.38
心血管死亡和非致死性住院心力衰竭
0.38(0.19-0.76)
, http://www.100md.com 0.007
17
0.70(0.53-0.91)
0.008
63
0.31
*NNT为防止一次事件所需的治疗次数以多个基线协变量校正，包括年龄、性别、种族、体重指数、目前吸烟、糖尿病史、胆固醇、教育(高中以上/高中或以下)、颈动脉杂音、收缩压、舒张压、饮酒1次/周、尿酸
图2 药物治疗组与安慰剂组伴或不伴基线心肌梗死病史或心电图表现的患者致死性和住院非致死性心力衰竭的发生率。第一条线为安慰剂组(有基线心肌梗死史)；第二条线为药物治疗组(有基线心肌梗死史)；第三条线为安慰剂组(无基线心肌梗死史)；第四条线为药物治疗组(无基线心肌梗死史)
, 百拇医药
与氯噻酮比较，应用阿替洛尔(或利血平)并不能对心力衰竭提供进一步的预防保护作用(与非阿替洛尔[或非利血平]治疗比较)(表4)。药物治疗组中，仅用氯噻酮与不用氯噻酮(可能包括明标药物治疗、阿替洛尔、利血平及联合用药或不用药物治疗)比较，前者校正RR减低。此结果为氯噻酮可减低心力衰竭的危险性提供了进一步的证据(表2所示之外)。
表4 校正基线协变量后发生心力衰竭的相对危险性*(药物治疗组) 心力衰竭事件
相对危险性
95%可信限
氯噻酮
阿替洛尔
利血平
, 百拇医药
非致死性心力衰竭
0.16(0.07-0.34)
0.78(0.30-2.00)
0.67(0.09-4.95)
非致死性住院心力衰竭
0.19(0.08-0.43)
0.59(0.18-1.97)…
致死性和非致死性心力衰竭
0.20(0.10-0.40)
0.81(0.34-1.93)
0.56(0.08-4.11)
, http://www.100md.com
致死性和非住院致死性心力衰竭
0.26(0.12-0.53)
0.68(0.24-1.94)…
心性死亡和非致死性住院
心力衰竭
0.60(0.39-0.93)
0.87(0.47-1.62)
0.85(0.27-2.71)
心血管死亡和非致死性住院
心力衰竭
0.57(0.38-0.87)
, http://www.100md.com
1.11(0.65-1.92)
0.77(0.24-2.46)
*以多个基线协变量校正，包括年龄、性别、种族、体重指数、目前吸烟、糖尿病史、胆固醇、教育(高中以上/高中或以下)、颈动脉杂音、收缩压、舒张压、饮酒1次/周、尿酸和心电图异常本分析包括所有随机接受药物治疗的患者(2 365例)。随访期间，757例接受阿替洛尔治疗(平均2年)，193例接受利血平(平均1.76)。氯噻酮用药平均3.3年。仅用氯噻酮与其它药物治疗比较；用阿替洛尔治疗与不用阿替洛尔治疗比较；用利血平治疗与不用利血平治疗比较。省略号表示无足够事件
评论
分析表明以利尿剂为基础的分步治疗对老年ISH患者心力衰竭有明显的预防保护作用。此外，鉴于有相当一部分药物治疗患者随机接受安慰剂，因此实际疗效很可能更大。心力衰竭的危险性约降低50%。编码小组(至少包括一位心脏专科医生)将心力衰竭随机分组。这些以及对不同心力衰竭终点的持续疗效，包括联合心性(或心血管)死亡和心力衰竭终点，进一步说明了本观察的有效性。这一发现与其他随机临床试验的结果一致，后者亦证明抗高血压治疗可使心力衰竭的发生率降低14-20。本文不但证实了以利尿剂为基础的分步治疗对ISH患者发生心力衰竭具有预防保护作用，而且也证明了收缩压增高对心力衰竭发生的重要作用。
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Levy及其同事证实高血压导致充血性心力衰竭有两种途径。一种途径通过左室肥厚引起舒张功能障碍，导致心力衰竭(伴或不伴收缩功能异常)；另一种途径通过心肌梗死导致心力衰竭(伴原发性收缩功能障碍)5,6,21。SHEP诊断心力衰竭的标准(气急、罗音、胸部X线平片)以及未作射血分数测定均使我们不能确定心力衰竭为收缩或舒张功能异常所致。
本文在有基线心肌梗死病史和心电图表现患者的发现给人留下深刻印象。以利尿剂为基础的分步治疗可使不同心力衰竭终点的危险性下降59%～85%。动物实验及临床研究资料均支持下列假设，即：心肌梗死后，神经激素系统激活可导致进行性左心室功能障碍、心力衰竭和死亡。血管紧张素转换酶抑制剂临床研究显示，这些药物可使心力衰竭住院、心肌梗死和死亡明显减少，此结果亦支持上述假设22-25。由于利尿剂常与神经激素系统激活相关，因此人们可能认为，利尿剂对随机前有心肌梗死的SHEP患者有一定副作用或者至少其预防心力衰竭的作用较低。然而，事实恰恰相反。此外，尽管在安慰剂组，基线心肌梗死病史或心电图表现与心力衰竭危险性增高明显相关，但在治疗组，在氯噻酮基础上的分步治疗则可使这种过度的危险性消失。虽然这些资料与神经激素假设并无直接矛盾(被对照临床试验支持)，但情况可能更为复杂。可能在SHEP中的作用为收缩压降低、防止舒张功能异常、前负荷减低或这些因素的综合作用所致。因此，SHEP中的患者可能代表了一种与血压正常但因既往心肌梗死而有左心功能障碍患者不同的情况。同样，有益作用亦可能为阿替洛尔(或利血平)第二步治疗所致。应用时间依赖性寿命表回归分析并不能确定这些药物的其它独立作用。然而，在估价该问题时，SHEP的统计学把握度也受到一定的限制，协变量校正也不可能充分解释高血压严重性(根据对多种药物的需要情况)的差异。
本研究的局限性是缺乏基线和随访期间客观左心室功能测定。另一个局限是可能存在选择偏性，失访、错误终点分类、患者不顺从以及对混淆的不完全解释亦对结果有一定影响。因此，这些资料不能推广用于其他病例。尽管如此，根据SHEP的设计(双盲、随机、安慰剂对照试验)、经委员会对终点的双盲判断、以及观察到的作用幅度，我们仍可作出下述结论：在老年ISH患者，以利尿剂为基础的分步治疗可使心力衰竭的危险性降低，而且该作用在既往有心肌梗死的患者更为显著。
(参考文献从略)
JAMA 1997;278:212～216, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980201 Prevention of Heart Failure by Antihypertensive
Drug Treatment in Older Persons With Isolated
Systolic Hypertension
John B.Kostis,MD;Barry R.Davis,MD,PhD;Jeffrey Cutler,MD;Richard H. Grimm,Jr,MD,PhD; Kenneth G.
Berge, MD;Jerome D.Cohen, MD; Clifton R. Lacy, MD; H.Mitchell Perry, Jr, MD; M. Donald Blaufox,MD,PhD; Sylvia Wassertheil-Smoller, PhD; Henry R.Black, MD; Eleanor Schron, RN, MS; David M.
, 百拇医药
Berkson, MD;J. David Curb, MD; W. McFate Smith, MD; Robert McDonald, MD; William B. Applegate,MD; for the SHEP Cooperative Research Group
背景——心力衰竭发生前常存在孤立性收缩期高血压，但抗高血压治疗预防心力衰竭的有效性尚不清楚。
目的——测定以利尿剂为基础的分步抗高血压治疗对孤立性收缩期高血压老年患者心力衰竭发生率的作用。
设计——多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的资料分析。
受试者——老年收缩期高血压研究(SHEP)中年龄在60岁以上，收缩压在160～219mmHg，舒张压低于90mmHg的4 736例患者。
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治疗——分步抗高血压药物治疗。第一步用氯噻酮(12.5～25mg)或匹配的安慰剂，第二步用阿替洛尔(25～50mg)或匹配的安慰剂。
主要预后指标——致死性和非致死性心力衰竭。
结果——随访期间(平均4.5年)，随机药物治疗组(2 365例)有55例，安慰剂组(2 371例)有105例发生致死性或非致死性心力衰竭(相对危险性[RR]为0.51；95%可信区间[CI]0.37～0.71，P<0.001；预防一种事件所需治疗次数[NNT]为48)。以往有心肌梗死病史或心电图表现的患者RR为0.19(95%CI，0.06～0.53；P=0.002；NNT为15)。年龄较高、男性、收缩压较高、有心肌梗死病史或心电图表现者发生心力衰竭的危险性较高。
结论——在有孤立性收缩期高血压的老年患者，小剂量氯噻酮分步治疗对心力衰竭有明显的预防保护作用。以往有心肌梗死病史者心力衰竭的危险性降低80%。
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心力衰竭是一个严重的健康问题。在美国每年有2百万人患病，约1百万人需住院1-4治疗。心力衰竭是60岁以上老年患者住院的最常见原因，也是唯一的发生率仍然不断增高的心血管疾病。高血压(包括孤立性收缩期高血压[ISH])由于可直接增加后负荷或作为急性心肌梗死的易患因素，而成为心力衰竭的常见前驱因素5，6。老年收缩期高血压研究(SHEP)证明，对年龄在60岁以上的ISH患者采用分步抗高血压药物治疗，并以小剂量氯噻酮作为第一步治疗药物，可使脑卒中的发生率降低36%，使严重心血管事件(包括心力衰竭)的发生率降低32%7。本文对SHEP研究中药物治疗组和安慰剂组以及既往有心肌梗死病史或心电图表现的患者心力衰竭的发生情况进行了分析。
方法
SHEP为一安慰剂对照、双盲、随机、多中心临床试验。该试验在年龄60岁以上的老年ISH患者测定了以利尿剂为基础的分步抗高血压药物治疗的疗效7，8。该研究的最初终点为总脑卒中发生率，心力衰竭为预定的第二终点。新近发生心肌梗死、冠状动脉手术、胰岛素依赖性糖尿病、嗜酒、痴呆、卒中伴偏瘫、心房颤动或心房扑动、房室传导阻滞、多形性室性早搏、12导联心电图示心率<50次/min或需利尿剂治疗者均被剔除。除非未被适当控制，心力衰竭并非剔除的标准。ISH的定义为收缩压160～219mmHg，舒张压<90mmHg。有关SHEP的主要结果及入选标准已在其他报道中详述7-9。
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随机后，患者以双盲法接受氯噻酮12.5mg/d或匹配的安慰剂。目标为收缩压下降至少21mmHg，达159mmHg或以下。如连续二次每月随诊血压未达目标水平，则将氯噻酮剂量增至25mg/d，同时亦增加安慰剂剂量。如在25mg/d氯噻酮或安慰剂治疗时连续二次每月随诊血压仍高于目标水平，则加用阿替洛尔25mg/d或匹配的安慰剂。如仍未达到目标收缩压，则进一步加大阿替洛尔(50mg/d)和安慰剂的用量。如有阿替洛尔反指征，则用利血平(0.05～0.1mg/d)或安慰剂。如果最大分步治疗或相应安慰剂给药，血压仍高于脱逸标准水平，则以明标药物治疗。脱逸标准为一次随诊收缩压高于240mmHg、舒张压高于115mmHg，收缩压持续高于220mmHg或舒张压持续高于90mmHg。血压控制的受试者则每3个月随诊一次，同时测量血压，记录病史和用药情况。
由临床医生收集有关研究终点的资料。对可疑心肌梗死或心力衰竭的受试者，中心复习的必需资料包括心电图、心肌酶谱、胸片报告以及其他临床资料。同时尽量收集死亡证明、尸检报告。对住院和住入养老院者，则收集出院和入院记录。由三位医生(其中至少一位为心脏科医生，三位医生均不知随机分组)确定研究终点。心力衰竭的诊断至少需下列症状或体征之一：休息时气急、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难或NYHA分级III级。此外,尚需存在一个或以上的下列体征：罗音、踝部水肿(2+或以上)、心动过速(>120次/min)、胸片心脏扩大、肺充血、室性奔马律或颈静脉怒张。当存在严重肺部疾病时不作心力衰竭诊断。这些肺部疾患包括慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎问答阳性，加吸烟史至少10年以上，X线检查阳性)、肺炎或者经X线或其它测定证实的肺部疾病。
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本分析考虑了随机后发生的下列重叠事件：(1)非致死性心力衰竭；(2)非致死性住院期心力衰竭；(3)致死性和非致死性心力衰竭；(4)致死性和住院期非致死性心力衰竭；(5)心性死亡和非致死性住院期心力衰竭；和(6)心血管死亡和非致死性住院期心力衰竭(即第5点加致死性脑卒中)。该分析进行二次，首先对总SHEP队列(4 736例)进行分析，然后对基线时有心肌梗死史或心电图证据(Minnesota记分1.1～1.3Q波)的患者(492例)进行分析。后者可能包括相当百分比的基线有左心室收缩功能异常的患者，尽管对这种情况未作评价。
用Kaplan-Meier法计算累计事件发生率10。根据整个随访期以Cox成比例危险回归法11计算相对危险性(RR)和95%可信区间(CI)。测试了成比例危险假设12,13。随访期间，受试者接受氯噻酮、阿替洛尔、利血平、明标治疗或上述联合疗法，或者非抗高血压药物治疗。明标治疗的类型并未测定，因此在药物治疗组仅查明受试者是否接受氯噻酮、阿替洛尔或利血平治疗。在随访期间，药物治疗组757例(32%)接受了阿替洛尔治疗(平均2年)，193例(8%)接受了利血平治疗(平均1.7年)。氯噻酮治疗的平均时间为3.3年。对药物治疗组尚作另一个分析，以测定氯噻酮或第二步药物(阿替洛尔、利血平)与心力衰竭的关系。由于药物治疗组患者最初给予氯噻酮，且仅有部分患者在以后数周至数月内加用阿替洛尔(或利血平)，因此将该组患者分为“阿替洛尔治疗”与“非阿替洛尔治疗”进行比较(或“利血平治疗”与“非利血平治疗”比较)将导致样本时间长度的偏性，即由于用药时间的差异使样本不相等同。因此，用时间依赖协变量作Cox回归分析。这样可在观察分析治疗情况(氯噻酮治疗与非氯噻酮治疗比较，阿替洛尔治疗与非阿替洛尔比较，利血平治疗与非利血平治疗)时，仅将开始氯噻酮、阿替洛尔或利血平治疗以外的时间纳入分析中，从而可以与未接受相应药物治疗的患者进行比较。在比较药物作用时，该法亦可用于年龄、性别、种族、糖尿病史、受教育年限、胆固醇水平、收缩压、舒张压、目前吸烟情况、心电图异常、体重指数等基线变量以及明标药物治疗等时间依赖协变量校正。
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结果
SHEP受试者的选择、随机、基线特征、随访期间抗高血压治疗及其对收缩压和舒张压的作用以及副反应、致死性和非致死性脑卒中、心血管并发症和死亡率以往已作详细报道。共计 4 736例年龄在60岁或以上的患者随机接受了药物治疗(2 365例)或安慰剂(2 371例)。平均基线血压为170/77mmHg。基线情况下，16例(0.3%)有心力衰竭史，其中10例随机接受安慰剂，6例接受药物治疗。在这些患者，每组仅发生1例心力衰竭事件(安慰剂组和药物治疗组各有1例发生住院期非致死性心力衰竭)，因此，这些患者未被分开分析。基线情况下，232例(4.9%)有心肌梗死史，341例(7.3%)心电图有既往心肌梗死证据(Q波,Minnesota记分1.1～1.3)。因此，总计492例(10.5%)基线时有心肌梗死病史和/或心电图证据。
治疗组约90%的患者在研究期间仍接受抗高血压药物治疗(根据方案或应用明标药物，3年89%，5年90%)。随着随访时间的延长，接受药物治疗者随机至安慰剂组的百分比逐渐增高，1年为13.1%，3年为32.7%，5年为44.4%7。随访期间，药物治疗组收缩压/舒张压平均为143/68mmHg，安慰剂组为155/72mmHg。
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随访期间，药物治疗组致死性或非致死性心力衰竭的发生率较对照组减低(表1)。例如，在平均4.5年的随访期内，致死性或非致死性心力衰竭在安慰组为105例(4.4%)，药物治疗组为55例(2.3%)(RR，0.51；95%CI,0.37～0.71,P<0.001)。安慰剂组3例(0.13%)、药物治疗组7例(0.3%)发生致死性心力衰竭(P=0.22)。用与心力衰竭危险性有关的特征作治疗作用的分析。在两组结合的情况下，致死性或住院非致死性心力衰竭更易发生于男性(3.32%和2.08%，RR为1.69；95%CI为1.19～2.41)、老年(年龄60～69岁,1.43%；70～79岁,2.97%；80岁或以上5.08%；与其他年龄组比较年龄80岁以上者RR为2.38,95%CI为1.60～3.55)以及基线收缩压较高者(160～169 mmHg,2.34%；170～179 mmHg,1.43%；≥180mmHg，3.99%；与其他患者比较，收缩压≥180mmHg者RR为1.72;95%CI为1.14～2.61)。在这些危险因素的每个分类中,药物治疗组心力衰竭的发生率均较低(表2,图1;收缩压资料来表示)。性别与治疗无显著相互作用。
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表1 老年收缩期性高血压研究(SHEP)中药物治疗组与安慰剂组随访期间心力衰竭的发生率* 心力衰竭事件
安慰剂
(2 371例)
例数(%)
药物
治疗组
(2 365例)
例数(%)
相对危险性
(95%可信区间)
P值
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NNT*
非致死性心力衰竭
102(4.3)
48(2.0)
0.46(0.33-0.65)
<0.001
44
非致死性住院心力衰竭
75(3.2)
38(1.6)
0.50(0.34-0.74)
<0.001
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65
致死性和非致死性心力衰竭
105(4.4)
55(2.3)
0.51(0.37-0.71)
<0.001
48
致死性和非致死性住院心力衰竭
79(3.3)
45(1.9)
0.57(0.34-0.81)
0.002
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70
心性死亡
和非致死性住院心力衰竭
162(6.8)
113(4.8)
0.69(0.54-0.87)
0.002
49
心血管死亡
和非致死性住院心力衰竭
, http://www.100md.com
174(7.3)
123(5.2)
0.70(0.55-0.88)
0.002
47
*NNT：为防止一次事件所需的治疗次数
心性死亡包括猝死、迅速死亡、心肌梗死、心力衰竭和其它心血管疾病死亡心血管死亡包括心性死亡和致死性卒中表2 随机分组和不同性别患者心力衰竭的发生情况* 心力衰竭事件
男性
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女性
药物治疗
1 034例
安慰剂
1 012例
相对危险性
95%可信区间
NNT
药物治疗
1 331例
安慰剂
1 359例
相对危险性
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95%可信区间
NNT
非致死性心力衰竭
27(2.6)
48(4.7)
0.54(0.34-0.87)
47
21(1.6)
54(4.0)
0.39(0.23-0.64)
42
非致死性住院心力衰竭
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23(2.2)
38(3.8)
0.58(0.35-0.98)
66
15(1.1)
37(2.7)
0.40(0.22-0.74)
63
致死性和非致死性心力衰竭
30(2.9)
51(5.0)
0.57(0.36-0.89)
, 百拇医药
47
25(1.9)
54(4.0)
0.46(0.29-0.74)
48
致死性和非致死性住院心力衰竭
26(2.5)
42(4.2)
0.60(0.37-0.97)
62
19(1.4)
37(2.7)
, 百拇医药
0.51(0.29-0.89)
78
心性死亡
和非致死性住院心力衰竭
67(6.5)
79(7.8)
0.82(0.59-1.13)
76
46(3.4)
83(6.1)
0.55(0.39-0.79)
, 百拇医药
38
心血管死亡
和非致死性住院心力衰竭
69(6.7)
82(8.1)
0.81(0.59-1.12)
70
54(4.1)
92(6.8)
0.59(0.42-0.82)
37
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*NNT：为防止一次事件所需的治疗次数
心性死亡包括猝死、迅速死亡、心肌梗死、心力衰竭和其它心血管疾病死亡心血管死亡包括心性死亡和致死性卒中图1 SHEP中不同年龄药物治疗组与安慰剂组致死性与住院期非致死性心力衰竭的发生率。第一条线为安慰剂组；第二条线为药物治疗组。图A60-69岁(P=0.04;NNT=84)；图B70-79岁(P=0.14;NNT=96)；图C80岁或以上(P=0.04;NNT=28)
基线心肌梗死病史和心电图表现也是预测致死性和住院非致死性心力衰竭的危险因素(RR，1.79；95%CI，1.19～2.71)。发生心力衰竭(如前述)的RR(药物治疗/安慰剂)均有利于药物治疗(表3)。在基线有心肌梗死病史和心电图表现组不同心力衰竭终点的危险性减低59%～85%。尽管治疗作用与既往心肌梗死情况并无显著相互作用，但危险性减低在以往有心肌梗死者较无心肌梗死患者更为明显。在所有SHEP受试者中，随访期间发生致死性或住院非致死性心力衰竭的校正RR(心肌梗死史/无心肌梗死史)为1.79(95%CI，1.19～2.71)(控制年龄、种族、性别、体重指数、目前吸烟情况、糖尿病史、胆固醇、受教育[高中以上/高中或以下]、颈动脉杂音、基线收缩压、基线舒张压、每周饮酒一次以上、尿酸)。安慰剂组发生致死性和住院非致死性心力衰竭的校正RR为2.34(95%CI，1.46～3.74)；而在药物治疗组，心肌梗死史并不伴有心力衰竭危险性的明显增加(RR，0.89；95%CI，0.35～2.23)(图2)。
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表3 伴或不伴基线心肌梗死病史和心电图表现的患者发生心力衰竭的相对危险性(药物治疗/安慰剂)* 心力衰竭事件
病史或心电图示心肌梗塞
492例
病史和心电图无心肌梗塞
4 185例
相互作用
的P值
相对危险性
95%可信限
P值
NNT
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相对危险性
95%可信限
P值
NNT
非致死性心力衰竭
0.15(0.05-0.47)
0.001
15
0.56(0.38-0.82)
0.003
59
0.09
, 百拇医药 非致死性住院心力衰竭
0.21(0.07-0.70)
0.01
20
0.60(0.39-0.94)
0.03
89
0.20
致死性和非致死性心力衰竭
0.19(0.06-0.53)
0.002
15
, 百拇医药
0.61(0.42-0.88)
0.008
65
0.10
致死性和住院非致死性心力衰竭
0.24(0.08-0.72)
0.01
20
0.67(0.44-1.02)
0.06
101
0.24
, 百拇医药
心性死亡
和非致死性住院心力衰竭0.41(0.20-0.82)
0.01
18
0.68(0.51-0.91)
0.008
65
0.38
心血管死亡和非致死性住院心力衰竭
0.38(0.19-0.76)
, http://www.100md.com 0.007
17
0.70(0.53-0.91)
0.008
63
0.31
*NNT为防止一次事件所需的治疗次数
以多个基线协变量校正，包括年龄、性别、种族、体重指数、目前吸烟、糖尿病史、胆固醇、教育(高中以上/高中或以下)、颈动脉杂音、收缩压、舒张压、饮酒1次/周、尿酸图2 药物治疗组与安慰剂组伴或不伴基线心肌梗死病史或心电图表现的患者致死性和住院非致死性心力衰竭的发生率。第一条线为安慰剂组(有基线心肌梗死史)；第二条线为药物治疗组(有基线心肌梗死史)；第三条线为安慰剂组(无基线心肌梗死史)；第四条线为药物治疗组(无基线心肌梗死史)
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与氯噻酮比较，应用阿替洛尔(或利血平)并不能对心力衰竭提供进一步的预防保护作用(与非阿替洛尔[或非利血平]治疗比较)(表4)。药物治疗组中，仅用氯噻酮与不用氯噻酮(可能包括明标药物治疗、阿替洛尔、利血平及联合用药或不用药物治疗)比较，前者校正RR减低。此结果为氯噻酮可减低心力衰竭的危险性提供了进一步的证据(表2所示之外)。
表4 校正基线协变量后发生心力衰竭的相对危险性*(药物治疗组
) 心力衰竭事件相对危险性
95%可信限
氯噻酮
阿替洛尔
利血平
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非致死性心力衰竭
0.16(0.07-0.34)
0.78(0.30-2.00)
0.67(0.09-4.95)
非致死性住院心力衰竭
0.19(0.08-0.43)
0.59(0.18-1.97)…
致死性和非致死性心力衰竭
0.20(0.10-0.40)
0.81(0.34-1.93)
0.56(0.08-4.11)
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致死性和非住院致死性心力衰竭
0.26(0.12-0.53)
0.68(0.24-1.94)…
心性死亡和非致死性住院
心力衰竭
0.60(0.39-0.93)
0.87(0.47-1.62)
0.85(0.27-2.71)
心血管死亡和非致死性住院
心力衰竭
0.57(0.38-0.87)
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1.11(0.65-1.92)
0.77(0.24-2.46)
*以多个基线协变量校正，包括年龄、性别、种族、体重指数、目前吸烟、糖尿病史、胆固醇、教育(高中以上/高中或以下)、颈动脉杂音、收缩压、舒张压、饮酒1次/周、尿酸和心电图异常
本分析包括所有随机接受药物治疗的患者(2 365例)。随访期间，757例接受阿替洛尔治疗(平均2年)，193例接受利血平(平均1.76)。氯噻酮用药平均3.3年。仅用氯噻酮与其它药物治疗比较；用阿替洛尔治疗与不用阿替洛尔治疗比较；用利血平治疗与不用利血平治疗比较。省略号表示无足够事件评论
分析表明以利尿剂为基础的分步治疗对老年ISH患者心力衰竭有明显的预防保护作用。此外，鉴于有相当一部分药物治疗患者随机接受安慰剂，因此实际疗效很可能更大。心力衰竭的危险性约降低50%。编码小组(至少包括一位心脏专科医生)将心力衰竭随机分组。这些以及对不同心力衰竭终点的持续疗效，包括联合心性(或心血管)死亡和心力衰竭终点，进一步说明了本观察的有效性。这一发现与其他随机临床试验的结果一致，后者亦证明抗高血压治疗可使心力衰竭的发生率降低14-20。本文不但证实了以利尿剂为基础的分步治疗对ISH患者发生心力衰竭具有预防保护作用，而且也证明了收缩压增高对心力衰竭发生的重要作用。
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Levy及其同事证实高血压导致充血性心力衰竭有两种途径。一种途径通过左室肥厚引起舒张功能障碍，导致心力衰竭(伴或不伴收缩功能异常)；另一种途径通过心肌梗死导致心力衰竭(伴原发性收缩功能障碍)5,6,21。SHEP诊断心力衰竭的标准(气急、罗音、胸部X线平片)以及未作射血分数测定均使我们不能确定心力衰竭为收缩或舒张功能异常所致。
本文在有基线心肌梗死病史和心电图表现患者的发现给人留下深刻印象。以利尿剂为基础的分步治疗可使不同心力衰竭终点的危险性下降59%～85%。动物实验及临床研究资料均支持下列假设，即：心肌梗死后，神经激素系统激活可导致进行性左心室功能障碍、心力衰竭和死亡。血管紧张素转换酶抑制剂临床研究显示，这些药物可使心力衰竭住院、心肌梗死和死亡明显减少，此结果亦支持上述假设22-25。由于利尿剂常与神经激素系统激活相关，因此人们可能认为，利尿剂对随机前有心肌梗死的SHEP患者有一定副作用或者至少其预防心力衰竭的作用较低。然而，事实恰恰相反。此外，尽管在安慰剂组，基线心肌梗死病史或心电图表现与心力衰竭危险性增高明显相关，但在治疗组，在氯噻酮基础上的分步治疗则可使这种过度的危险性消失。虽然这些资料与神经激素假设并无直接矛盾(被对照临床试验支持)，但情况可能更为复杂。可能在SHEP中的作用为收缩压降低、防止舒张功能异常、前负荷减低或这些因素的综合作用所致。因此，SHEP中的患者可能代表了一种与血压正常但因既往心肌梗死而有左心功能障碍患者不同的情况。同样，有益作用亦可能为阿替洛尔(或利血平)第二步治疗所致。应用时间依赖性寿命表回归分析并不能确定这些药物的其它独立作用。然而，在估价该问题时，SHEP的统计学把握度也受到一定的限制，协变量校正也不可能充分解释高血压严重性(根据对多种药物的需要情况)的差异。
本研究的局限性是缺乏基线和随访期间客观左心室功能测定。另一个局限是可能存在选择偏性，失访、错误终点分类、患者不顺从以及对混淆的不完全解释亦对结果有一定影响。因此，这些资料不能推广用于其他病例。尽管如此，根据SHEP的设计(双盲、随机、安慰剂对照试验)、经委员会对终点的双盲判断、以及观察到的作用幅度，我们仍可作出下述结论：在老年ISH患者，以利尿剂为基础的分步治疗可使心力衰竭的危险性降低，而且该作用在既往有心肌梗死的患者更为显著。
(参考文献从略)
JAMA 1997;278:212～216, 百拇医药