胰岛素鼻粘膜给药的实验研究
作者：刘素筠 张剑宇 段秀兰 刘知建
单位：030001 太原，山西医科大学第二附属医院
关键词：
中华医学杂志/980225 鼻粘膜作为全身性用药的给药途径，在药代动力学上呈现出明显优势。但对于大分子多肽类药物胰岛素鼻内 给药的降糖效果如何，对此我们进行了初步实验研究。
一、材料与方法
1.仪器与药品：CL-7300全自动生化分析仪(日本岛津产)。胰岛素、氮酮。
2.实验动物：wistar大白鼠，雌雄各半，200±35g。
3.实验用胰岛素溶液配制：配制1%氮酮水溶液备用。精密取胰岛素适量，制成含胰岛素140U、80U、40U/ml的胰岛素溶液，用HCL和NaOH调pH值至7.5左右。
, 百拇医药
4.动物实验方法：取实验前禁食12小时的大鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉后切开颈部，分离气管、食管和颈外静脉。做气管插管供呼吸用，食管向鼻腔后部插管供给药用，并用502粘合剂封鼻腭以阻止药物从鼻腔流入口中；从颈外静脉向心脏方向插管供取血用。将三种不同含量的含与不含1%氮酮的胰岛素溶液于大鼠鼻腔给药，给药体积均为0.05ml。分别于给药前、后0.5、1、2、3、4、5小时取血0.1ml，测定血糖浓度。用等量的胰岛素(去表面活性剂)溶液皮下注射作阳性对照。
二、结果
加氮酮的胰岛素降糖效果明显优于不加氮酮的胰岛素，两组比较具有显著的统计学意义(见表1)。说明表面活性剂对于大分子蛋白的吸收有促进作用，表1 大鼠鼻粘膜及皮下给药对血糖影响的比较(mmol/L，
±s) 组别
鼠数
, 百拇医药
时间(h)
0
0.5
1
2
3
4
5
140 U/ml组
7
5.52±0.54
5.56±0.49**
5.01±0.84**
, 百拇医药
4.55±0.97**
4.13±0.40**
4.03±0.54**
4.11±0.37**
(无氮酮)
140 U/ml组
7
5.65±0.23
3.20±0.54*
2.95±0.66*
, 百拇医药
2.51±0.52*
2.40±0.61*
2.19±0.47*
2.05±0.37*
(加氮酮)
皮下注射组
7
5.74±0.47
3.24±0.43△
3.21±0.35△
, http://www.100md.com
2.87±0.55△
2.56±0.52△
2.34±0.45△
2.04±0.48△
80 U/ml组
7
5.42±0.54
5.84±0.49**
4.91±0.84**
4.66±0.97**
, http://www.100md.com
4.13±0.40**
4.21±0.54**
4.22±0.37**
(无氮酮)
80 U/ml组
7
5.42±0.63
3.26±0.36*
2.99±0.41*
2.39±0.54*
, 百拇医药
2.36±0.62*
2.23±0.56*
2.13±0.46*
(加氮酮)
皮下注射组
6
5.73±0.49
3.45±0.35△
3.18±0.47△
2.86±0.54△
, http://www.100md.com
2.57±0.52△
2.31±0.47△
2.05±0.50△
40 U/ml组
7
5.31±0.54
5.63±0.49**
4.87±0.84**
4.57±0.97**
4.62±0.40**
, 百拇医药
4.58±0.54**
4.34±0.37**
(无氮酮)
40 U/ml组
6
5.55±0.53
3.83±0.40*
3.63±0.40*
3.18±0.41*
2.77±0.56*
, http://www.100md.com
2.35±0.62*
2.28±0.43*
(加氮酮)
皮下注射组
7
5.65±0.46
3.56±0.35△
3.24±0.43△
2.91±0.50△
2.56±0.35△
, http://www.100md.com
2.32±0.51△
2.11±0.38△
注：**与*比较，P<0.05，*与△ 比较P>0.05表2 不同浓度胰岛素大鼠鼻粘膜给药对血糖的影响(mmol/L，±s) 组别
鼠数
时间(h)
0
0.5
1
2
, 百拇医药
3
4
5
140U/ml组
7
5.65±0.23
3.20±0.54△
2.95±0.66△
2.51±0.52△
2.40±0.61△
2.19±0.47△
, http://www.100md.com
2.05±0.37△
80U/ml组
7
5.42±0.63
3.26±0.36**
2.99±0.41**
2.39±0.54**
2.36±0.62**
2.23±0.56**
2.13±0.46**
, 百拇医药
40U/ml组
6
5.55±0.53
3.83±0.40*
3.63±0.40*
3.18±0.41*
2.77±0.56*
2.35±0.62*
2.28±0.43*
注：△与**比较P>0.05**与* 比较P<0.05；3组均加氮酮
, 百拇医药
量效关系呈正相关，140U/ml组的降糖效果似比80U/ml为强，但无显著统计学意义；与40U/ml组比较差异有显著意义(P<0.05)。加氮酮的不同浓度胰岛素溶液与皮注组比较，其降糖效果虽后者有增强趋势，但差异无显著性意义(见表2)。
三、讨论
鼻粘膜给药之所以越来越受到人们的重视，是因为有独特的优点。首先可避免药物对胃肠道的刺激作用和肝—胃肠对药物首次通过的代谢作用，与胃肠道的许多部位相比，鼻粘膜对药物的代谢非常微弱，可提高药物的生物利用度。更重要的是鼻粘膜对药物的吸收作用与解剖结构关系密切。人类鼻粘膜表面积为150cm2，有许多微绒毛，可增加药物吸收的有效面积，而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管，静脉窦、动—静脉吻合支，以及淋巴毛细血管交织成网，使吸收的药物能迅速进入体循环，这些优点均可提高鼻粘膜给药的生物利用度。但鼻粘膜吸收药物具有分子量依赖性的特点，大分子多肽、蛋白质吸收略于小分子物质，也就是说鼻粘膜对分子量小于1000的药物吸收快，对分子量为6000的胰岛素则应选用适当的表面活性剂以促进鼻粘膜吸收[1]。据文献报道，氮酮有较强的透皮吸收作用，并无毒副作用[2]。
实验结果表明，大鼠鼻粘膜给予含1%氮酮的胰岛素溶液均有显著降血糖作用，这说明表面活性剂可促进胰岛素透过鼻粘膜屏障，且降血糖作用持续时间较长。参考文献
1王静清，洪升远.鼻粘膜吸收药物功能的研究.国外医学耳鼻喉科分册，1994，2：79-82.
2Stoughton R B, Higuchi W I. A New Non-toxic Enhancer of Cutaneous penetration. Drug Develop Ind pharm, 1983, 9：725-730. (收稿：1997-08-13 修回：1997-11-20), 百拇医药
单位：030001 太原，山西医科大学第二附属医院
关键词：
中华医学杂志/980225 鼻粘膜作为全身性用药的给药途径，在药代动力学上呈现出明显优势。但对于大分子多肽类药物胰岛素鼻内 给药的降糖效果如何，对此我们进行了初步实验研究。
一、材料与方法
1.仪器与药品：CL-7300全自动生化分析仪(日本岛津产)。胰岛素、氮酮。
2.实验动物：wistar大白鼠，雌雄各半，200±35g。
3.实验用胰岛素溶液配制：配制1%氮酮水溶液备用。精密取胰岛素适量，制成含胰岛素140U、80U、40U/ml的胰岛素溶液，用HCL和NaOH调pH值至7.5左右。
, 百拇医药
4.动物实验方法：取实验前禁食12小时的大鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉后切开颈部，分离气管、食管和颈外静脉。做气管插管供呼吸用，食管向鼻腔后部插管供给药用，并用502粘合剂封鼻腭以阻止药物从鼻腔流入口中；从颈外静脉向心脏方向插管供取血用。将三种不同含量的含与不含1%氮酮的胰岛素溶液于大鼠鼻腔给药，给药体积均为0.05ml。分别于给药前、后0.5、1、2、3、4、5小时取血0.1ml，测定血糖浓度。用等量的胰岛素(去表面活性剂)溶液皮下注射作阳性对照。
二、结果
加氮酮的胰岛素降糖效果明显优于不加氮酮的胰岛素，两组比较具有显著的统计学意义(见表1)。说明表面活性剂对于大分子蛋白的吸收有促进作用，表1 大鼠鼻粘膜及皮下给药对血糖影响的比较(mmol/L，
±s) 组别鼠数
, 百拇医药
时间(h)
0
0.5
1
2
3
4
5
140 U/ml组
7
5.52±0.54
5.56±0.49**
5.01±0.84**
, 百拇医药
4.55±0.97**
4.13±0.40**
4.03±0.54**
4.11±0.37**
(无氮酮)
140 U/ml组
7
5.65±0.23
3.20±0.54*
2.95±0.66*
, 百拇医药
2.51±0.52*
2.40±0.61*
2.19±0.47*
2.05±0.37*
(加氮酮)
皮下注射组
7
5.74±0.47
3.24±0.43△
3.21±0.35△
, http://www.100md.com
2.87±0.55△
2.56±0.52△
2.34±0.45△
2.04±0.48△
80 U/ml组
7
5.42±0.54
5.84±0.49**
4.91±0.84**
4.66±0.97**
, http://www.100md.com
4.13±0.40**
4.21±0.54**
4.22±0.37**
(无氮酮)
80 U/ml组
7
5.42±0.63
3.26±0.36*
2.99±0.41*
2.39±0.54*
, 百拇医药
2.36±0.62*
2.23±0.56*
2.13±0.46*
(加氮酮)
皮下注射组
6
5.73±0.49
3.45±0.35△
3.18±0.47△
2.86±0.54△
, http://www.100md.com
2.57±0.52△
2.31±0.47△
2.05±0.50△
40 U/ml组
7
5.31±0.54
5.63±0.49**
4.87±0.84**
4.57±0.97**
4.62±0.40**
, 百拇医药
4.58±0.54**
4.34±0.37**
(无氮酮)
40 U/ml组
6
5.55±0.53
3.83±0.40*
3.63±0.40*
3.18±0.41*
2.77±0.56*
, http://www.100md.com
2.35±0.62*
2.28±0.43*
(加氮酮)
皮下注射组
7
5.65±0.46
3.56±0.35△
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2.91±0.50△
2.56±0.35△
, http://www.100md.com
2.32±0.51△
2.11±0.38△
注：**与*比较，P<0.05，*与△ 比较P>0.05表2 不同浓度胰岛素大鼠鼻粘膜给药对血糖的影响(mmol/L，
±s) 组别鼠数
时间(h)
0
0.5
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, 百拇医药
3
4
5
140U/ml组
7
5.65±0.23
3.20±0.54△
2.95±0.66△
2.51±0.52△
2.40±0.61△
2.19±0.47△
, http://www.100md.com
2.05±0.37△
80U/ml组
7
5.42±0.63
3.26±0.36**
2.99±0.41**
2.39±0.54**
2.36±0.62**
2.23±0.56**
2.13±0.46**
, 百拇医药
40U/ml组
6
5.55±0.53
3.83±0.40*
3.63±0.40*
3.18±0.41*
2.77±0.56*
2.35±0.62*
2.28±0.43*
注：△与**比较P>0.05**与* 比较P<0.05；3组均加氮酮
, 百拇医药
量效关系呈正相关，140U/ml组的降糖效果似比80U/ml为强，但无显著统计学意义；与40U/ml组比较差异有显著意义(P<0.05)。加氮酮的不同浓度胰岛素溶液与皮注组比较，其降糖效果虽后者有增强趋势，但差异无显著性意义(见表2)。
三、讨论
鼻粘膜给药之所以越来越受到人们的重视，是因为有独特的优点。首先可避免药物对胃肠道的刺激作用和肝—胃肠对药物首次通过的代谢作用，与胃肠道的许多部位相比，鼻粘膜对药物的代谢非常微弱，可提高药物的生物利用度。更重要的是鼻粘膜对药物的吸收作用与解剖结构关系密切。人类鼻粘膜表面积为150cm2，有许多微绒毛，可增加药物吸收的有效面积，而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管，静脉窦、动—静脉吻合支，以及淋巴毛细血管交织成网，使吸收的药物能迅速进入体循环，这些优点均可提高鼻粘膜给药的生物利用度。但鼻粘膜吸收药物具有分子量依赖性的特点，大分子多肽、蛋白质吸收略于小分子物质，也就是说鼻粘膜对分子量小于1000的药物吸收快，对分子量为6000的胰岛素则应选用适当的表面活性剂以促进鼻粘膜吸收[1]。据文献报道，氮酮有较强的透皮吸收作用，并无毒副作用[2]。
实验结果表明，大鼠鼻粘膜给予含1%氮酮的胰岛素溶液均有显著降血糖作用，这说明表面活性剂可促进胰岛素透过鼻粘膜屏障，且降血糖作用持续时间较长。参考文献
1王静清，洪升远.鼻粘膜吸收药物功能的研究.国外医学耳鼻喉科分册，1994，2：79-82.
2Stoughton R B, Higuchi W I. A New Non-toxic Enhancer of Cutaneous penetration. Drug Develop Ind pharm, 1983, 9：725-730. (收稿：1997-08-13 修回：1997-11-20), 百拇医药