肾综合征出血热血浆降钙素基因相关肽与内皮素检测的意义
作者：朱公文 王义平 张式其 孙志坚 黄湘虎
单位：232100 安徽省凤台县人民医院(朱公文、王义平、张式其)；江苏省人民医院(孙志坚、黄湘虎)
关键词：肾综合征出血热；降钙素基因相关肽
中华传染病杂980214 【摘要】 目的 研究降钙素基因相关肽(CGRP)与内皮素(ET)在肾综合征出血热(HFRS)发病中的作用。方法 用放射免疫法(RIA)检测了60例HFRS患者各个病期血浆CGPR和ET的含量。结果 病程各期见血浆ET升高，CGPR降低，以致ET/CGRP比值显著高于正常，尤以病程前三期为著，在少尿期血浆ET与血尿素氮(BUN)呈正相关(P<0.05)，多巴胺静脉滴注后血浆ET仅轻微上升，而CGRP上升十余倍。结论 血浆ET/CGRP比值升高是引起HFRS急性肾功能不全的一个重要因素，小剂量多巴胺能刺激CGRP释放，有利于肾脏灌注。
, 百拇医药
The significance of detecting plasma calcitonin gene-related peptide and endothelin in hemorrhagic fever with renal syndrome Zhu Gongwen, Wang Yiping, Zhang Shiqi, et al. Feng Tai Couty Hospital, Anhui 232100
【Abstract】 Objective This study is designed to evaluate the role of plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) and endothelin (ET) in the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS).Methods Plasma CGRP and ET were detected at different stages of HFRS by radioimmunoassay (RIA). Results Plasma CGRP was much lower and plasma ET and ET/CGRP ratio was sygnificantly higher at all stages above all in the first three stages of this disease when compared with normal subjects. Their was positive relation between ET/CGRP ratio and blood urea nitrogen (P<0.05) during oliguric stage. After infusion of small dosage of dopamine (20mg), plasma ET level increased only slightly, while CGRP increased by more than tenfold. Conclusion The rising of ET/CGRP ratio may be am important factor bring about acut renal insufficiency in HFRS, and the infusion of dopamine in small doses may benefit renal refusion.
, 百拇医药
【Key words】 Hemorrhagic fever with renal syndrome Calcitonin gene-related peptide
近年来人们注意到体液因子在肾综合征出血热(HFRS)发病中的作用，已有研究表明体液中缩血管物质与舒血管物质的平衡失调是引起血循环紊乱尤其是肾血流障碍的重要因素[1，2]。本试验同时检测了具有缩血管活性的内皮素(ET)和具有舒血管作用的降钙素基因相关肽(CGRP)，旨在阐明它们在致病过程中的作用，现将结果报告如下。
资料与方法
一、研究对象
60例均为1994年10月至1995年2月间收治的HFRS患者，均有典型的临床表现，并经抗μ链捕获法ELISA检测血清抗-HFRSV-IgM≥1∶40而获确诊。60例中男48例，女12例，年龄33.5±13.6岁。按照1986年全国流行性出血热南京会议拟订的分型标准，计轻型4例，中型15例，重型21例，危重型20例。为方便统计，将轻型与中型合并为轻症组，重型与危重型合并为重症组。轻症组多为发热期入院，平均入院病日为5.4±1.5天；重症组三分之二发热期入院，其余为休克或少尿期入院，平均入院病日为5.8±1.9天。
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二、方法
取静脉血4ml置于含EDTA-Na 24mg和Aprotinin 500kIU的试管内，分离血浆后置-20℃备检，每位患者从入院起均按病期采血，然后集中检测，ET和CGRP均采用放免法测定，试剂盒和Seppak C Cartridge柱购自美国Penisula Labs，按说明书操作，由北京空军总医院放免室协助检测。
同步作血小板计数和血尿素氮(BUN)测定，详细记录血压、尿量和病情的变化。
12例患者于低血压、少尿期作了多巴胺激发试验，通常在上午八时左右进行，给患者静脉滴注多巴胺20mg，于90分钟内滴完，分别在用药前和滴完多巴胺以后采血测ET和CGRP。
结果
一、血浆内皮素的变化
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病程各期血浆ET均见升高，尤以少尿期和多尿期为著，至恢复早期虽有下降趋势，但仍明显高于正常水平(见表1、表2)。轻重二组在多尿期差异有显著性，重症组高于轻症组(P<0.01)。在低血压、少尿期ET与BUN之间呈显著正相关(n=26,r=0.487,P<0.05)。
二、降钙素基因相关肽的变化
HFRS患者各期血浆CGRP均低于正常，尤以发热期和低血压期为著，轻、重两组相比差异无显著性(见图1)。
各期ET/CGRP比值皆显著增高，以发热期和低血压期最明显，轻、重二组间差异不显著。
三、多巴胺激发试验结果
12例(中型5例，重型7例)患者经多巴胺激发后血浆ET仅轻微上升(78.45±11.18ng/L,Vs 91.23±9.48ng/L,P>0.05)而CGRP上升十余倍(11.59±2.41ng/L,Vs 194.77±59.71ng/L,P<0.001)，ET/CGRP比值由6.80降至0.47(见图2)。
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四、BUN与PBC的变化
BUN从低血压休克期开始升高，少尿期达高峰，多尿期开始下降，并逐渐恢复正常。血小板计数于发热期便明显下降，低血压、少尿期下降更明显，多尿期以后逐渐回升，与ET/CGRP比值的变化方向相反。
五、并发症
轻症组发生心律失常者8例(占42%)，其中窦性心动过缓6例，Ⅰ度房室传导阻滞和频发性房性早搏各1例。
重症组发生心律失常者36例(占88%)，其中窦性心动过缓24例。Ⅲ度房室传导阻滞1例(该例
表1 HFRS患者血浆ET、CGRP、BUN、BPC的变化(x±s) 组 别
例数
ET(ng/L)
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CGRP(ng/L)
ET/CGRP
BUN(mmol/L)
BPC(×109/L)
发热期
42
69.49±4.14*
11.20±1.98**
15.22±2.72**
6.53±0.44**
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77.65±2.62**
低血压期
11
69.71±4.08*
10.30±2.87**
16.55±5.70**
12.66±3.09**
52.45±4.52**
少尿期
19
, http://www.100md.com
92.23±10.76**
38.20±6.54**
5.00±1.42**
20.62±4.31**
53.16±6.26**
多尿期
37
86.21±4.66**
22.33±4.16**
11.17±1.81**
, 百拇医药
7.84±0.52**
83.00±3.25**
恢复期
28
79.25±4.59**
22.61±4.69**
8.31±1.38**
5.19±0.26
108.17±1.54
正常人
, http://www.100md.com 26
55.26±3.36
128.85±16.30
0.71±0.12
5.07±0.17
110.29±1.27
注：与正常值相比，* P<0.05,**P<0.01表2 轻重二组ET、CGRP变化比较(
±s) 组 别
ET(ng/L)
CGRP(ng/L)
, 百拇医药
ET/CGRP比值
轻症组
发热期
69.89±7.87(18)
9.20±2.67(18)
14.35±3.04(18)
多尿期
75.20±10.30(14)*
19.30±6.86(14)
11.19±2.69(14)
恢复期
, 百拇医药
77.82±8.59(14)
26.10±6.95(14)
9.21±1.46(14)
重症组
发热期
69.19±4.35(24)
12.72±2.84(24)
12.78±2.94(24)
多尿期
92.92±4.61(23)
24.17±5.31(23)
, http://www.100md.com
10.73±2.07(23)
恢复期
85.64±8.70(14)
28.14±6.80(14)
7.65±2.06(14)
注：括号内为检测例数，*与重症组相比P<0.05，轻症组患者大多越过低血压、少尿期，此二期无法与重症组比较
图1 轻重二组ET/CGRP比值的变化
图2 多巴胺激发试验曾发生阿斯综合征)，Ⅱ度房室传导阻滞4例，Ⅰ度房室传导阻滞5例，频发房性早搏和室性早搏各1例，此外，发生腹水者8例(占19.5%)，有严重出血(如瘀斑、咯血、脑出血、呕血、黑便等)倾向者13例(占31.7%)，高血容量综合征7例(占17%)。
, 百拇医药
讨论
肾综合征出血热发病机制十分复杂，现今认为肾综合征出血热病毒及其膜蛋白有直接致病作用，但不是唯一的致病因素，机体应答过程中所产生的变态反应以及体液因子的变化也参与发病过程，不少体液因子常通过改变血管张力和血液凝固性而影响血液循环[2]。
本研究结果提示从发热期至恢复初期血浆内皮素水平均高于正常，降钙素基因相关肽则低于正常，各期ET/CGRP比值均显著升高，但以发热期和低血压期为最明显。
内皮素是目前已知最强的缩血管物质，由血管内皮细胞所分泌，对心、肾、脑等部位血管有强大而持久的收缩作用[3]。CGRP是目前已知最强的舒血管物质，它由神经末梢所分泌，其神经纤维广泛分布于血管周围，对血管舒缩功能起重要的调节作用[4]。HFRS患者血浆ET升高，CGRP降低，使小血管处于强烈的收缩状态，影响内脏供血。尸检时常见脑垂体、胃粘膜、右心房内膜下、肾皮质与髓质交界处出血，肝、脑等部位有片状缺血性坏死，难以用病毒直接作用来解释，与ET/CGRP比值变化有关。
, 百拇医药
有学者发现内皮素是引起急性缺血性肾衰的重要因子[5，6]，肾小球、直细血管、肾髓质内层、近曲小管等处均有ET特异性受体，ET不但能收缩小血管，而且还能收缩肾小球系膜细胞，使肾小球滤过率下降[7]。本组少尿期患者ET与BUN呈正相关，也提示ET在急性肾衰中起着不可低估的作用。
血浆中ET主要来自血管内皮细胞，当后者受病毒感染和炎症因子作用后便释放内皮素，内皮素可加重缺血，缺血又进一步刺激内皮素释放，造成血管损伤，受损的小血管易引起血小板聚集，此可解释病程极期当ET/CGRP比值达到高峰时血小板计数下降到最低水平的现象。正常时血管周围CGRP纤维可调节血管张力，拮抗内皮素生物学效应[8]。然而，HFRS患者病程各期血浆CGRP均显著降低，使得ET/CGRP比值明显升高，CGRP舒血管作用不足以抵抗ET的缩血管作用，血管张力便随着ET/CGRP比值升高而增加。轻重两组相比，ET/CGRP比值十分接近，轻症组略高于重症组，这反映了机体的调节功能，以免因ET/CGRP比值过度升高而使内脏缺血造成不可逆性的损伤。
, 百拇医药
CGRP除扩血管作用外，尚有强心、利尿、抑制脂质过氧化、减轻氧自由基损伤等作用。本文重症组心律失常、出血、高血容量综合征等并发症发生率较高，与血浆CGRP含量减低或许有关。
多巴胺20mg静脉滴注90分钟后，血浆ET仅轻微升高，而CGRP却上升十余倍，这表明小剂量多巴胺既能直接兴奋多巴胺受体，也能刺激CGRP释放，引起小血管扩张，改善内脏供血，这为多巴胺治疗缺血性肾衰提供了实验依据。若多巴胺与内皮素拮抗剂[9]配合应用，也许会起到协同作用。
参考文献
1 孙志坚，黄湘虎，王明秀，等.肾综合征出血热若干体液因子和肾脏血液动力学变化的关系.中华实验和临床病毒学杂志，1995，9：235-238.
2 孙志坚，黄湘虎.流行性出血热发病机制研究进展.中华传染病杂志，1993，11：34-37.
, http://www.100md.com
3 Chester AH, Dashwood MR, Clarke JG et al. Influenceof end-othelinon human coronaryarteriesand localization of itslinding-sites. Am J Cardiol，1989,63:1395-1398.
4 石湘芸，凌云，杨晔.降钙素基因相关肽.见：石湘芸，姚松朝，杨晔，主编.血管活性物质与临床.第一版.北京:北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社.1993，79-86.
5 Shibouta Y, Suzuki N, Shino A, et al. Pathophysiological role of endothelin in acute renal failure. Life Sciences, 1990,46:1611-1617.
6 Forslund T, Liisanatti R, Saijonmaa O, et al. Raised plasmaendothelim-concentration in patients with nephropathia epidemic. Clin Nephrol, 1993,40:69-72.
, 百拇医药
7 Perico N，Remuzzi G. Role of endothelin in glomerular injury. Kidney Intern，1993,43:Suppl 39,pp.s-76-80.
8 吴祥声.降钙素基因相关肽.国外医学临床生物化学与检验学分册，1994，15：200-202.
9 Csntley LG, Spokes K, Clark B, et al. Role of endothelin and prastsglsndins in rsdiocontrast-induced renalartery constriction. Kidney Intern，1993,44:1217-1223., 百拇医药
单位：232100 安徽省凤台县人民医院(朱公文、王义平、张式其)；江苏省人民医院(孙志坚、黄湘虎)
关键词：肾综合征出血热；降钙素基因相关肽
中华传染病杂980214 【摘要】 目的 研究降钙素基因相关肽(CGRP)与内皮素(ET)在肾综合征出血热(HFRS)发病中的作用。方法 用放射免疫法(RIA)检测了60例HFRS患者各个病期血浆CGPR和ET的含量。结果 病程各期见血浆ET升高，CGPR降低，以致ET/CGRP比值显著高于正常，尤以病程前三期为著，在少尿期血浆ET与血尿素氮(BUN)呈正相关(P<0.05)，多巴胺静脉滴注后血浆ET仅轻微上升，而CGRP上升十余倍。结论 血浆ET/CGRP比值升高是引起HFRS急性肾功能不全的一个重要因素，小剂量多巴胺能刺激CGRP释放，有利于肾脏灌注。
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The significance of detecting plasma calcitonin gene-related peptide and endothelin in hemorrhagic fever with renal syndrome Zhu Gongwen, Wang Yiping, Zhang Shiqi, et al. Feng Tai Couty Hospital, Anhui 232100
【Abstract】 Objective This study is designed to evaluate the role of plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) and endothelin (ET) in the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS).Methods Plasma CGRP and ET were detected at different stages of HFRS by radioimmunoassay (RIA). Results Plasma CGRP was much lower and plasma ET and ET/CGRP ratio was sygnificantly higher at all stages above all in the first three stages of this disease when compared with normal subjects. Their was positive relation between ET/CGRP ratio and blood urea nitrogen (P<0.05) during oliguric stage. After infusion of small dosage of dopamine (20mg), plasma ET level increased only slightly, while CGRP increased by more than tenfold. Conclusion The rising of ET/CGRP ratio may be am important factor bring about acut renal insufficiency in HFRS, and the infusion of dopamine in small doses may benefit renal refusion.
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【Key words】 Hemorrhagic fever with renal syndrome Calcitonin gene-related peptide
近年来人们注意到体液因子在肾综合征出血热(HFRS)发病中的作用，已有研究表明体液中缩血管物质与舒血管物质的平衡失调是引起血循环紊乱尤其是肾血流障碍的重要因素[1，2]。本试验同时检测了具有缩血管活性的内皮素(ET)和具有舒血管作用的降钙素基因相关肽(CGRP)，旨在阐明它们在致病过程中的作用，现将结果报告如下。
资料与方法
一、研究对象
60例均为1994年10月至1995年2月间收治的HFRS患者，均有典型的临床表现，并经抗μ链捕获法ELISA检测血清抗-HFRSV-IgM≥1∶40而获确诊。60例中男48例，女12例，年龄33.5±13.6岁。按照1986年全国流行性出血热南京会议拟订的分型标准，计轻型4例，中型15例，重型21例，危重型20例。为方便统计，将轻型与中型合并为轻症组，重型与危重型合并为重症组。轻症组多为发热期入院，平均入院病日为5.4±1.5天；重症组三分之二发热期入院，其余为休克或少尿期入院，平均入院病日为5.8±1.9天。
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二、方法
取静脉血4ml置于含EDTA-Na 24mg和Aprotinin 500kIU的试管内，分离血浆后置-20℃备检，每位患者从入院起均按病期采血，然后集中检测，ET和CGRP均采用放免法测定，试剂盒和Seppak C Cartridge柱购自美国Penisula Labs，按说明书操作，由北京空军总医院放免室协助检测。
同步作血小板计数和血尿素氮(BUN)测定，详细记录血压、尿量和病情的变化。
12例患者于低血压、少尿期作了多巴胺激发试验，通常在上午八时左右进行，给患者静脉滴注多巴胺20mg，于90分钟内滴完，分别在用药前和滴完多巴胺以后采血测ET和CGRP。
结果
一、血浆内皮素的变化
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病程各期血浆ET均见升高，尤以少尿期和多尿期为著，至恢复早期虽有下降趋势，但仍明显高于正常水平(见表1、表2)。轻重二组在多尿期差异有显著性，重症组高于轻症组(P<0.01)。在低血压、少尿期ET与BUN之间呈显著正相关(n=26,r=0.487,P<0.05)。
二、降钙素基因相关肽的变化
HFRS患者各期血浆CGRP均低于正常，尤以发热期和低血压期为著，轻、重两组相比差异无显著性(见图1)。
各期ET/CGRP比值皆显著增高，以发热期和低血压期最明显，轻、重二组间差异不显著。
三、多巴胺激发试验结果
12例(中型5例，重型7例)患者经多巴胺激发后血浆ET仅轻微上升(78.45±11.18ng/L,Vs 91.23±9.48ng/L,P>0.05)而CGRP上升十余倍(11.59±2.41ng/L,Vs 194.77±59.71ng/L,P<0.001)，ET/CGRP比值由6.80降至0.47(见图2)。
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四、BUN与PBC的变化
BUN从低血压休克期开始升高，少尿期达高峰，多尿期开始下降，并逐渐恢复正常。血小板计数于发热期便明显下降，低血压、少尿期下降更明显，多尿期以后逐渐回升，与ET/CGRP比值的变化方向相反。
五、并发症
轻症组发生心律失常者8例(占42%)，其中窦性心动过缓6例，Ⅰ度房室传导阻滞和频发性房性早搏各1例。
重症组发生心律失常者36例(占88%)，其中窦性心动过缓24例。Ⅲ度房室传导阻滞1例(该例
表1 HFRS患者血浆ET、CGRP、BUN、BPC的变化(x±s) 组 别
例数
ET(ng/L)
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CGRP(ng/L)
ET/CGRP
BUN(mmol/L)
BPC(×109/L)
发热期
42
69.49±4.14*
11.20±1.98**
15.22±2.72**
6.53±0.44**
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77.65±2.62**
低血压期
11
69.71±4.08*
10.30±2.87**
16.55±5.70**
12.66±3.09**
52.45±4.52**
少尿期
19
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92.23±10.76**
38.20±6.54**
5.00±1.42**
20.62±4.31**
53.16±6.26**
多尿期
37
86.21±4.66**
22.33±4.16**
11.17±1.81**
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7.84±0.52**
83.00±3.25**
恢复期
28
79.25±4.59**
22.61±4.69**
8.31±1.38**
5.19±0.26
108.17±1.54
正常人
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55.26±3.36
128.85±16.30
0.71±0.12
5.07±0.17
110.29±1.27
注：与正常值相比，* P<0.05,**P<0.01表2 轻重二组ET、CGRP变化比较(
±s) 组 别ET(ng/L)
CGRP(ng/L)
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ET/CGRP比值
轻症组
发热期
69.89±7.87(18)
9.20±2.67(18)
14.35±3.04(18)
多尿期
75.20±10.30(14)*
19.30±6.86(14)
11.19±2.69(14)
恢复期
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77.82±8.59(14)
26.10±6.95(14)
9.21±1.46(14)
重症组
发热期
69.19±4.35(24)
12.72±2.84(24)
12.78±2.94(24)
多尿期
92.92±4.61(23)
24.17±5.31(23)
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10.73±2.07(23)
恢复期
85.64±8.70(14)
28.14±6.80(14)
7.65±2.06(14)
注：括号内为检测例数，*与重症组相比P<0.05，轻症组患者大多越过低血压、少尿期，此二期无法与重症组比较
图1 轻重二组ET/CGRP比值的变化
图2 多巴胺激发试验曾发生阿斯综合征)，Ⅱ度房室传导阻滞4例，Ⅰ度房室传导阻滞5例，频发房性早搏和室性早搏各1例，此外，发生腹水者8例(占19.5%)，有严重出血(如瘀斑、咯血、脑出血、呕血、黑便等)倾向者13例(占31.7%)，高血容量综合征7例(占17%)。
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讨论
肾综合征出血热发病机制十分复杂，现今认为肾综合征出血热病毒及其膜蛋白有直接致病作用，但不是唯一的致病因素，机体应答过程中所产生的变态反应以及体液因子的变化也参与发病过程，不少体液因子常通过改变血管张力和血液凝固性而影响血液循环[2]。
本研究结果提示从发热期至恢复初期血浆内皮素水平均高于正常，降钙素基因相关肽则低于正常，各期ET/CGRP比值均显著升高，但以发热期和低血压期为最明显。
内皮素是目前已知最强的缩血管物质，由血管内皮细胞所分泌，对心、肾、脑等部位血管有强大而持久的收缩作用[3]。CGRP是目前已知最强的舒血管物质，它由神经末梢所分泌，其神经纤维广泛分布于血管周围，对血管舒缩功能起重要的调节作用[4]。HFRS患者血浆ET升高，CGRP降低，使小血管处于强烈的收缩状态，影响内脏供血。尸检时常见脑垂体、胃粘膜、右心房内膜下、肾皮质与髓质交界处出血，肝、脑等部位有片状缺血性坏死，难以用病毒直接作用来解释，与ET/CGRP比值变化有关。
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有学者发现内皮素是引起急性缺血性肾衰的重要因子[5，6]，肾小球、直细血管、肾髓质内层、近曲小管等处均有ET特异性受体，ET不但能收缩小血管，而且还能收缩肾小球系膜细胞，使肾小球滤过率下降[7]。本组少尿期患者ET与BUN呈正相关，也提示ET在急性肾衰中起着不可低估的作用。
血浆中ET主要来自血管内皮细胞，当后者受病毒感染和炎症因子作用后便释放内皮素，内皮素可加重缺血，缺血又进一步刺激内皮素释放，造成血管损伤，受损的小血管易引起血小板聚集，此可解释病程极期当ET/CGRP比值达到高峰时血小板计数下降到最低水平的现象。正常时血管周围CGRP纤维可调节血管张力，拮抗内皮素生物学效应[8]。然而，HFRS患者病程各期血浆CGRP均显著降低，使得ET/CGRP比值明显升高，CGRP舒血管作用不足以抵抗ET的缩血管作用，血管张力便随着ET/CGRP比值升高而增加。轻重两组相比，ET/CGRP比值十分接近，轻症组略高于重症组，这反映了机体的调节功能，以免因ET/CGRP比值过度升高而使内脏缺血造成不可逆性的损伤。
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CGRP除扩血管作用外，尚有强心、利尿、抑制脂质过氧化、减轻氧自由基损伤等作用。本文重症组心律失常、出血、高血容量综合征等并发症发生率较高，与血浆CGRP含量减低或许有关。
多巴胺20mg静脉滴注90分钟后，血浆ET仅轻微升高，而CGRP却上升十余倍，这表明小剂量多巴胺既能直接兴奋多巴胺受体，也能刺激CGRP释放，引起小血管扩张，改善内脏供血，这为多巴胺治疗缺血性肾衰提供了实验依据。若多巴胺与内皮素拮抗剂[9]配合应用，也许会起到协同作用。
参考文献
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