原发性角膜脂肪变性症的病理组织学研究
作者：谢培英* 后藤淑子** 金井 淳** 中岛 章**
单位：*北京同仁堂同仁隐形眼镜中心，100730；**日本顺天堂大学医学部眼科研究室
关键词：角膜变性；角膜/病理组织学
眼科980218 摘 要 报告一例罕见的经临床和病理组织学研究确诊为双眼原发性角膜脂肪变性症的病例。本例无家族眼病史，被随访观察10年，双眼先后施行角膜移植术。右眼切除角膜片作病理组织学检查。光学显微镜和电子显微镜观察显示，角膜上皮和内皮基本正常，前弹力膜部分消失。角膜实质中层到深层，实质细胞内外存在多量大小不等的脂肪球样圆形物质和胆固醇结晶。实质深层有新生血管存在。未发现有全身的脂肪代谢异常。
分类号 R772.230.2
Histopathologic study of primary lipid dystrophy of the cornea/ Xie Peiying...∥Ophthalmol CHN.-1998，7(2).-113～115(Tong Ren Contact Lens Centre，Beijing Tong Ren Hospital，Beijing 1000730)
, http://www.100md.com
We reported a case in which both the clinical and the histopathologic findings supported the diagnosis of primary lipid dystrophy of the cornea.No family history of ocular disease could be found.
The patient had been followed up for ten years and corneal transplantation was performed on both eyes.
The corneal button from the right eye was examined with light and electron microscope.
Observations showed that corneal epithelium and endothelium were relatively normal，and Bowmans membrane was absent in some place.Large globules of various size were found both extracellularly and intracellularly in keratocytes，which were believed to be a lipid，and some cholesterol clefts were present in the middle and deep layer of cornea stroma.Deep vascularization was also observed.
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No systemic lipid abnormality was present.
Subject Terms Corneal dystrophies；Cornea/ultrastruct
继发性角膜脂肪变性比较多见，一般是在角膜陈旧性病变如单疱性角膜炎、带状疱疹性角膜炎、角膜溃疡、外伤、水肿性角膜基质炎以及后期的先天性无虹膜等形成角膜瘢痕的基础上，或是病变的慢性进程中发生了脂肪变性。有时角膜的原发疾患经数周后即可出现脂肪变性。
原发性角膜脂肪变性是指以往完全正常的角膜发生了脂肪样变，是一种非常罕见的疾患。到1993年明确诊断为本病的在世界上有8例。此后，1947年、1969年、1974年、1977年[1 ～4]相继各有一例报告。
我们在临床上发现一个典型病例，长期追踪观察，最后对其施行全层角膜移植术，并对切除的角膜片进行了病理组织学观察。
, http://www.100md.com
1 病例报告
患者，男性40岁，1976年1月初诊。主诉双眼角膜混浊、羞明。35岁时被告知角膜有混浊，未作任何诊察。37岁时自觉角膜混浊加重，并羞明。既往无特殊全身及眼部疾患。家族中无近亲结婚史，8人同胞中未发现同样的角膜改变。初诊时视力右眼0.5，左眼0.1，矫正视力均为1.0(-2.00DS)。裂隙灯显微镜下检查，可见右眼角膜相当瞳孔缘处散在小圆形薄层白色混浊，深度不一，上、下及颞侧周边部实质深层有浓厚的白色混浊。左眼角膜瞳孔缘处改变与右眼相同，周边部实质深层浓厚的白色混浊中显露黄白色调细针状胆固醇结晶样沉着物。12点方位有少许新生血管侵入实质深层。角膜中央区知觉轻度减退。双眼角膜均未发现水肿，晶体、玻璃体未见异常，眼压正常，眼底在可见范围内未发现异常。血液生化检查结果，胆固醇(257mg/dl)，胆固醇酯(194mg/dl)轻度上升，其余均在正常范围。
随访期发现角膜中央区的混浊加重，视力逐渐下降，1981年5月(45岁)施行左眼角膜全层移植术。术后四个月出现免疫排斥反应，经内服及局部注射皮质激素后好转。术后五年，移植片角膜实质混浊复发，9点方位血管侵入，配戴隐形眼镜后矫正视力0.4。1986年7月(50岁)，施行右眼角膜全层移植术，术后1个月即发生排斥反应，经治疗4个月后情况稳定，部分角膜后有膜(retrocorneal membrane)存在。隐形眼镜矫正视力1.0。右眼切除角膜片作病理组织学检查。
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2 病理组织学所见
角膜片的一半作冷冻切片，油红和苏丹黑染色，镜下可见周边部实质中多数呈阳性染色的圆形改变。石蜡包埋厚切片，甲苯胺蓝染色，显示上皮细胞基本正常，但角膜中央部的基底膜增厚，前弹力膜部分消失。实质中层有多数细胞，并有透明杆状物质、脂肪球等大小不等的圆形物质，实质中层、深层的胶原纤维排列混乱。电镜下观察，实质中层变化较明显，实质细胞中可见大量糖原颗粒聚集(图1)；变性的细胞质内，散在一些电子密度高的物质，周围被圆形的膜状物围绕(图2)；实质内脂肪球样电子密度高的无构造物存在于细胞外(图3)；角膜实质中层到深层，有各种大小不同可溶于脱水酒精的胆固醇结晶和一些电子密度较低的杆状构造物，大多存在于细胞外，周围有部分膜状构造出现(图4、5)；角膜实质中，实质细胞外可见巨噬细胞存在(图6)，实质深层有新生血管存在(图7)；血管内皮细胞中，与实质细胞相同，糖原颗粒明显增多(图8)。未见后弹力膜增厚，角膜内皮细胞中存在多数线粒体，糖原颗粒无增多现象，显示正常结构。
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3 讨论
本病例出现双眼角膜混浊之前，无角膜炎症或外伤史，无先天异常，全身亦未发现任何异常。生化学检查只有胆固醇值略升高。家族史中未发现任何遗传性倾向。可以否定继发性角膜脂肪变化的诊断。与本病最相似的疾患是Schnyder corneal dystrophy[5～8]。其特点为年轻时双眼发病，无炎症等原发病，血清胆固醇轻度升高。组织学检查，角膜上皮细胞几乎正常，前弹力膜可有非特异性变性，实质中出现胆固醇结晶和脂肪球。两种疾患非常相象，但Schnyder corneal dystrophy胆固醇结晶的沉着往往多见于实质深层或后弹力膜前面，而且有报告指出角膜上合并有较宽的高密度老年环。另外此病属于常染色体显性遗传病，家庭发病史确切，以此可与本病进行鉴别诊断。其他比较罕见的角膜脂防变性症有Tangier disease和Lecithin cholesterol acyltransferase deficiency (LCAT deficiency)[4、9、10]。Tangier disease角膜实质中有细小点状浸润，但中心视力良好。α-脂蛋白缺乏症(alpha-lipoprotein deficiency)中血清胆固醇低下，高密度脂蛋白也非常缺乏。LCAT deficiency属于常染色体隐性遗传病，一般没有视力低下，角膜上的老年环十分显著，血浆、角膜及其它组织中的脂蛋白均呈现异常构造。
, 百拇医药
原发性角膜脂肪变性症的病因尚不明了，可能由于内分泌紊乱、脂肪代谢异常、分解利用功能低下、高胆固醇血症、循环性中毒、低营养状态以及多次轻度的外伤等，使脂肪生成过多，而且角膜缘部血管的通透性增强，血液成分漏出，沉积于角膜实质层内。一般由角膜缘部血管漏出的血液成分是一些低密度脂蛋白、IgM等，随着年龄的增长，纤维素有所增加。如因上述的原因，局部发生炎症反应，角膜缘微小血管的变化增强，脂肪样的沉着物多少可见。
角膜脂肪变性也许与老年环的存在有一定关系[11]，实际上两种病态的早期状况很相似。组织化学检出的中性脂肪、胆固醇和脂肪酸也大体上一致。1974年Fine等[3]报告了一例原发性角膜脂肪变性合并有较大的老年环。角膜实质细胞的脂肪变性与老年环的出现多半为同样的机制。老年环的成因一般考虑为角膜缘部血管的通透性增强，脂肪成分漏出，蓄积于角膜周边部。
根据电镜的观察，初期角膜实质细胞内发生变性，出现脂肪球样物质，随着变性的进展，细胞被破坏，脂肪样沉着物被释放出来。根据Cogan等[12]的推断，细胞崩裂时，部分脂肪球会变成颗粒状物质。细胞内存在脂肪沉着物时，细胞膜是完好无缺的，或是部分残留，说明病因存在于细胞内，随着细胞坏死的不断刺激，呈现出一些慢性炎症的变化，新生血管与脂肪沉积相互促进，导致恶性循环发生。细胞受损变性的情况下，也可见胆固醇的沉着物。
, 百拇医药
图1 角膜实质中层细胞中糖原颗粒聚集(箭头)
图2 变性的角膜实质细胞(Deg，K)，散在电子密度高的物质，周围被膜状物围绕 ×54 000
图3 角膜实质内脂肪球样电子密度高的无构造物(Lip) ×7 200
图4 角膜实质层中的胆固醇结晶和杆状构造(Cry) ×7 000
图5 角膜实质层中的胆固醇结晶和杆状构造(Cry) ×36 000
图6 角膜实质中，实质细胞外的巨噬细胞(Mac ×7 200
图7 角膜实质深层中的新生血管(V) ×7 200
图8 新生血管内皮细胞中文量的糖原颗粒(箭头) ×36 000
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4 参考文献
1 Davidson A.Primary lipid dystrophy of the cornea.Arch Ophthalmol，1947；37：433
2 Baum JL.Cholesterol keratopathy.Am J Ophthalmol，1969；67(3)：372
3 Fine BS，Townsend WM，Zimmerman LE.Primary lipoidal degeneration of the cornea.Am J Ophthalmol，1974；78(1)：12
4 Friedlaender MH，Cavanagh HD，Sullivan WR，et al.Bilateral central lipid infiltrates of the cornea.Am J Ophthalmol，1977；84(6)：781
, 百拇医药
5 Delleman JW，Winkelman JE.Degeneratio corneae cristallina hereditaria.Ophthalmologica， 1968；155(5)：29
6 Bron AJ，Williams HP，Carruthers ME.Hereditary crystalline stromal dystrophy of Schnyder.Br J Ophthalmol，1972；56：383
7 Garner A，Tripathi RC.Hereditary crystalline stromal dystrophy of Schnyder.Br J Ophthalmol，1972；56：400
8 Rodrigues MM，Kruth HS，Krachmer JH，et al.Unesterified cholesterol in Schnyders corneal crystalline dystrophy.Am J Ophthamol，1987；104(8)：157
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9 Winder AF，Garner A，Sheraidah GA，et al.Familial lecithin：cholesterol acyltransferase deficiency.Biochemistry of the cornea.J Lipid Research，1985；26：283
10 Hesterberg RC，Tredici TJ.Corneal opacification and lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency：A case report.Ann Ophthalmol，1984；16(7)：616
11 Tschetter R.Lipid analysis of the human cornea with and without arcus senilis.Arch Ophthalmol，1966；76：403
12 Jack RL，Luse SA.Lipid keratopathy.Arch Ophthalmol，1970，83(6)：678
(1997-08-18收稿，1997-12-02修回), 百拇医药
单位：*北京同仁堂同仁隐形眼镜中心，100730；**日本顺天堂大学医学部眼科研究室
关键词：角膜变性；角膜/病理组织学
眼科980218 摘 要 报告一例罕见的经临床和病理组织学研究确诊为双眼原发性角膜脂肪变性症的病例。本例无家族眼病史，被随访观察10年，双眼先后施行角膜移植术。右眼切除角膜片作病理组织学检查。光学显微镜和电子显微镜观察显示，角膜上皮和内皮基本正常，前弹力膜部分消失。角膜实质中层到深层，实质细胞内外存在多量大小不等的脂肪球样圆形物质和胆固醇结晶。实质深层有新生血管存在。未发现有全身的脂肪代谢异常。
分类号 R772.230.2
Histopathologic study of primary lipid dystrophy of the cornea/ Xie Peiying...∥Ophthalmol CHN.-1998，7(2).-113～115(Tong Ren Contact Lens Centre，Beijing Tong Ren Hospital，Beijing 1000730)
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We reported a case in which both the clinical and the histopathologic findings supported the diagnosis of primary lipid dystrophy of the cornea.No family history of ocular disease could be found.
The patient had been followed up for ten years and corneal transplantation was performed on both eyes.
The corneal button from the right eye was examined with light and electron microscope.
Observations showed that corneal epithelium and endothelium were relatively normal，and Bowmans membrane was absent in some place.Large globules of various size were found both extracellularly and intracellularly in keratocytes，which were believed to be a lipid，and some cholesterol clefts were present in the middle and deep layer of cornea stroma.Deep vascularization was also observed.
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No systemic lipid abnormality was present.
Subject Terms Corneal dystrophies；Cornea/ultrastruct
继发性角膜脂肪变性比较多见，一般是在角膜陈旧性病变如单疱性角膜炎、带状疱疹性角膜炎、角膜溃疡、外伤、水肿性角膜基质炎以及后期的先天性无虹膜等形成角膜瘢痕的基础上，或是病变的慢性进程中发生了脂肪变性。有时角膜的原发疾患经数周后即可出现脂肪变性。
原发性角膜脂肪变性是指以往完全正常的角膜发生了脂肪样变，是一种非常罕见的疾患。到1993年明确诊断为本病的在世界上有8例。此后，1947年、1969年、1974年、1977年[1 ～4]相继各有一例报告。
我们在临床上发现一个典型病例，长期追踪观察，最后对其施行全层角膜移植术，并对切除的角膜片进行了病理组织学观察。
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1 病例报告
患者，男性40岁，1976年1月初诊。主诉双眼角膜混浊、羞明。35岁时被告知角膜有混浊，未作任何诊察。37岁时自觉角膜混浊加重，并羞明。既往无特殊全身及眼部疾患。家族中无近亲结婚史，8人同胞中未发现同样的角膜改变。初诊时视力右眼0.5，左眼0.1，矫正视力均为1.0(-2.00DS)。裂隙灯显微镜下检查，可见右眼角膜相当瞳孔缘处散在小圆形薄层白色混浊，深度不一，上、下及颞侧周边部实质深层有浓厚的白色混浊。左眼角膜瞳孔缘处改变与右眼相同，周边部实质深层浓厚的白色混浊中显露黄白色调细针状胆固醇结晶样沉着物。12点方位有少许新生血管侵入实质深层。角膜中央区知觉轻度减退。双眼角膜均未发现水肿，晶体、玻璃体未见异常，眼压正常，眼底在可见范围内未发现异常。血液生化检查结果，胆固醇(257mg/dl)，胆固醇酯(194mg/dl)轻度上升，其余均在正常范围。
随访期发现角膜中央区的混浊加重，视力逐渐下降，1981年5月(45岁)施行左眼角膜全层移植术。术后四个月出现免疫排斥反应，经内服及局部注射皮质激素后好转。术后五年，移植片角膜实质混浊复发，9点方位血管侵入，配戴隐形眼镜后矫正视力0.4。1986年7月(50岁)，施行右眼角膜全层移植术，术后1个月即发生排斥反应，经治疗4个月后情况稳定，部分角膜后有膜(retrocorneal membrane)存在。隐形眼镜矫正视力1.0。右眼切除角膜片作病理组织学检查。
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2 病理组织学所见
角膜片的一半作冷冻切片，油红和苏丹黑染色，镜下可见周边部实质中多数呈阳性染色的圆形改变。石蜡包埋厚切片，甲苯胺蓝染色，显示上皮细胞基本正常，但角膜中央部的基底膜增厚，前弹力膜部分消失。实质中层有多数细胞，并有透明杆状物质、脂肪球等大小不等的圆形物质，实质中层、深层的胶原纤维排列混乱。电镜下观察，实质中层变化较明显，实质细胞中可见大量糖原颗粒聚集(图1)；变性的细胞质内，散在一些电子密度高的物质，周围被圆形的膜状物围绕(图2)；实质内脂肪球样电子密度高的无构造物存在于细胞外(图3)；角膜实质中层到深层，有各种大小不同可溶于脱水酒精的胆固醇结晶和一些电子密度较低的杆状构造物，大多存在于细胞外，周围有部分膜状构造出现(图4、5)；角膜实质中，实质细胞外可见巨噬细胞存在(图6)，实质深层有新生血管存在(图7)；血管内皮细胞中，与实质细胞相同，糖原颗粒明显增多(图8)。未见后弹力膜增厚，角膜内皮细胞中存在多数线粒体，糖原颗粒无增多现象，显示正常结构。
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3 讨论
本病例出现双眼角膜混浊之前，无角膜炎症或外伤史，无先天异常，全身亦未发现任何异常。生化学检查只有胆固醇值略升高。家族史中未发现任何遗传性倾向。可以否定继发性角膜脂肪变化的诊断。与本病最相似的疾患是Schnyder corneal dystrophy[5～8]。其特点为年轻时双眼发病，无炎症等原发病，血清胆固醇轻度升高。组织学检查，角膜上皮细胞几乎正常，前弹力膜可有非特异性变性，实质中出现胆固醇结晶和脂肪球。两种疾患非常相象，但Schnyder corneal dystrophy胆固醇结晶的沉着往往多见于实质深层或后弹力膜前面，而且有报告指出角膜上合并有较宽的高密度老年环。另外此病属于常染色体显性遗传病，家庭发病史确切，以此可与本病进行鉴别诊断。其他比较罕见的角膜脂防变性症有Tangier disease和Lecithin cholesterol acyltransferase deficiency (LCAT deficiency)[4、9、10]。Tangier disease角膜实质中有细小点状浸润，但中心视力良好。α-脂蛋白缺乏症(alpha-lipoprotein deficiency)中血清胆固醇低下，高密度脂蛋白也非常缺乏。LCAT deficiency属于常染色体隐性遗传病，一般没有视力低下，角膜上的老年环十分显著，血浆、角膜及其它组织中的脂蛋白均呈现异常构造。
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原发性角膜脂肪变性症的病因尚不明了，可能由于内分泌紊乱、脂肪代谢异常、分解利用功能低下、高胆固醇血症、循环性中毒、低营养状态以及多次轻度的外伤等，使脂肪生成过多，而且角膜缘部血管的通透性增强，血液成分漏出，沉积于角膜实质层内。一般由角膜缘部血管漏出的血液成分是一些低密度脂蛋白、IgM等，随着年龄的增长，纤维素有所增加。如因上述的原因，局部发生炎症反应，角膜缘微小血管的变化增强，脂肪样的沉着物多少可见。
角膜脂肪变性也许与老年环的存在有一定关系[11]，实际上两种病态的早期状况很相似。组织化学检出的中性脂肪、胆固醇和脂肪酸也大体上一致。1974年Fine等[3]报告了一例原发性角膜脂肪变性合并有较大的老年环。角膜实质细胞的脂肪变性与老年环的出现多半为同样的机制。老年环的成因一般考虑为角膜缘部血管的通透性增强，脂肪成分漏出，蓄积于角膜周边部。
根据电镜的观察，初期角膜实质细胞内发生变性，出现脂肪球样物质，随着变性的进展，细胞被破坏，脂肪样沉着物被释放出来。根据Cogan等[12]的推断，细胞崩裂时，部分脂肪球会变成颗粒状物质。细胞内存在脂肪沉着物时，细胞膜是完好无缺的，或是部分残留，说明病因存在于细胞内，随着细胞坏死的不断刺激，呈现出一些慢性炎症的变化，新生血管与脂肪沉积相互促进，导致恶性循环发生。细胞受损变性的情况下，也可见胆固醇的沉着物。
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图1 角膜实质中层细胞中糖原颗粒聚集(箭头)
图2 变性的角膜实质细胞(Deg，K)，散在电子密度高的物质，周围被膜状物围绕 ×54 000
图3 角膜实质内脂肪球样电子密度高的无构造物(Lip) ×7 200
图4 角膜实质层中的胆固醇结晶和杆状构造(Cry) ×7 000
图5 角膜实质层中的胆固醇结晶和杆状构造(Cry) ×36 000
图6 角膜实质中，实质细胞外的巨噬细胞(Mac ×7 200
图7 角膜实质深层中的新生血管(V) ×7 200
图8 新生血管内皮细胞中文量的糖原颗粒(箭头) ×36 000
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4 参考文献
1 Davidson A.Primary lipid dystrophy of the cornea.Arch Ophthalmol，1947；37：433
2 Baum JL.Cholesterol keratopathy.Am J Ophthalmol，1969；67(3)：372
3 Fine BS，Townsend WM，Zimmerman LE.Primary lipoidal degeneration of the cornea.Am J Ophthalmol，1974；78(1)：12
4 Friedlaender MH，Cavanagh HD，Sullivan WR，et al.Bilateral central lipid infiltrates of the cornea.Am J Ophthalmol，1977；84(6)：781
, 百拇医药
5 Delleman JW，Winkelman JE.Degeneratio corneae cristallina hereditaria.Ophthalmologica， 1968；155(5)：29
6 Bron AJ，Williams HP，Carruthers ME.Hereditary crystalline stromal dystrophy of Schnyder.Br J Ophthalmol，1972；56：383
7 Garner A，Tripathi RC.Hereditary crystalline stromal dystrophy of Schnyder.Br J Ophthalmol，1972；56：400
8 Rodrigues MM，Kruth HS，Krachmer JH，et al.Unesterified cholesterol in Schnyders corneal crystalline dystrophy.Am J Ophthamol，1987；104(8)：157
, http://www.100md.com
9 Winder AF，Garner A，Sheraidah GA，et al.Familial lecithin：cholesterol acyltransferase deficiency.Biochemistry of the cornea.J Lipid Research，1985；26：283
10 Hesterberg RC，Tredici TJ.Corneal opacification and lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency：A case report.Ann Ophthalmol，1984；16(7)：616
11 Tschetter R.Lipid analysis of the human cornea with and without arcus senilis.Arch Ophthalmol，1966；76：403
12 Jack RL，Luse SA.Lipid keratopathy.Arch Ophthalmol，1970，83(6)：678
(1997-08-18收稿，1997-12-02修回), 百拇医药