加强类风湿关节炎的临床研究
作者：蒋明
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫内科
关键词：
加强类风湿关节炎的临床研究 蒋明作者单位
类风湿关节炎(简称RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的自身免疫病。自Garrod于1859年首先描述此病以后，100余年来众多学者对RA的基础和临床做了很多的研究。流行病学调查显示，国外RA患病率为1%～2%，个别地区高达5%。初步调查我国RA的患病率为0.3%～0.45%，虽低于国外，但由于我国人口众多，估计此病患者约有360万之多。因为RA临床表现比较复杂，在诊断和治疗方面有许多问题值得探讨，所以我们应加强对RA的临床研究。
一、RA的分型及诊断
, 百拇医药
从起病特征来看，RA可分为急性和慢性发作两种类型。从病程来看，可有4种不同的类型：有的仅单次发作，当病情缓解后，在数年内不再复发；有的病情一直较轻，多年内只有轻度关节症状；有的反复发作，两次发作之间则只有轻度或没有症状；有的病情持续进展，无缓解征象。从关节受侵的角度来看，有的发病时只有单关节或2～3个关节受累，数月乃至数年后才出现多关节的典型临床表现；有的起病时即呈现多关节受累。另外，还有几种比较少见的RA特殊类型，例如，回纹型风湿病和血清阴性伴有可凹性浮肿和对称性轻度滑膜炎综合征(简称RS3PE)。上述多种多样的临床表现提示RA有不同亚型。目前，RA的发病机制尚不十分清楚，对各亚型之间的区别了解更少。
迄今，RA的诊断主要依靠患者的临床表现、受侵关节的X线影像所见和血清类风湿因子(简称RF)的测定。国际上几次修改的RA诊断标准主要限于一些临床表现的增添或删减。目前，国际上均以1987年美国风湿病学会所提出的标准作为主要依据，从中不难看出这一诊断标准尚存在一定的缺点，它既不能满足RA早期诊断的要求，亦没有对病情的预后给予明确的评价。当前用于诊断RA的实验室方法仍只限于早在1912年发现的RF。现在临床实验室常采用乳胶凝集法或酶联标记法来检测RF，所检测的多为IgM型类风湿因子(IgM-RF)。在一些感染性疾病，有些非RA的自身免疫病或高球蛋白血症患者的血清中也可出现IgM-RF，所以这一方法诊断RA的特异性较低。另外，RF在体内与其自身抗体的亲和力较强；易于形成免疫复合物，不易从血清中测出，因此其敏感性也较低。由此可见，在RA的临床研究中急待开发新的敏感性和特异性均较高的实验诊断方法。有些学者在这方面已做了有益的探索。例如，Young等于1979年以大鼠食管下1/3段的横切面组织切片为底物，用间接免疫荧光法检测人血清中的抗角质蛋白抗体，作为一种诊断RA的方法。我科于1995年对这一方法加以改良，发现抗角质蛋白抗体主要存在于角质层，该处出现线形或板层状荧光染色图型才能判断为阳性；将结果的特异性提高到99%，敏感性为23%，提示抗角质蛋白抗体可能是RA的一种特异性抗体。另外，Neinhuis等用人颊粘膜刮片作为细胞底物加入RA患者的血清后，在荧光显微镜下观察可见粘膜上皮细胞核周胞浆内有荧光染色颗粒，这种抗体称为抗核周因子。为了探索抗核周因子对我国RA患者的诊断意义，我科对此进行了研究，发现其敏感性为71.7%，特异性为95.1%，尤其RA患者在病程早期就可出现这种抗体。另外，Hassfeld于1989年从Hela细胞中提取出一种名为RA33的蛋白，并发现早期RA患者血清中含有抗RA33的抗体。由于抗RA33与抗核糖核蛋白抗体存在交叉反应，影响了抗RA33抗体对RA的诊断意义。我科于1994年经改变实验反应系统的pH后，发现RA患者血清中只出现抗RA33抗体，而不出现抗核糖核蛋白抗体。同时还发现RA患者血清中还有一种抗RA36抗体，抗RA33和抗RA33抗体常常同时存在，对RA的诊断有较高的特异性。
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现有的研究资料表明，抗角质蛋白抗体、抗核周因子和抗RA33/RA36抗体测定，可以认为是对RA具有临床诊断意义的实验室方法，尤其这些抗体可能出现于RA病程的早期，因此，检测这些抗体更有早期诊断RA的意义。然而，检测这些抗体还存在一定的缺点，其中包括方法比较复杂，技术人员需要进行专门培训，用于测定抗核周因子的颊粘膜刮片必须冷冻，并且保存时间较短等。有报道，抗角质蛋白抗体的抗原存在于细胞终末期的角质蛋白纤维中，名为filaggrin。抗核周因子的相关抗原为filaggrin的前身，称之为profilaggrin。因此，抗角质蛋白抗体和抗核周因子的各自相关抗原可能含有相同的成分。要搞清这些抗原的分子结构，我们应在DNA和多肽水平上加以研究，最终制备出适用于临床检验的试剂盒，在临床推广应用，这样可以有助于提高RA的诊断水平。当前，免疫学及分子生物学已经有了突飞猛进的发展，RA患者血清中肯定还存在尚未发现的抗体，要提高RA的诊断水平，必须应用先进的基础医学知识和技术来发掘这些新的RA抗体，应用于临床。另外，RA是一种以关节为主要病变的自身免疫性疾病，假如将人滑膜、软骨和骨代谢中所释出的物质如透明质酸、软骨寡聚物蛋白(cartilage oligomeric protein，COMP)、软骨基质蛋白(分子量148 000)和Ⅱ型胶原的原肽C加以研究和建立测定方法，将对RA的早期诊断和评估预后有重要的临床意义。
, http://www.100md.com
影像学检查对RA也具有重要意义。RA关节病变多侵及手指及腕关节，在常规的X线平片中，由于各腕骨的形态不一，并互相重叠，对辩认骨侵蚀病变带来一定的困难。骨侵蚀病变小于3 mm时，或早期RA患者的关节面只表现为锯齿样改变而无骨板中断现象时，在X线平片上都不易清楚显示。目前，我科放射科应用CT扫描检查RA患者的腕关节病变，其阳性率比X线平片高6倍，提高了RA的早期诊断水平。
二、RA的治疗
过去较长时期内认为RA是一种进展缓慢的炎症疾病，多年来沿用金字塔模式的治疗方案，提出这种治疗方案的依据是：首先，二线和三线药物对RA患者虽有效但副作用大；其次，RA患者经这种方案治疗后致残的可能性很小。事实上，这种依据不正确，它既过分强调二、三线药物的副作用，又忽视RA患者在发病1～2年后就会出现骨损害。如果在此期间长期使用非甾体抗炎药治疗，不能阻止骨质破坏和关节功能不全，最终必然致残。现在大多数学者主张在RA早期应积极地采用二线和三线药物联合治疗，以期及时缓解症状和阻止病变的发展。另外，非甾体抗炎药对胃肠粘膜的损害作用也不容忽视。当前临床应用的大多数非甾体抗炎药对环氧化酶(COX)1和COX2均有抑制作用，因此，这些药物虽有抗炎作用，但同时又可引起胃粘膜内前列腺素合成减少，而导致胃粘膜的损伤。所以希望药理工作者能开发出新的能选择性地抑制COX2的非甾体抗炎药，则既可发挥抗炎效应而又可避免损害胃粘膜的副作用。
, 百拇医药
RA的主要病理特点是滑膜衬里层增厚，滑膜细胞有类肿瘤样改变。引起RA关节滑膜组织增生的基本原因可能由于滑膜细胞凋亡障碍和滑膜细胞增殖过盛的缘故。所以，有些学者主张应用有些抗肿瘤药物来治疗RA，常用的有硫唑嘌呤、环磷酰胺和苯丁酸氮芥等。临床实践表明，这些药物对抑制RA的炎症和阻止骨关节破坏有一定的疗效。可见抗肿瘤药物在RA的治疗中有着宽广的前景，采用的品种可以扩充，在严密观察不良反应的前提下，剂量不妨增大。我们曾在体外观察紫杉醇对RA患者的滑膜细胞株的作用，发现此药可以诱导RA滑膜细胞出现凋亡，预期对RA会有临床治疗的效果。最近，Barah给有关节炎的小鼠注射紫杉醇后，症状明显减轻。所以，值得应用此药验证对RA的疗效。
免疫抑制剂应用于RA的临床治疗已有多年的历史，实际上，有些抗肿瘤细胞毒药物也是有抑制和调节免疫反应的功能。象硫唑嘌呤或环磷酸胺对RA的疗效可能是这类药物抑制细胞增殖和调节免疫功能双重作用的结果。近年来，不少学者应用环孢素A治疗RA，取得较好的疗效。开发新的免疫抑制剂来治疗RA也是一个值得深入研究的课题。
, 百拇医药
在细胞因子的作用下，RA的滑膜衬里层细胞可以演变形成血管翳，后者侵蚀软骨及骨组织而使关节破坏，这是RA的一个特殊病理特征。因此，减少或阻断细胞因子的量及其生物活性，会有助于RA骨关节病变的减轻。已知白细胞介素1和6，以及肿瘤坏死因子α在RA的炎症反应中起着重要的作用。有报道应用白介素1受体拮抗剂治疗RA收到较好的疗效，但其疗效比较短暂，如果能够开展细胞因子的基因治疗，则可以持续较久。
RA患者经药物积极治疗而膝关节炎症不减，滑膜仍然肥厚时，可以采用滑膜切除手术去除病灶，以利缓解病情，不过手术后应该继续药物治疗。对于晚期RA已有关节致残的患者可以进行矫形手术治疗。
(收稿：1997-12-15 修回：1998-01-04)
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单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫内科
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加强类风湿关节炎的临床研究 蒋明作者单位
类风湿关节炎(简称RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的自身免疫病。自Garrod于1859年首先描述此病以后，100余年来众多学者对RA的基础和临床做了很多的研究。流行病学调查显示，国外RA患病率为1%～2%，个别地区高达5%。初步调查我国RA的患病率为0.3%～0.45%，虽低于国外，但由于我国人口众多，估计此病患者约有360万之多。因为RA临床表现比较复杂，在诊断和治疗方面有许多问题值得探讨，所以我们应加强对RA的临床研究。
一、RA的分型及诊断
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从起病特征来看，RA可分为急性和慢性发作两种类型。从病程来看，可有4种不同的类型：有的仅单次发作，当病情缓解后，在数年内不再复发；有的病情一直较轻，多年内只有轻度关节症状；有的反复发作，两次发作之间则只有轻度或没有症状；有的病情持续进展，无缓解征象。从关节受侵的角度来看，有的发病时只有单关节或2～3个关节受累，数月乃至数年后才出现多关节的典型临床表现；有的起病时即呈现多关节受累。另外，还有几种比较少见的RA特殊类型，例如，回纹型风湿病和血清阴性伴有可凹性浮肿和对称性轻度滑膜炎综合征(简称RS3PE)。上述多种多样的临床表现提示RA有不同亚型。目前，RA的发病机制尚不十分清楚，对各亚型之间的区别了解更少。
迄今，RA的诊断主要依靠患者的临床表现、受侵关节的X线影像所见和血清类风湿因子(简称RF)的测定。国际上几次修改的RA诊断标准主要限于一些临床表现的增添或删减。目前，国际上均以1987年美国风湿病学会所提出的标准作为主要依据，从中不难看出这一诊断标准尚存在一定的缺点，它既不能满足RA早期诊断的要求，亦没有对病情的预后给予明确的评价。当前用于诊断RA的实验室方法仍只限于早在1912年发现的RF。现在临床实验室常采用乳胶凝集法或酶联标记法来检测RF，所检测的多为IgM型类风湿因子(IgM-RF)。在一些感染性疾病，有些非RA的自身免疫病或高球蛋白血症患者的血清中也可出现IgM-RF，所以这一方法诊断RA的特异性较低。另外，RF在体内与其自身抗体的亲和力较强；易于形成免疫复合物，不易从血清中测出，因此其敏感性也较低。由此可见，在RA的临床研究中急待开发新的敏感性和特异性均较高的实验诊断方法。有些学者在这方面已做了有益的探索。例如，Young等于1979年以大鼠食管下1/3段的横切面组织切片为底物，用间接免疫荧光法检测人血清中的抗角质蛋白抗体，作为一种诊断RA的方法。我科于1995年对这一方法加以改良，发现抗角质蛋白抗体主要存在于角质层，该处出现线形或板层状荧光染色图型才能判断为阳性；将结果的特异性提高到99%，敏感性为23%，提示抗角质蛋白抗体可能是RA的一种特异性抗体。另外，Neinhuis等用人颊粘膜刮片作为细胞底物加入RA患者的血清后，在荧光显微镜下观察可见粘膜上皮细胞核周胞浆内有荧光染色颗粒，这种抗体称为抗核周因子。为了探索抗核周因子对我国RA患者的诊断意义，我科对此进行了研究，发现其敏感性为71.7%，特异性为95.1%，尤其RA患者在病程早期就可出现这种抗体。另外，Hassfeld于1989年从Hela细胞中提取出一种名为RA33的蛋白，并发现早期RA患者血清中含有抗RA33的抗体。由于抗RA33与抗核糖核蛋白抗体存在交叉反应，影响了抗RA33抗体对RA的诊断意义。我科于1994年经改变实验反应系统的pH后，发现RA患者血清中只出现抗RA33抗体，而不出现抗核糖核蛋白抗体。同时还发现RA患者血清中还有一种抗RA36抗体，抗RA33和抗RA33抗体常常同时存在，对RA的诊断有较高的特异性。
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现有的研究资料表明，抗角质蛋白抗体、抗核周因子和抗RA33/RA36抗体测定，可以认为是对RA具有临床诊断意义的实验室方法，尤其这些抗体可能出现于RA病程的早期，因此，检测这些抗体更有早期诊断RA的意义。然而，检测这些抗体还存在一定的缺点，其中包括方法比较复杂，技术人员需要进行专门培训，用于测定抗核周因子的颊粘膜刮片必须冷冻，并且保存时间较短等。有报道，抗角质蛋白抗体的抗原存在于细胞终末期的角质蛋白纤维中，名为filaggrin。抗核周因子的相关抗原为filaggrin的前身，称之为profilaggrin。因此，抗角质蛋白抗体和抗核周因子的各自相关抗原可能含有相同的成分。要搞清这些抗原的分子结构，我们应在DNA和多肽水平上加以研究，最终制备出适用于临床检验的试剂盒，在临床推广应用，这样可以有助于提高RA的诊断水平。当前，免疫学及分子生物学已经有了突飞猛进的发展，RA患者血清中肯定还存在尚未发现的抗体，要提高RA的诊断水平，必须应用先进的基础医学知识和技术来发掘这些新的RA抗体，应用于临床。另外，RA是一种以关节为主要病变的自身免疫性疾病，假如将人滑膜、软骨和骨代谢中所释出的物质如透明质酸、软骨寡聚物蛋白(cartilage oligomeric protein，COMP)、软骨基质蛋白(分子量148 000)和Ⅱ型胶原的原肽C加以研究和建立测定方法，将对RA的早期诊断和评估预后有重要的临床意义。
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影像学检查对RA也具有重要意义。RA关节病变多侵及手指及腕关节，在常规的X线平片中，由于各腕骨的形态不一，并互相重叠，对辩认骨侵蚀病变带来一定的困难。骨侵蚀病变小于3 mm时，或早期RA患者的关节面只表现为锯齿样改变而无骨板中断现象时，在X线平片上都不易清楚显示。目前，我科放射科应用CT扫描检查RA患者的腕关节病变，其阳性率比X线平片高6倍，提高了RA的早期诊断水平。
二、RA的治疗
过去较长时期内认为RA是一种进展缓慢的炎症疾病，多年来沿用金字塔模式的治疗方案，提出这种治疗方案的依据是：首先，二线和三线药物对RA患者虽有效但副作用大；其次，RA患者经这种方案治疗后致残的可能性很小。事实上，这种依据不正确，它既过分强调二、三线药物的副作用，又忽视RA患者在发病1～2年后就会出现骨损害。如果在此期间长期使用非甾体抗炎药治疗，不能阻止骨质破坏和关节功能不全，最终必然致残。现在大多数学者主张在RA早期应积极地采用二线和三线药物联合治疗，以期及时缓解症状和阻止病变的发展。另外，非甾体抗炎药对胃肠粘膜的损害作用也不容忽视。当前临床应用的大多数非甾体抗炎药对环氧化酶(COX)1和COX2均有抑制作用，因此，这些药物虽有抗炎作用，但同时又可引起胃粘膜内前列腺素合成减少，而导致胃粘膜的损伤。所以希望药理工作者能开发出新的能选择性地抑制COX2的非甾体抗炎药，则既可发挥抗炎效应而又可避免损害胃粘膜的副作用。
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RA的主要病理特点是滑膜衬里层增厚，滑膜细胞有类肿瘤样改变。引起RA关节滑膜组织增生的基本原因可能由于滑膜细胞凋亡障碍和滑膜细胞增殖过盛的缘故。所以，有些学者主张应用有些抗肿瘤药物来治疗RA，常用的有硫唑嘌呤、环磷酰胺和苯丁酸氮芥等。临床实践表明，这些药物对抑制RA的炎症和阻止骨关节破坏有一定的疗效。可见抗肿瘤药物在RA的治疗中有着宽广的前景，采用的品种可以扩充，在严密观察不良反应的前提下，剂量不妨增大。我们曾在体外观察紫杉醇对RA患者的滑膜细胞株的作用，发现此药可以诱导RA滑膜细胞出现凋亡，预期对RA会有临床治疗的效果。最近，Barah给有关节炎的小鼠注射紫杉醇后，症状明显减轻。所以，值得应用此药验证对RA的疗效。
免疫抑制剂应用于RA的临床治疗已有多年的历史，实际上，有些抗肿瘤细胞毒药物也是有抑制和调节免疫反应的功能。象硫唑嘌呤或环磷酸胺对RA的疗效可能是这类药物抑制细胞增殖和调节免疫功能双重作用的结果。近年来，不少学者应用环孢素A治疗RA，取得较好的疗效。开发新的免疫抑制剂来治疗RA也是一个值得深入研究的课题。
, 百拇医药
在细胞因子的作用下，RA的滑膜衬里层细胞可以演变形成血管翳，后者侵蚀软骨及骨组织而使关节破坏，这是RA的一个特殊病理特征。因此，减少或阻断细胞因子的量及其生物活性，会有助于RA骨关节病变的减轻。已知白细胞介素1和6，以及肿瘤坏死因子α在RA的炎症反应中起着重要的作用。有报道应用白介素1受体拮抗剂治疗RA收到较好的疗效，但其疗效比较短暂，如果能够开展细胞因子的基因治疗，则可以持续较久。
RA患者经药物积极治疗而膝关节炎症不减，滑膜仍然肥厚时，可以采用滑膜切除手术去除病灶，以利缓解病情，不过手术后应该继续药物治疗。对于晚期RA已有关节致残的患者可以进行矫形手术治疗。
(收稿：1997-12-15 修回：1998-01-04)
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