阿仑膦酸钠的一般药理研究
作者：张 云 任文华 罗亚东 刘国卿
单位：张 云 刘国卿(南京 210009 中国药科大学药理教研室；任文华 南京210097 南京师范大学生物系；罗亚东 重庆 400061 重庆医药工业研究院)
关键词：阿仑膦酸钠；药理学；自主活动；血压；ECG
980301摘要 ig阿仑膦酸钠2.5,5和10mg/kg对小鼠的协调运动和自主活动，麻醉猫的呼吸频率、呼吸深度、平均动脉压、心率及心电图无明显影响;iv 5mg/kg对麻醉猫的呼吸、血压、心率及心电图亦无明显影响。iv 10mg/kg对麻醉猫的血压有短暂降低作用，对呼吸、心率及心电图无显著改变。
General pharmacological studies of alendronate
Zhang Yun(Zhang Y),Ren Wenhua
, http://www.100md.com
(Ren WH),Luo Yadong(Luo YD),et al
(Department of Pharmacology,China Pharmaceutical university,Nanjing 210009)
ABSTRACT It was found that alendronate(2.5,5 and 10mg/kg,ig) had no obvious effects on the coordinative motor performance and spontaneous activity in conscious mice,the rate and amplitude of respiration,mean blood pressure,heart rate and ECG in anaesthetized cats.Except for a transient decrease caused by alendronate(10mg/kg,iv) in blood pressure,alendronate(5 or 10mg/kg,iv) also had no significant effects on the respiration,blood pressure,heart rate and ECG in anaesthetized cats.
, 百拇医药
KEY WORDS alendronate，pharmacology，spontaneous activity，blood pressure，ECG
阿仑膦酸钠(Alendronate)是由意大利Gentili公司开发的新型骨吸收抑制剂。迄今已在意大利、美国等近20个国家上市，用于治疗骨质疏松症及变形性骨炎[1，2]。国内已合成该药。本文研究了阿仑膦酸钠对动物的中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统的影响，以提供临床用药参考。
1 材料与方法
1.1 材料
阿仑膦酸钠(Alendronate,简称ALE):含量99.64%(重庆医药工业研究院)。
昆明种小鼠，体重18～22g,♀♂各半。猫，体重2.5～3.0kg,♀♂不拘(四川省中药所实验动物中心)。
, 百拇医药
小鼠自主活动和智能活动测定仪(重庆大学研制)。RM-6200多导生理记录仪(成都仪器厂)。
1.2 方法
1.2.1 对中枢神经系统的影响：以下两组实验均采用40只小鼠，随机均分为4组，每组10只，♀♂各半。给药组分设2.5，5和10mg/kg 3个剂量组，对照组给蒸馏水，均按0.2ml/10g体重ig给药。
1.2.2 对小鼠协调运动的影响：采用倾斜板法[3],于给药前及给药后1,2,4和6h各进行一次试验，测定各组小鼠从与水平面呈70°的光滑木板上跌落的跌落率(放3次跌落2次为阳性)，按简化直接法统计。
1.2.3 对小鼠自主活动的影响：于ig给药1.5h后，在安静环境下将小鼠放入小鼠自主活动和智能活动测定仪内，先稳定10min,然后记录10min内小鼠总活动距离(cm)、直立次数和上跳次数。用t检验进行显著性检验。
, 百拇医药
1.2.4 对呼吸及心血管系统的影响：猫36只，分成6组，每组6只。设对照组(蒸馏水),ig ALE 2.5,5和10mg/kg组(10ml/kg),iv ALE 5和10mg/kg组(股静脉1ml/kg)。用戊巴比妥钠ip 40mg/kg将猫麻醉。仰卧位，分离气管和颈总动脉，分别用呼吸及血压换能器连接于生理记录仪上，并将针形电极插于动物四肢皮下，记录给药前和给药后(10～120min)的呼吸、血压曲线，以及Ⅱ导联心电图变化。用t检验进行显著性检验。
2 结 果
2.1 对中枢神经系统的影响
2.1.1 对协调运动的影响：各组动物于给药前及给药后各时间点的跌落率均为0%，表明ALE在该剂量下对小鼠协调运动无明显影响。
2.1.2 对小鼠自主活动的影响：ALE各剂量组与对照组的小鼠总活动距离、直立次数和上跳次数均无明显差异(P>0.05),表明ALE在该剂量下对小鼠自主活动无显著影响(表1)。
, 百拇医药
2.1.3 对呼吸系统的影响：ig ALE 2.5,5和10mg/kg,以及iv ALE 5和10mg/kg后，各时间点(10,30,60,90和120min)的呼吸频率和呼吸深度与对照组相比，及其自身给药前后相比均无显著差异(P>0.05)。
2.1.4 对心血管系统的影响：ig ALE 2.5,5和表1 ig ALE对小鼠自主活动的影响(
±s,n=10)10mg/kg,以及iv ALE 5mg/kg后，各时间点的平均动脉压、心率与对照组相比，及其自身给药前后相比均无显著差异(P>0.05)，心电图亦无明显改变。iv ALE 10mg/kg后10min时血压降低(P<0.05),30min后恢复到正常水平(P>0.05),对心率及心电图无显著影响(表2、3，表4仅给出ig 10mg/kg的结果)。
表1 ig ALE对小鼠自主活动的影响(±s,n=10) 组 别
, 百拇医药
剂 量
(mg/kg)
总活动距离
(cm/10min)
直立次数
(次/10min)
上跳次数
(次/10min)
对照
-
6409±1401
169±35
, http://www.100md.com 44±13
ALE
2.5
6979±1371
157±33
34±12
5
6664±1508
159±29
34±14
10
6674±1546
155±31
, http://www.100md.com
31±18
3 讨 论表2 ALE对麻醉猫平均动脉压(kPa)的影响(±s,n=6) 组 别
剂 量
(mg/kg)
给药途径
给药前
给药后(min)
10
30
60
90
, 百拇医药
120
对照
-
ig
18.6±1.3
19.4±2.8
18.3±2.8
17.8±3.5
18.2±2.5
18.4±2.3
ALE
2.5
ig
, http://www.100md.com
18.8±2.2
18.5±2.5
19.1±2.1
18.0±1.9
18.5±2.0
19.0±2.5
5
ig
18.2±1.9
18.8±2.8
19.2±2.5
19.3±3.0
, 百拇医药
18.7±2.0
17.9±3.5
10
ig
19.3±2.6
19.1±2.1
18.4±2.3
19.4±3.2
18.6±2.6
17.8±3.4
5
iv
, 百拇医药 17.8±2.8
17.0±2.6
19.2±3.2
17.8±3.5
18.7±2.7
18.2±2.8
10
iv
18.5±2.4
15.2±2.5*
17.2±2.6
18.1±2.5
, 百拇医药
18.4±2.2
18.4±2.7
*与给药前及对照比较，P<0.05
表3 ALE对麻醉猫心率(次/min)的影响(±s,n=6) 组 别
剂 量
(mg/kg)
给药途径
给药前
给药后(min)
10
, 百拇医药
30
60
90
120
对照
-
ig
174±23
175±21
175±19
170±22
173±23
173±20
, 百拇医药
ALE
2.5
ig
186±24
183±22
183±20
181±19
181±17
182±21
5
ig
170±18
168±25
, 百拇医药
169±18
170±20
170±18
168±19
10
ig
182±25
180±23
179±21
178±20
176±22
178±20
5
, 百拇医药
iv
170±18
165±20
167±21
166±22
168±25
167±21
10
iv
177±18
173±20
171±23
175±19
, 百拇医药
176±18
176±19
表4 ig ALE对麻醉猫心电图的影响(±s,n=6) 项 目
剂 量
(mg/kg)
给药前
给药后(min)
10
30
60
90
, http://www.100md.com
120
P-P，S
对照
0.152±0.03
0.148±0.03
0.149±0.02
0.154±0.02
0.150±0.02
0.148±0.02
10
0.162±0.03
0.163±0.03
, 百拇医药
0.165±0.02
0.158±0.01
0.166±0.02
0.154±0.02
P-R，S
对照
0.047±0.007
0.049±0.004
0.049±0.006
0.048±0.005
0.047±0.006
0.048±0.007
, 百拇医药
10
0.049±0.007
0.047±0.004
0.049±0.006
0.050±0.006
0.053±0.007
0.051±0.004
QRS，S
对照
0.017±0.003
0.017±0.002
0.017±0.003
, 百拇医药
0.017±0.003
0.016±0.002
0.016±0.002
10
0.016±0.002
0.016±0.001
0.016±0.002
0.017±0.003
0.017±0.002
0.016±0.004
Q-T，S
, 百拇医药 对照
0.063±0.009
0.067±0.012
0.067±0.015
0.068±0.011
0.063±0.011
0.065±0.012
10
0.069±0.013
0.070±0.014
0.071±0.011
0.070±0.012
, 百拇医药
0.069±0.010
0.071±0.012
ALE的临床推荐用药途径是po给药。在动物主要药效研究中,ig ALE 2.5和5mg/kg对大鼠骨质疏松具有很好的疗效。在该一般药理研究中,ig ALE 2.5,5和10mg/kg对小鼠的协调运动和自主活动、麻醉猫的呼吸频率、呼吸深度、平均动脉压、心率及心电图无明显影响;iv ALE 5mg/kg对麻醉猫的呼吸、血压及心电图亦无明显改变。iv ALE 10mg/kg对血压有短暂降低作用，对呼吸、心率及心电图无显著改变。这表明，ALE在有效剂量下对动物的中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统无显著影响。它可作为一种治疗骨质疏松的副作用小的药物应用于临床。
参考文献
1 Schenk R,Eggli P,Fleisch H,et al.Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat.Calcif Tissue Int,1986,38∶342.
2 Burssens A,Gertz GJ,Francis RM,et al.A double-blind,placebo controlled,rising multiple dose trial of oral alendronate in Paget's Disease.J Bone Miner Res,1990,5(Suppl 2)∶S239.
3 徐叔云，卞如濂，陈 修主编.药理实验方法学(第2版).北京：人民卫生出版社，1994∶644.
收稿日期：1997-06-10, 百拇医药
单位：张 云 刘国卿(南京 210009 中国药科大学药理教研室；任文华 南京210097 南京师范大学生物系；罗亚东 重庆 400061 重庆医药工业研究院)
关键词：阿仑膦酸钠；药理学；自主活动；血压；ECG
980301摘要 ig阿仑膦酸钠2.5,5和10mg/kg对小鼠的协调运动和自主活动，麻醉猫的呼吸频率、呼吸深度、平均动脉压、心率及心电图无明显影响;iv 5mg/kg对麻醉猫的呼吸、血压、心率及心电图亦无明显影响。iv 10mg/kg对麻醉猫的血压有短暂降低作用，对呼吸、心率及心电图无显著改变。
General pharmacological studies of alendronate
Zhang Yun(Zhang Y),Ren Wenhua
, http://www.100md.com
(Ren WH),Luo Yadong(Luo YD),et al
(Department of Pharmacology,China Pharmaceutical university,Nanjing 210009)
ABSTRACT It was found that alendronate(2.5,5 and 10mg/kg,ig) had no obvious effects on the coordinative motor performance and spontaneous activity in conscious mice,the rate and amplitude of respiration,mean blood pressure,heart rate and ECG in anaesthetized cats.Except for a transient decrease caused by alendronate(10mg/kg,iv) in blood pressure,alendronate(5 or 10mg/kg,iv) also had no significant effects on the respiration,blood pressure,heart rate and ECG in anaesthetized cats.
, 百拇医药
KEY WORDS alendronate，pharmacology，spontaneous activity，blood pressure，ECG
阿仑膦酸钠(Alendronate)是由意大利Gentili公司开发的新型骨吸收抑制剂。迄今已在意大利、美国等近20个国家上市，用于治疗骨质疏松症及变形性骨炎[1，2]。国内已合成该药。本文研究了阿仑膦酸钠对动物的中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统的影响，以提供临床用药参考。
1 材料与方法
1.1 材料
阿仑膦酸钠(Alendronate,简称ALE):含量99.64%(重庆医药工业研究院)。
昆明种小鼠，体重18～22g,♀♂各半。猫，体重2.5～3.0kg,♀♂不拘(四川省中药所实验动物中心)。
, 百拇医药
小鼠自主活动和智能活动测定仪(重庆大学研制)。RM-6200多导生理记录仪(成都仪器厂)。
1.2 方法
1.2.1 对中枢神经系统的影响：以下两组实验均采用40只小鼠，随机均分为4组，每组10只，♀♂各半。给药组分设2.5，5和10mg/kg 3个剂量组，对照组给蒸馏水，均按0.2ml/10g体重ig给药。
1.2.2 对小鼠协调运动的影响：采用倾斜板法[3],于给药前及给药后1,2,4和6h各进行一次试验，测定各组小鼠从与水平面呈70°的光滑木板上跌落的跌落率(放3次跌落2次为阳性)，按简化直接法统计。
1.2.3 对小鼠自主活动的影响：于ig给药1.5h后，在安静环境下将小鼠放入小鼠自主活动和智能活动测定仪内，先稳定10min,然后记录10min内小鼠总活动距离(cm)、直立次数和上跳次数。用t检验进行显著性检验。
, 百拇医药
1.2.4 对呼吸及心血管系统的影响：猫36只，分成6组，每组6只。设对照组(蒸馏水),ig ALE 2.5,5和10mg/kg组(10ml/kg),iv ALE 5和10mg/kg组(股静脉1ml/kg)。用戊巴比妥钠ip 40mg/kg将猫麻醉。仰卧位，分离气管和颈总动脉，分别用呼吸及血压换能器连接于生理记录仪上，并将针形电极插于动物四肢皮下，记录给药前和给药后(10～120min)的呼吸、血压曲线，以及Ⅱ导联心电图变化。用t检验进行显著性检验。
2 结 果
2.1 对中枢神经系统的影响
2.1.1 对协调运动的影响：各组动物于给药前及给药后各时间点的跌落率均为0%，表明ALE在该剂量下对小鼠协调运动无明显影响。
2.1.2 对小鼠自主活动的影响：ALE各剂量组与对照组的小鼠总活动距离、直立次数和上跳次数均无明显差异(P>0.05),表明ALE在该剂量下对小鼠自主活动无显著影响(表1)。
, 百拇医药
2.1.3 对呼吸系统的影响：ig ALE 2.5,5和10mg/kg,以及iv ALE 5和10mg/kg后，各时间点(10,30,60,90和120min)的呼吸频率和呼吸深度与对照组相比，及其自身给药前后相比均无显著差异(P>0.05)。
2.1.4 对心血管系统的影响：ig ALE 2.5,5和表1 ig ALE对小鼠自主活动的影响(
±s,n=10)10mg/kg,以及iv ALE 5mg/kg后，各时间点的平均动脉压、心率与对照组相比，及其自身给药前后相比均无显著差异(P>0.05)，心电图亦无明显改变。iv ALE 10mg/kg后10min时血压降低(P<0.05),30min后恢复到正常水平(P>0.05),对心率及心电图无显著影响(表2、3，表4仅给出ig 10mg/kg的结果)。表1 ig ALE对小鼠自主活动的影响(
±s,n=10) 组 别, 百拇医药
剂 量
(mg/kg)
总活动距离
(cm/10min)
直立次数
(次/10min)
上跳次数
(次/10min)
对照
-
6409±1401
169±35
, http://www.100md.com 44±13
ALE
2.5
6979±1371
157±33
34±12
5
6664±1508
159±29
34±14
10
6674±1546
155±31
, http://www.100md.com
31±18
3 讨 论表2 ALE对麻醉猫平均动脉压(kPa)的影响(
±s,n=6) 组 别剂 量
(mg/kg)
给药途径
给药前
给药后(min)
10
30
60
90
, 百拇医药
120
对照
-
ig
18.6±1.3
19.4±2.8
18.3±2.8
17.8±3.5
18.2±2.5
18.4±2.3
ALE
2.5
ig
, http://www.100md.com
18.8±2.2
18.5±2.5
19.1±2.1
18.0±1.9
18.5±2.0
19.0±2.5
5
ig
18.2±1.9
18.8±2.8
19.2±2.5
19.3±3.0
, 百拇医药
18.7±2.0
17.9±3.5
10
ig
19.3±2.6
19.1±2.1
18.4±2.3
19.4±3.2
18.6±2.6
17.8±3.4
5
iv
, 百拇医药 17.8±2.8
17.0±2.6
19.2±3.2
17.8±3.5
18.7±2.7
18.2±2.8
10
iv
18.5±2.4
15.2±2.5*
17.2±2.6
18.1±2.5
, 百拇医药
18.4±2.2
18.4±2.7
*与给药前及对照比较，P<0.05
表3 ALE对麻醉猫心率(次/min)的影响(
±s,n=6) 组 别剂 量
(mg/kg)
给药途径
给药前
给药后(min)
10
, 百拇医药
30
60
90
120
对照
-
ig
174±23
175±21
175±19
170±22
173±23
173±20
, 百拇医药
ALE
2.5
ig
186±24
183±22
183±20
181±19
181±17
182±21
5
ig
170±18
168±25
, 百拇医药
169±18
170±20
170±18
168±19
10
ig
182±25
180±23
179±21
178±20
176±22
178±20
5
, 百拇医药
iv
170±18
165±20
167±21
166±22
168±25
167±21
10
iv
177±18
173±20
171±23
175±19
, 百拇医药
176±18
176±19
表4 ig ALE对麻醉猫心电图的影响(
±s,n=6) 项 目剂 量
(mg/kg)
给药前
给药后(min)
10
30
60
90
, http://www.100md.com
120
P-P，S
对照
0.152±0.03
0.148±0.03
0.149±0.02
0.154±0.02
0.150±0.02
0.148±0.02
10
0.162±0.03
0.163±0.03
, 百拇医药
0.165±0.02
0.158±0.01
0.166±0.02
0.154±0.02
P-R，S
对照
0.047±0.007
0.049±0.004
0.049±0.006
0.048±0.005
0.047±0.006
0.048±0.007
, 百拇医药
10
0.049±0.007
0.047±0.004
0.049±0.006
0.050±0.006
0.053±0.007
0.051±0.004
QRS，S
对照
0.017±0.003
0.017±0.002
0.017±0.003
, 百拇医药
0.017±0.003
0.016±0.002
0.016±0.002
10
0.016±0.002
0.016±0.001
0.016±0.002
0.017±0.003
0.017±0.002
0.016±0.004
Q-T，S
, 百拇医药 对照
0.063±0.009
0.067±0.012
0.067±0.015
0.068±0.011
0.063±0.011
0.065±0.012
10
0.069±0.013
0.070±0.014
0.071±0.011
0.070±0.012
, 百拇医药
0.069±0.010
0.071±0.012
ALE的临床推荐用药途径是po给药。在动物主要药效研究中,ig ALE 2.5和5mg/kg对大鼠骨质疏松具有很好的疗效。在该一般药理研究中,ig ALE 2.5,5和10mg/kg对小鼠的协调运动和自主活动、麻醉猫的呼吸频率、呼吸深度、平均动脉压、心率及心电图无明显影响;iv ALE 5mg/kg对麻醉猫的呼吸、血压及心电图亦无明显改变。iv ALE 10mg/kg对血压有短暂降低作用，对呼吸、心率及心电图无显著改变。这表明，ALE在有效剂量下对动物的中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统无显著影响。它可作为一种治疗骨质疏松的副作用小的药物应用于临床。
参考文献
1 Schenk R,Eggli P,Fleisch H,et al.Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat.Calcif Tissue Int,1986,38∶342.
2 Burssens A,Gertz GJ,Francis RM,et al.A double-blind,placebo controlled,rising multiple dose trial of oral alendronate in Paget's Disease.J Bone Miner Res,1990,5(Suppl 2)∶S239.
3 徐叔云，卞如濂，陈 修主编.药理实验方法学(第2版).北京：人民卫生出版社，1994∶644.
收稿日期：1997-06-10, 百拇医药