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聚丙烯酰胺凝胶作为软组织充填材料的研究及临床应用
作者：方彰林 罗汇东 孙瑛
单位：100011 北京黄寺美容外科医院
关键词：
980323.htm 自1899年Gerzuni[1]第一次采用液体石蜡矫正鼻梁至今，软组织注射充填术已走过了近百年漫长而艰辛的历程。液体石蜡由于严重的并发症及毒性，不久就被淘汰了。本世纪30年代，人们开始广泛地将凡士林油用于身体不同部位的软组织充填，后来研究证明，注射凡士林油后6～8年有肿瘤样赘生物增生，因此也被弃用。50年代末60年代初，欧美十分盛行液体硅胶注射，然而这种材料很快就被证实能引起硅胶肉芽肿，于是世界各地都禁止了该材料在医疗领域的应用[1]。1986年，Illouz[2]和Chajchir[3]用注射的方法成功地将脂肪注入软组织凹陷，引起了广泛注意，然而虽然其美容效果好[4]，但易引起脂肪钙化[5]，且吸收率达31.6%[6]，严重影响脂肪注射体积。1987年， Pitanguy[7]用胶原蛋白注射，效果虽好，但其最大缺点是易膨胀，易引起组织过敏，注射后10～12个月就被机体完全吸收。为此，专家们又开始对新的充填材料进行研究。1994年，可用作软组织充填材料的聚丙烯酰胺凝胶首次在乌克兰问世，乌克兰专家称之为“英捷尔法勒”[8]，目前已在临床应用，并在大力推广。俄罗斯则称之为“福尔马克利尔”[9]，并有专门的研究机构对其进行基础及临床应用的研究。欧洲其他国家及美国则持观望态度。1997年，该材料通过国家医药管理局正式引进我国，目前，国内已有人将此材料应用于美容整形外科，认为其不仅安全有效，而且简单方便。1998年5月，应俄罗斯保健部的邀请，北京黄寺美容外科医院院长方彰林主任医师率团赴俄罗斯，对此进行考查，并得到了大量的研究和临床应用资料。现就有关资料作一综述，以供同道们参考。
一、聚丙烯酰胺凝胶的物理化学性质
聚丙烯酰胺凝胶为均质、胶状物质，由丙烯酰胺聚合体与水组成，比例为5∶95。本品无色、透明，折射率1.334～1.338，pH值7.0～8.5，氧化系数0.2～1.0(mgO/L)[10]。成品为分支交联网状结构的丙烯酰胺多聚体，每个单体都含有不同的功能基团(C～NH2，CO～NH2等)，这些功能基团决定该产品的物理、化学性质，以及膨胀率、粘度、氧化性等。由于聚丙烯酰胺凝胶分子中含大量的水分子，所以，可以阻止其过度膨胀，注射后可长久地维持其在局部的形状[11]。
二、聚丙烯酰胺凝胶充填的形态学研究
Shekhter等[10]以60只大白鼠和10只狗为实验对象，用组织化学的方法对皮下注射后3天至1年的动物进行了形态学研究。结果显示，聚丙烯酰胺凝胶注射后3天，充填物与皮下组织的交界处有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。巨噬细胞的胞浆内含有PAS阳性颗粒，说明巨噬细胞具有吞噬活性。此处未见到有酶活性的噬中性粒细胞，说明只有轻微的炎症。组织水肿很轻微，在狭窄的交界带，有成纤维细胞增生和有丝分裂。成纤维细胞胞浆中含有大量RNA，说明细胞具有功能活性(合成并分泌胶原纤维)，银浸染色显示，在成纤维细胞周围有不成熟的胶原纤维。尽管如此，成纤维细胞和纤维的总含量还是非常少的，而且局部未形成结缔组织包膜。聚丙烯酰胺凝胶在充填早期几乎没有什么变化，仅在边缘可见到巨噬细胞。
注射聚丙烯酰胺凝胶后第7天，用放大镜可观察到一层薄而透明的包膜，同时，显微镜下也可见到一层薄的结缔组织包膜。包膜是由纺锤形的成纤维细胞和几层成熟但非常纤细的胶原纤维构成，胶原纤维焦性品红染色阳性。聚丙烯酰胺凝胶与包膜之间的狭面仍有巨噬细胞带，此带中有孤立的多核细胞，这实际上是巨噬细胞影响的结果[11]。
在包膜的增厚部分，可见到网状组织碎片，碎片中含有大量的薄壁空泡细胞，细胞内充满了凝胶，或者根本就没有内容物，似乎凝胶被分解了，这些部位偶尔也可见到沿巨噬细胞和孤立的多核细胞排列的成纤维细胞和纤维[12]。
注射后2周，包膜变得疏松而薄，但非常完整，这时的包膜基本上都是由成熟结缔组织构成，含有更多的胶原纤维，而成纤维细胞则少多了，同时，成纤维细胞胞浆中RNA的含量也下降了。此时，仍有巨噬细胞继续浸润。包膜尤其是退化的包膜仍有网状组织碎片，聚丙烯酰胺凝胶周围有巨噬细胞的大量浸润，但充填物仍然保持着均质性[13]。
注射后1～3个月，包膜仍很薄，由成熟而疏松的结缔组织构成，成纤维细胞含量比前一阶段少得多，充填物仍保持均质。在极个别的情况下可见到结缔组织条索长入凝胶内，将凝胶分割成碎片。
在对狗的实验中，注射3个月后，可探明聚丙烯酰胺凝胶填充物的变化过程。一般来讲，注射后12个月，凝胶仍能保持较好的均质结构。聚丙烯酰胺凝胶由一层非常薄的包膜包裹(2～15μm)，包膜中有成群排列的泡沫状巨噬细胞，这些细胞吞噬聚丙烯酰胺凝胶，在胞浆中可见到凝胶的痕迹。包膜不时地将凝胶从厚的退化的包膜中分离出来，而这些凝胶就渐渐分解、碎裂，被巨噬细胞和多核巨细胞吞噬、消化。同样，在对大鼠的观察中，也发现凝胶的分解和清理仅发生于网状碎片和包膜内，细胞没有更进一步入侵凝胶，相信这正是凝胶保持形态持久的原因。
此外，Shekhter等还通过对3个病例的观察，评估人类对聚丙烯酰胺凝胶的组织反应。其中1例是面部瘢痕切除整形术后，局部注射90ml聚丙烯酰胺凝胶以促进皮瓣的皮肤张力恢复，形态学检查显示凝胶周围只有很轻微的组织反应，在凝胶与组织之间仅形成一个薄而疏松的结缔组织包膜。包膜仅有几层胶原纤维和成纤维细胞，淋巴巨噬细胞性浸润很轻微，甚至有时见不到。
另2例受术者是在取出原来的硅胶乳房假体后，将200ml凝胶注入留下的纤维包膜中。术后6～6.5个月，从假体包膜中抽取组织来进行形态学分析。研究显示，组织对填充物仅有轻微的反应，而旧的包膜就逐渐退化了，填充物周围被一层薄的结缔组织包膜包裹，而不像硅胶假体那样有一层成肌纤维细胞层。新包膜的有些部位还显示有轻微的淋巴巨噬细胞浸润，但没有中性粒细胞性炎症。聚丙烯酰胺凝胶的深层几乎没有细胞成分。
以上研究表明，聚丙烯酰胺凝胶具有高度的生物相容性，注射后早期仅有微弱的炎症反应，包膜在后期形成，且壁很薄[14]。聚丙烯酰胺凝胶既不影响细胞的功能也不引起细胞营养不良，更不向周围释放有毒物质[15]。
三、聚丙烯酰胺凝胶在美容整形中的应用
1.在软组织充填术中的应用[16]
Nerobeyer等[1]为216名受术者进行了软组织充填术，85%的受术者年龄小于40岁，充填部位及例数构成比分别为：胫前内侧面(68 %)；股内侧面(12.9 %)；上、下唇(10.1 %)；鼻唇沟与额纹(3.2 %)；单侧面部萎缩(0.9 %)；半边臀部缺损(1.4 %)。
随访受术者对治疗效果的评价，65 %认为非常满意；26 %认为比较满意；只有9 %认为根本无效，没有人认为还不如以前的缺陷。事实上，受术者对手术结果的评价是主观的，是靠他们承受变化的能力不同而评价[17]。客观上讲，所有接受胫前内侧注射的受术者，胫前轮廓都有改善，两侧胫间距缩小了，注射部位术后比术前向中心靠近了1.6 cm，胫周长增加了2～3 cm。
术后并发症有非炎症性并发症和炎症性并发症，后者又有化脓性与非化脓性之分。有4例发生非炎性并发症，表现为充血、水肿、中度触痛，体温升至37 ℃，这些症状是术后急性反应消失后1～2周内出现的。用抽出的凝胶样品进行细菌学检查证实为无菌性。化脓性炎症发生时期与上者相同，首发症状为严重充血、剧痛、体温升至39 ℃，有8例出现这些症状。以上并发症均得到及时、有效的处理，充填部位形态保持不变。有3例症状严重，需切开引流，用生理盐水冲洗创处和抗生素治疗后，两周痊愈，但两侧胫轮廓不对称。
面部不同部位的充填术后，基本上都获得了预期的效果。隆唇术的效果较难评价，因为受术者对术后的评价受主观因素的影响，有些女性希望将唇隆得像某某著名女影星一样性感迷人，有时很难使她们改变主意。
2.在隆乳术中的应用
Lukomsky等[18]将受术者分为3组，采用3种方法将聚丙烯酰胺凝胶用于隆乳术。第1组为初次隆乳者，所用材料为硅胶囊包裹的聚丙烯酰胺凝胶；第2组为以前曾行硅胶假体隆乳术，出现了包膜纤维化后要求外科治疗者，切开包膜囊后立即置入上述材料；第3组为以前曾行硅胶假体隆乳术，包膜纤维化后要求外科治疗者，经彻底止血引流后注射无硅胶外囊的游离聚丙烯酰胺凝胶。
术后第1、2组随访6个月～1.5年，超声检查显示有一层薄的纤维包膜，但不挛缩，聚丙烯酰胺凝胶未皱缩，受术者无包膜囊挛缩的临床症状；第3组随访8个月～2.5年，没有再次纤维化，但有4例聚丙烯酰胺凝胶体积减少了20～40ml，要求再次注射。应该强调的是，二次注射时一定要注入原先聚丙烯酰胺凝胶所在部位。这些研究显示，聚丙烯酰胺凝胶可用于初次和再次隆乳术，但例数少，随访时间短，最长者仅2.5年，因此，在隆乳术方面的应用应非常慎重。
四、聚丙烯酰胺凝胶注射的禁忌证
俄罗斯保健部在审定的聚丙烯酰胺凝胶使用说明书中强调了下列禁忌证:
1.严禁注入任何腺组织内，因为易引起腺组织萎缩，导致机体功能紊乱。
2.严禁在血管瘤、血供差、肢端静脉曲张处注射。
3.糖尿病患者慎用。
4.下肢远端血液循环异常时，严禁用此材料矫正下肢远端外形。
5.严禁用于局部炎症部位。
6.支气管炎、哮喘病、糖尿病及肺结核等疾病的活动期禁用。
综上所述，新型材料聚丙烯酰胺凝胶具有毒性小，炎症反应轻微，不易被吸收、分解等优点，是一种具有应用前景的充填材料。但是不难看出，聚丙烯酰胺凝胶充填术后也可引起多种并发症，且目前缺乏严格的对照实验和远期效果评价，所以尚需对聚丙烯酰胺凝胶进行更广泛的研究和资料收集，才能对聚丙烯酰胺凝胶的临床应用下最终结论。
参考文献
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