扩张器囊壁对罂粟碱渗透性的体外实验研究
作者：刘文阁 李淑娟 杨佩瑛 马桂娥
单位：100011 北京黄寺美容外科医院(刘文阁 ，李淑娟)；中国医学科学院整形外科医院(杨佩瑛，马桂娥)
关键词：扩张器；罂粟碱；渗出
980308.htm 【摘要】 目的 研究抗收缩剂罂粟碱能否通过扩张器的囊壁有效渗出对周围组织发挥药理作用。方法 通过在体外测定注入到扩张器内的罂粟碱的渗出率实验。结果 在常量扩张(100 % )和超量扩张(200 %)状态下平均每天的渗出量分别为2.1 %和2.9 %。结论 扩张器的硅胶囊壁不能使罂粟碱有效渗出。
The vitro model study on the diffusion of papaverine to expander membranes Liu Wenge,Li Sujuan ,Yang Peiying, et al. Beijing Huangsi Aesthetic Plastic Surgery Hospital. Beijing 100011.
, 百拇医药
【Abstract】 Objective In order to study if the expander membranes are permeable to papaverine.Methods We designed the experiment to measure the rate of papaverine diffusion in normal expansion (100 %) and over-expansion (200 %) in vitro model .Results The result demonstrate that the rate of papaverine diffusion on average was 2.1 % and 2.9 % respectively per day. Conclusion The expanders are not proved as drug delivery systems.
【Key words】 Tissue expander Papaverine Diffusion
, 百拇医药
为证实应用扩张器进行皮肤软组织扩张时，扩张囊内注射罂粟碱是否能够有效渗出以抑制扩张囊周围纤维包膜的挛缩，从而加快组织扩张速度。通过实验测定罂粟碱从扩张器囊壁的渗出量，为临床提供参考。
材料和方法
一、材料
1.扩张器：300 ml圆形扩张器10只,囊壁厚0.12～0.26 mm，北京橡胶研究院产品。
2.罂粟碱注射液：3.0 mg/ml/支，江苏连云港制药厂产品。
3.紫外分光光度计:UV-1601型，日本Shimadzu公司产。
4.2L容积烧杯10只，电磁搅拌器，微量移液器，37℃恒温水浴箱。
二、测定方法
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取扩张器5只，各注生理盐水300 ml,加盐酸罂粟碱60 mg,使其浓度为200 μg/ml。将扩张囊完全浸入盛有1 000 ml生理盐水的烧杯中，注射壶置于烧杯外。用聚乙烯塑料纸将烧杯口密封防止蒸发,并用铝箔纸包裹烧杯遮光。放于37 ℃恒温水浴中,每24～48小时(5,11,26,52,73,94,122小时)测定1次烧杯中罂粟碱的浓度,每次抽液前均进行电磁器搅拌。另取扩张器5只，超量扩张，注入生理盐水600 ml，亦加罂粟碱使其浓度为200μg/ml。同样浸入盛有1 000 ml生理盐水的烧杯中,测定扩张囊外液中罂粟碱浓度。
盐酸罂粟碱注射液的紫外吸收峰值为256 nm,配制标准的各种浓度罂粟碱,用UV-1601型分光光度计测定相应的吸光度,并绘制出标准罂粟碱吸光度—浓度曲线(图1)。
测量时将烧杯从恒温水浴中取出,取出扩张器,将烧杯在电磁搅拌器上搅拌2分钟，使其中药物分布均匀。用移液器从烧杯中取3 ml液样置入分光光度计的1cm石英比色杯中，测定其吸光度(用配制该液体的生理盐水作空白对照)，并由标准曲线换算出相应的药物浓度,从而得出每天渗出的药物浓度。药物通过扩张器囊壁的渗透性可从公式进行估计:dn/dt=DAK[(C1-C2)/L]。D是渗出系数，A是表面积，K是修正系数，C1是扩张囊内的药物浓度，C2是囊外烧杯中药物浓度，L是扩张囊壁的厚度。
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图1 罂粟碱浓度一吸光度标准曲线
结果和结论
扩张囊内注入定量罂粟碱达到200μg/ml，122小时后在常量扩张状态下罂粟碱渗出到囊外的药物浓度最高为6.25μg/ml。在超量扩张(为额定量的2倍)状态下，渗出量增加，最高浓度为8.78μg/ml(图2)。平均每天的渗出量分别为2.1 %和2.9 %。说明扩张器的囊壁不能有效渗出药物，这种低浓度不足以对周围组织产生显著影响。
讨 论
如何缩短扩张周期，加快扩张速度，并提高扩张出的皮瓣质量，国内外诸多学者对此进行了大量的研究和探讨，但大都侧重于各式机械性的快速、超量扩张法，这类扩张模式可引起剧烈疼痛，修复缺损时皮瓣回缩率高，至今未能在临床普及应用。组织学研究表明[3]，限制组织扩张时扩张器膨胀的主要因素是扩张囊周围的纤维包膜及真皮中的胶原和弹性纤维。若能通过药物的作用抑制纤维包膜的形成和增厚，有效抑制其挛缩，则制约扩张囊膨胀的阻力将大为
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图2 扩张囊外液体中罂粟碱浓度随时间的变化
减少[4]，因而扩张速度相应加快。组织学研究表明，成肌纤维细胞(MF)的存在是引起纤维包膜挛缩的主要原因。MF是一类具有明显收缩活性的成纤维细胞 ，其结构和生理机能兼有成纤维细胞和平滑肌细胞的双重特征。成肌纤维细胞对药物的反应与平滑肌细胞类似，例如：5-羟色胺可致MF收缩活跃，其他平滑肌刺激剂血管紧张素、血管加压素、肾上腺素、缓激肽等亦可刺激MF不同程度的收缩[7]。平滑肌松弛剂如罂粟碱、羟甲丙基甲基麦角胺、细胞松弛素B等可使收缩的MF松弛[5]。但氧化钡、乙酰胆碱、组织胺、色氨酸等却只能引起平滑肌细胞收缩而不能导致MF收缩[5]。基于MF对药物的反应特征，国外不少学者实验证实，罂粟碱等抗收缩剂作用于肉芽组织中的MF后能有效解除其收缩活性，从而抑制创面收缩，防止瘢痕挛缩[6]。若罂粟碱对扩张器周围纤维包膜中的MF也能发挥同样的效用，将会大大减少注水后扩张囊膨胀的阻力，从而使组织扩张易于进行，这是通过组织学的改变而不是单纯依靠机械力的作用提高组织扩张速度。这为促进组织扩张开辟了新思路。但如何将药物导入扩张器周围的组织中，也是问题的关键所在。普通扩张器内注入罂粟碱能否使药物顺利渗出从而发挥药理作用?这需要通过实验证明。国外不少学者测定扩张器对一些药物的渗透性，Berman的试验证明[1]，利多卡因从扩张囊内每天只能渗出3 %，而氢化泼尼松[2]经过141天才渗出2 %。我们在实验中也证实扩张器的硅胶囊并不能有效渗出罂粟碱，在常量扩张状态下经122小时渗出的药物浓度仅为6.25μg/ml，超量扩张状态下为8.78 μg/ml，即渗出的药物量仅占囊内药物量的3.12 %和4.35 %。药物通过扩张器囊壁的渗透性可用公式进行估计[17]：dn/dt=DAK[(C1-C2)/L]。不同的厂家，使用硅胶的技术参数、产品的囊壁厚度各不相同，D和K也有差异。我们实验用的扩张器的囊壁厚度为0.12～0.26 mm。另外，不同的药物其修正系数和渗出系数也各异。我们在实验中发现在抽取烧杯中的液样前进行电磁搅拌时，在同样条件下，若不取出扩张囊则液样的罂粟碱浓度明显高于取出扩张囊后再搅拌者，说明渗出的罂粟碱有相当大一部分吸附在囊壁的表面上而向周围扩散。另外，体外实验只能从一个侧面反映罂粟碱的渗透性，并不能完全代表人体中罂粟碱通过囊壁的渗透性，活体上的血液循环将不断更新扩张囊周围组织中的体液成分，在此种情况下罂粟碱的渗透率实际是多少还有待进一步在活体上进行观测。但由上述实验结果也可推测即使在活体上药物的渗出量有所提高，其渗出量也概会维持在较低水平，不足以对周围组织产生显著影响而加快组织扩张速度。
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参考文献
1 Berman D E. Lidocaine diffusion in five tissue expander: an in vitro and in vivo study. Ann Plast Surg， 1991，27:312316.
2 Berman D E. Steroid and benzyl alcohol diffusion through tissue expanders and double lumen breast implants. Ann Plast Surg， 1991，27:316324.
3 Baker J L. Occurrence and activity of myofibroblasts in human capsular tissue surrounding mammary implant. Plast Reconstr Surg， 1981，68:905911.
, http://www.100md.com
4 Francis A J. Marks R. Skin stretching and epidermopoiesis. Br Exp Pothol， 1977,58:3541.
5 Majno G. Contraction of granulation tissue in vivtro : similarity to smooth muscle. Science, 1971,173:548556.
6 McGrah M H, Humdahl S A. The spatial and temporal quantification of myofibroblasts. Plast Reconstr Surg, 1982,69:975981.
7 Ladler K J. Physical chemistry with biological applications. Menlo Park, California, Benjamin/Cummings, 1978.
(收稿：1997-02-24), http://www.100md.com
单位：100011 北京黄寺美容外科医院(刘文阁 ，李淑娟)；中国医学科学院整形外科医院(杨佩瑛，马桂娥)
关键词：扩张器；罂粟碱；渗出
980308.htm 【摘要】 目的 研究抗收缩剂罂粟碱能否通过扩张器的囊壁有效渗出对周围组织发挥药理作用。方法 通过在体外测定注入到扩张器内的罂粟碱的渗出率实验。结果 在常量扩张(100 % )和超量扩张(200 %)状态下平均每天的渗出量分别为2.1 %和2.9 %。结论 扩张器的硅胶囊壁不能使罂粟碱有效渗出。
The vitro model study on the diffusion of papaverine to expander membranes Liu Wenge,Li Sujuan ,Yang Peiying, et al. Beijing Huangsi Aesthetic Plastic Surgery Hospital. Beijing 100011.
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【Abstract】 Objective In order to study if the expander membranes are permeable to papaverine.Methods We designed the experiment to measure the rate of papaverine diffusion in normal expansion (100 %) and over-expansion (200 %) in vitro model .Results The result demonstrate that the rate of papaverine diffusion on average was 2.1 % and 2.9 % respectively per day. Conclusion The expanders are not proved as drug delivery systems.
【Key words】 Tissue expander Papaverine Diffusion
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为证实应用扩张器进行皮肤软组织扩张时，扩张囊内注射罂粟碱是否能够有效渗出以抑制扩张囊周围纤维包膜的挛缩，从而加快组织扩张速度。通过实验测定罂粟碱从扩张器囊壁的渗出量，为临床提供参考。
材料和方法
一、材料
1.扩张器：300 ml圆形扩张器10只,囊壁厚0.12～0.26 mm，北京橡胶研究院产品。
2.罂粟碱注射液：3.0 mg/ml/支，江苏连云港制药厂产品。
3.紫外分光光度计:UV-1601型，日本Shimadzu公司产。
4.2L容积烧杯10只，电磁搅拌器，微量移液器，37℃恒温水浴箱。
二、测定方法
, http://www.100md.com
取扩张器5只，各注生理盐水300 ml,加盐酸罂粟碱60 mg,使其浓度为200 μg/ml。将扩张囊完全浸入盛有1 000 ml生理盐水的烧杯中，注射壶置于烧杯外。用聚乙烯塑料纸将烧杯口密封防止蒸发,并用铝箔纸包裹烧杯遮光。放于37 ℃恒温水浴中,每24～48小时(5,11,26,52,73,94,122小时)测定1次烧杯中罂粟碱的浓度,每次抽液前均进行电磁器搅拌。另取扩张器5只，超量扩张，注入生理盐水600 ml，亦加罂粟碱使其浓度为200μg/ml。同样浸入盛有1 000 ml生理盐水的烧杯中,测定扩张囊外液中罂粟碱浓度。
盐酸罂粟碱注射液的紫外吸收峰值为256 nm,配制标准的各种浓度罂粟碱,用UV-1601型分光光度计测定相应的吸光度,并绘制出标准罂粟碱吸光度—浓度曲线(图1)。
测量时将烧杯从恒温水浴中取出,取出扩张器,将烧杯在电磁搅拌器上搅拌2分钟，使其中药物分布均匀。用移液器从烧杯中取3 ml液样置入分光光度计的1cm石英比色杯中，测定其吸光度(用配制该液体的生理盐水作空白对照)，并由标准曲线换算出相应的药物浓度,从而得出每天渗出的药物浓度。药物通过扩张器囊壁的渗透性可从公式进行估计:dn/dt=DAK[(C1-C2)/L]。D是渗出系数，A是表面积，K是修正系数，C1是扩张囊内的药物浓度，C2是囊外烧杯中药物浓度，L是扩张囊壁的厚度。
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图1 罂粟碱浓度一吸光度标准曲线
结果和结论
扩张囊内注入定量罂粟碱达到200μg/ml，122小时后在常量扩张状态下罂粟碱渗出到囊外的药物浓度最高为6.25μg/ml。在超量扩张(为额定量的2倍)状态下，渗出量增加，最高浓度为8.78μg/ml(图2)。平均每天的渗出量分别为2.1 %和2.9 %。说明扩张器的囊壁不能有效渗出药物，这种低浓度不足以对周围组织产生显著影响。
讨 论
如何缩短扩张周期，加快扩张速度，并提高扩张出的皮瓣质量，国内外诸多学者对此进行了大量的研究和探讨，但大都侧重于各式机械性的快速、超量扩张法，这类扩张模式可引起剧烈疼痛，修复缺损时皮瓣回缩率高，至今未能在临床普及应用。组织学研究表明[3]，限制组织扩张时扩张器膨胀的主要因素是扩张囊周围的纤维包膜及真皮中的胶原和弹性纤维。若能通过药物的作用抑制纤维包膜的形成和增厚，有效抑制其挛缩，则制约扩张囊膨胀的阻力将大为
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图2 扩张囊外液体中罂粟碱浓度随时间的变化
减少[4]，因而扩张速度相应加快。组织学研究表明，成肌纤维细胞(MF)的存在是引起纤维包膜挛缩的主要原因。MF是一类具有明显收缩活性的成纤维细胞 ，其结构和生理机能兼有成纤维细胞和平滑肌细胞的双重特征。成肌纤维细胞对药物的反应与平滑肌细胞类似，例如：5-羟色胺可致MF收缩活跃，其他平滑肌刺激剂血管紧张素、血管加压素、肾上腺素、缓激肽等亦可刺激MF不同程度的收缩[7]。平滑肌松弛剂如罂粟碱、羟甲丙基甲基麦角胺、细胞松弛素B等可使收缩的MF松弛[5]。但氧化钡、乙酰胆碱、组织胺、色氨酸等却只能引起平滑肌细胞收缩而不能导致MF收缩[5]。基于MF对药物的反应特征，国外不少学者实验证实，罂粟碱等抗收缩剂作用于肉芽组织中的MF后能有效解除其收缩活性，从而抑制创面收缩，防止瘢痕挛缩[6]。若罂粟碱对扩张器周围纤维包膜中的MF也能发挥同样的效用，将会大大减少注水后扩张囊膨胀的阻力，从而使组织扩张易于进行，这是通过组织学的改变而不是单纯依靠机械力的作用提高组织扩张速度。这为促进组织扩张开辟了新思路。但如何将药物导入扩张器周围的组织中，也是问题的关键所在。普通扩张器内注入罂粟碱能否使药物顺利渗出从而发挥药理作用?这需要通过实验证明。国外不少学者测定扩张器对一些药物的渗透性，Berman的试验证明[1]，利多卡因从扩张囊内每天只能渗出3 %，而氢化泼尼松[2]经过141天才渗出2 %。我们在实验中也证实扩张器的硅胶囊并不能有效渗出罂粟碱，在常量扩张状态下经122小时渗出的药物浓度仅为6.25μg/ml，超量扩张状态下为8.78 μg/ml，即渗出的药物量仅占囊内药物量的3.12 %和4.35 %。药物通过扩张器囊壁的渗透性可用公式进行估计[17]：dn/dt=DAK[(C1-C2)/L]。不同的厂家，使用硅胶的技术参数、产品的囊壁厚度各不相同，D和K也有差异。我们实验用的扩张器的囊壁厚度为0.12～0.26 mm。另外，不同的药物其修正系数和渗出系数也各异。我们在实验中发现在抽取烧杯中的液样前进行电磁搅拌时，在同样条件下，若不取出扩张囊则液样的罂粟碱浓度明显高于取出扩张囊后再搅拌者，说明渗出的罂粟碱有相当大一部分吸附在囊壁的表面上而向周围扩散。另外，体外实验只能从一个侧面反映罂粟碱的渗透性，并不能完全代表人体中罂粟碱通过囊壁的渗透性，活体上的血液循环将不断更新扩张囊周围组织中的体液成分，在此种情况下罂粟碱的渗透率实际是多少还有待进一步在活体上进行观测。但由上述实验结果也可推测即使在活体上药物的渗出量有所提高，其渗出量也概会维持在较低水平，不足以对周围组织产生显著影响而加快组织扩张速度。
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参考文献
1 Berman D E. Lidocaine diffusion in five tissue expander: an in vitro and in vivo study. Ann Plast Surg， 1991，27:312316.
2 Berman D E. Steroid and benzyl alcohol diffusion through tissue expanders and double lumen breast implants. Ann Plast Surg， 1991，27:316324.
3 Baker J L. Occurrence and activity of myofibroblasts in human capsular tissue surrounding mammary implant. Plast Reconstr Surg， 1981，68:905911.
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4 Francis A J. Marks R. Skin stretching and epidermopoiesis. Br Exp Pothol， 1977,58:3541.
5 Majno G. Contraction of granulation tissue in vivtro : similarity to smooth muscle. Science, 1971,173:548556.
6 McGrah M H, Humdahl S A. The spatial and temporal quantification of myofibroblasts. Plast Reconstr Surg, 1982,69:975981.
7 Ladler K J. Physical chemistry with biological applications. Menlo Park, California, Benjamin/Cummings, 1978.
(收稿：1997-02-24), http://www.100md.com