噻吗心胺对剥脱型青光眼及原发性开角型青光眼昼夜眼压的影响
作者：孙 静
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980305 Effect of Timolol on the Diurnal Intraocular Pressure
in Exfoliation and Primary Open-angle Glaucoma
Anastasios G.P. Konstas,MD,PhD; Dimitrios A. Mantziris,MD; Elin A. Cate William G. Stewart,MD
目的：对剥脱型青光眼(EXG)和原发性开角型青光眼(POAG)用0.5%噻吗心胺眼液每日两次点眼进行治疗，比较两型青光眼患者昼夜眼压(IOP)波动情况。
, 百拇医药
实验设计：对新近确诊为患有EXG或POAG的白种希腊患者进行前瞻性研究；在治疗前及采用0.5%噻吗心胺治疗六个月后进行24小时IOP测量，以年龄配对方式对38对患这两类青光眼的患者进行比较。
结果：未接受治疗前，EXG患者在所有检测时间点上，IOP值均较POAG患者高，IOP波动范围的平均值：EXG患者(11.8mmHg)较POAG患者(7.6mmHg)大(P≤0.001)。采用0.5%噻吗心胺滴眼每日两次治疗后，EXG组患者IOP在上午6点、10点、下午10点和早晨2点较POAG患者相应时间点为高，IOP波动范围的平均值EXG(7.0mmHg)也较POAG组患者(5.6mmHg)大(P=0.03)，最高IOP平均值EXG组(24.9mmHg)亦较POAG组患者(20.9mmHg)高(P=0.003)。在降低每日IOP波动方面，EXG组患者(40%)较POAG组患者(26%)显著(P=0.04)。EXG组患者中有22人(58%)，POAG组患者中有20人(53%)IOP峰值出现在下班时间。EXG组仅有5人(13%)，POAG组有12人(32%)在每次检测时IOP均≤18mmHg(P=0.05)。
, 百拇医药
结论：虽然EXG患者接受噻吗心胺治疗后，最初IOP降低较明显，但在治疗期间，EXG患者具有较高IOP和较大昼夜波动的特点，有别于POAG患者。
对剥脱型青光眼(EXG)患者的治疗是一大难题，已在众多文献报道中几乎达成共识1～9。这也许与EXG患者IOP较高10,11。昼夜IOP波动较大12或对常规抗青光眼治疗不敏感有关。尽管以前有研究报道，使用β-阻滞剂治疗，在长期效果方面，EXG患者不如POAG患者好13～15，但这两类青光眼患者在接受β-阻滞剂治疗后，IOP特征(如IOP波动范围，IOP峰值)方面是否有差异，则未见报道。有关治疗期间昼夜IOP波动数据是反映EXG及POAG是否被成功控制的重要指
标11，16～25。
, 百拇医药
在我们以前的研究中12，对未治疗的EXG及POAG患者进行年龄、性别配对比较，发现两组患者昼夜IOP曲线明显不同。在本文中，我们报道EXG及POAG患者在接受噻吗心胺治疗期间IOP波动情况，并分别与未治疗时进行比较。
研究对象和方法
新近确诊为EXG或POAG的希腊患者被纳入该前瞻性研究。对于双眼均患有青光眼的患者，随机选择一只眼进行研究。这些患者的确诊及随访均在希腊Thessaloniki的AHEPA医院眼科青光眼组进行。该院可满足附近城乡150万人口眼病防治的需要。所有在1994年1月及1996年5月间初诊为青光眼并符合条件的患者均纳入该研究(除5例不愿参加者外)。所有入选患者以前均无青光眼及高眼压病史。
纳入或排除该研究的标准与前一次研究报道者相似12。对存在有可能影响IOP读数精确性及可靠性疾病(如伴发眼炎、以前有眼手术史、使用眼科药物，甲状腺眼病)的患者不纳入该研究。为了年龄配对的方便，本研究剔除年龄在50岁以下的POAG患者及年龄在80岁以上的EXG患者。根据以前描述的标准对符合条件的患者进行年龄配对(共38对，年龄相差在2岁以内)。纳入研究时所有患者均采用相同的方案12。最初的眼部检查包括视力测定(使用Snellen视力表)；Goldmann压平眼压计测眼压；眼附属器检查；裂隙灯检查；前房角镜检查；Volk90眼底立体镜评估(Volk90D, Volk Optical Mentor, Ohio)。视野计(Octopus 500EZ, GI program; 用Peridata 6.2c software program分析)用于视野缺损的检查。所有被确诊为青光眼的患者均使用裂隙灯及前房角镜全面检查有无典型的剥脱综合征的表现6，11，26。被纳入研究的EXG患者在眼前节均存在有剥脱物质的临床特征。反之，POAG患者则无剥脱物质存在。所有患者均详细记录性别、年龄、全身疾病、用药情况及确诊为青光眼时的详细情况(IOP、杯盘比、视野)。用Octopus平均指标缺损及丢失方差反映视野情况。而且，我们也采用等级记分主观评判视野。从重到轻依次为：重度弥漫性压陷，弓形暗点，旁中心暗点及非特异性改变(如周边缩窄，轻度弥漫性压陷及生理盲点扩大)。全面检查后，所有患者均入院测定24小时眼压曲线。眼压测量由同一人(D、A、M)采用同一仪器(Goldmann压平眼压计)进行。患者上午入院，分别在上午10点，下午1点、6点，晚10点，凌晨2点及6点进行眼压测定。上午10点测眼压时，患者清醒并躺在床上休息，最后两次眼压测量在患者被唤醒后立即进行。鼓励患者在医院内从事正常生活。
, 百拇医药
出院后，所有患者均使用0.5%噻吗心胺，每日两次(早、晚8时)治疗，教会患者如何使用眼液及反复强调按时用药，排除不能保证按时用药者。所有这76例患者在第一次测量昼夜眼压曲线后开始使用噻吗心胺滴眼液治疗，6个月后再次入院测量第二次24小时眼压曲线。有6例EXG及2例POAG患者在噻吗心胺治疗结束前，因接受其他治疗(用其它药物和/或激光小梁成形术治疗以控制IOP)而被排除。
根据噻吗心胺治疗后的效果，采用其它合适的方案对这些患者进行治疗并常规随访以确定视野及视盘的长期稳定性。统计分析采用商业软件包(Excel)进行。两组青光眼间的差异采用配对Student t检验或McNemar和Wilcoxon秩合检验，显著性水平设定为0.05，所有检验采用双侧性。非治疗期间IOP与平均缺损的相关系数采用一个电脑软件程序(社会科学统计软件包，SPSS Inc, Chicago, III)进行计算。
结 果
, 百拇医药
基 线 测 定
实行年龄配对后，对76例(38对)患者进行临床对比，所有患者均为白种希腊人。EXG组患者平均年龄67.5岁，其中男性22例，女性16例。POAG组平均年龄65.8岁，其中男21例，女17例。在全身性疾病患病率及全身用药方面两组患者差异无显著性。两组患者的最初视力(平均视力：EXG组0.68，POAG组0.81,P=0.07)和杯盘比(EXG组0.65,POAG组0.59，P=0.09)相似。平均视野缺损(EXG组9.0dB, POAG组6.8dB,P=0.10)。丢失方差(EXG组6.5dB,POAG组4.7dB,P=0.18)均相似。对视野缺损的分析，也未发现两组患者在4个诊断等级上有显著差异(P>0.005)。
在两种类型的青光眼中，对未治疗时最初IOP参数(平均最高IOP，平均IOP及IOP波动平均值)与平均缺损的关系进行分析。在EXG组患者中，未治疗时平均最高IOP与平均缺损有显著性直线相关关系(r=0.715;P<0.001)。在POAG组中，也有相同发现(r=0.438,P=0.006)。两组患者中未治疗期的平均IOP也与平均缺损有显著性相关关系(EXG组：r=0.77,P<0.001;POAG组：r=0.285,P=0.005)。然而在未治疗期，两组IOP波动平均值与平均缺损均无显著性相关(EXG组：r=0.285,P=0.08;POAG组:r=0.148,P=0.37) 。
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表1列出在EXG及POAG组患者未接受治疗时，各个不同检测时间点检测到的IOP的平均值。在每一时间点上，未治疗时两组患者的IOP差异均有显著性，且两组患者昼夜IOP波动有一节律性波型，IOP在上午10点最高，下午2点最低。未治疗期，EXG组患者在IOP波动平均范围及平均最高IOP，平均最低IOP方面均比POAG患者相应指标高。 表1 EXG和POAG患者用β-阻滞剂治疗前后
的平均IOP*
参数
平均IOP(SD),mmHg
P
EXG
(n=38)
POAG
, 百拇医药
(n=38)
治疗前
时间
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
2AM
27.7(8.7)
30.9(12.3)
27.7(10.2)
26.9(11.0)
, 百拇医药
25.4(8.9)
24.5(7.8)
21.1(5.1)
24.0(4.9)
21.1(4.7)
21.2(5.4)
20.1(5.1)
19.7(4.2)
<0.001
0.002
<0.001
0.01
, 百拇医药
0.002
0.001
IOP
最大值
最小值
波 动
33.6(11.6)
21.8(7.3)
11.9(7.7)
25.2(4.9)
17.4(3.8)
7.6(3.6)
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<0.001
0.002
0.003
用β-阻滞剂治疗
时间
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
2AM
22.4(6.7)
21.4(6.2)
, 百拇医药
20.6(6.8)
20.1(6.1)
22.8(6.9)
21.4(6.5)
18.9(4.4)
18.1(4.2)
18.2(3.5)
18.5(4.5)
17.7(4.4)
17.8(3.6)
0.03
0.01
, 百拇医药
0.06
0.22
0.02
0.004
IOP
最大值
最小值
波 动
24.9(6.7)
17.9(5.7)
7.0(3.2)
21.0(4.4)
15.4(3.3)
, 百拇医药
5.6(2.4)
0.003
0.02
0.03
*IOP表示眼内压；EXG：剥脱型青光眼；POAG：原发性开角型青光眼
治疗期间IOP峰值
表2显示两类青光眼在每个检测时间点IOP峰值的分布情况。EXG组患者接受治疗期间，在早上6点及晚上10点平均IOP出现两个高峰值，在IOP波动曲线上呈双峰形态；而在POAG患者组，治疗期间IOP波动曲线较平坦，且平均IOP值更相似。在早6点及下午6点IOP最高。相应地，在接受0.5%噻吗心胺治疗期间，大多数EXG患者IOP峰值出现在晚10点，而大多数POAG患者则出现在早6点。值得注意的是，在治疗期间，EXG患者IOP峰值出现的时间正好与POAG患者IOP最低值出现时间一致。EXG组患者中有58%(22/38)，POAG组患者中有53%(22/38)，其IOP峰值出现在下班时间(10Pm～6Am)。
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治疗期间平均昼夜IOP波动曲线的特征
表1列出治疗期间平均昼夜IOP波动值。在治疗期间，IOP昼夜波动平均值较高(EXG组7.0mmHg，POAG组5.6mmHg，P=0.03)；IOP峰值EXG组较高(EXG组平均24.9mmHg，POAG组平均21mmHg，P=0.003)；IOP最低值EXG组较高(EXG组平均17.9mmHg，POAG组平均15.4mmHg，P=0.02)。在6次测量中有4 次眼压在2组患者中呈现显著差异。在所有检测时间点上，IOP降低的百分率在EXG患者中较POAG患者大(表2)。采用噻吗心胺治疗，IOP降低最高百分率在上午10点(EXG组降低31%，POAG组降低25%)：最小降低百分率在凌晨2点(EXG组降低13%，POAG组降低10%)。此时也是未治疗时平均IOP值最低之时。 表2 本研究中各时间点上患者IOP峰值及用噻吗心胺
治疗后IOP下降的百分率*
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时间
EXG
(n=38)
POAG
(n=38)
P
不同时间出现IOP峰值的患者数(及其百分率)
2AM
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
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7(18)
10(26)
8(21)
4(11)
2(5)
5(13)
2(5)
17(45)
4(11)
8(21)
4(11)
1(3)
0.08
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0.09
0.24
0.24
0.35
0.11
用噻吗心胺治疗后IOP下降的百分率(%)
2AM
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
19
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31
25
25
19
13
10
25
14
13
12
10
0.28
0.58
0.23
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0.15
0.42
0.69
*IOP表示眼压；EXG：剥脱型青光眼；POAG：原发性开角型青光眼。EXG IOP下降百分率波动在13%到31%；POAG IOP下降百分率波动在10%到25%
与POAG患者比较，EXG患者的昼夜IOP波动值最高、最低眼压值平均下降的百分率均较高(昼夜眼压波动值：40%对26%，P=0.04；最高IOP值：26%对17%，P=0.02；最低IOP值(18%对11%，P=0.06)。在治疗期间，IOP控制在≤18mmHg者EXG组中有5人(13%)，而POAG组中有12人(32%)(P=0.05)；14名EXG患者(37%)及22名POAG患者(58%)一直维持IOP≤21mmHg(P=0.07)；IOP波动≥8mmHg的患者，EXG组有11人(29%)，POAG组仅有7人(18%)。治疗期间两组患者均未发现有需要终止治疗的副作用发生。
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评 论
一些作者在以前已经观察到ESG患者对治疗不如POAG患者敏感1，10，13～15，27～30。Olivius和Thorburn发现29：经过5年的随访观察，一组患EXG的患者，48%发生严重的视野缺损，而POAG患者中仅19%出现严重视野缺损。在另一个比较研究中，Pohjanpelto报道8，经过10年的随访后，EXG及POAG患者失明发生率分别占40%及26%，而且在视野缺损范围及发展速度上，EXG患者均较POAG严重5～7。通常认为测定IOP是评价青光眼治疗效果好坏的一个重要指标。在一项比较研究中，Weber等31发现，与POAG患者不同，在接受治疗的继发性青光眼中，视野缺损与平均IOP及IOP峰值有较密切的相关关系。而且，在POAG及继发性青光眼中，昼夜眼压波动与视野缺损明显相关31～35。Stewart等35也强调治疗期间IOP波动缩小在保存晚期青光眼患者视野方面的重要
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性6，11，12。因此，对EXG患者治疗期间IOP特征的研究也许有助于了解这类青光眼难以控制的原因。我们以前曾报道：EXG患者在治疗期间，其平均IOP、最高IOP、最低IOP均较POAG患者明显增高。
在本研究中，我们对接受0.5%噻吗心胺治疗的EXG及POAG患者昼夜IOP进行评价，借此弄清EXG患者昼夜IOP波动特征，并了解其在长期控制EXG上的潜在作用。
专门研究噻吗心胺对EXG患者治疗作用的报道不多。所有这些研究均表明：虽然噻吗心胺最初有明显降低EXG患者IOP的作用，但从长期效果来看，其有效率较POAG患者低。对产生这种差异的原因并不清楚。Asaved14发现，对EXG患者采用噻吗心胺治疗最初有效率(IOP<22mmHg)仅为11%。Blika和Saunte15也报道，仅用噻吗心胺滴眼液治疗3年，POAG患者有33%得以控制，而EXG患者仅有8%被有效控制。就我们所知，对EXG患者治疗期间昼夜IOP波情况的研究未见报道。
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本研究显示，在接受药物治疗以前，EXG患者昼夜IOP波动(11.8mmHg)较POAG(7.0mmHg)为大，在采用0.5%噻吗心胺液滴眼每日两次后，两组患者昼夜IOP波动均明显缩小(EXG7mmHg; POAG5.6mmHg)，在平均最高IOP及最低IOP方面，EXG组患者比POAG组患者降低更为明显。
正如Langley和Swanljung22所报道那样IOP越高，昼夜IOP波动就越大。这种观点已被广泛认同，并在我们的研究中也得到证实。EXG患者较POAG在IOP波动大。很早以前人们就发现，局部β-阻滞剂能缩小IOP波动36～39。根据Martin等人的研究40，认为这与indolamines(吲哚胺)之间复杂的相互作用有关。他们发现，在健康青年人接受0.5%噻吗心胺眼液每日两次治疗后，昼夜IOP波动降低24%。在我们的研究中也得出相似的但略低的下降百分率。在本研究中，POAG患者治疗期间，IOP波动(4.7mmHg)与Reynolds和Crick30采用噻吗心胺治疗32周及David等17用β-阻滞剂治疗(IOP 55mmHg)报道相似。
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虽然在IOP降低百分率上，EXG患者较POAG患者高，但治疗开始后，IOP的绝对值在EXG患者中仍较POAG患者维持在较高水平。如在24小时观察期间，IOP≤18mmHg者，EXG组仅占5人(13%)而POAG组则有12人(33%)。在IOP≤21mmHg的患者中，EXG组有14人(37%)，POAG组有22人(58%)。用噻吗心胺治疗开始后，EXG患者显示较高的IOP峰值及更大的波动。这也许是为什么虽然EXG在诊断时与POAG具有相似的杯盘比及视野情况，但前者病情进展快且最终发生视野缺损的机率更高的原因之一4，5，7，9，28，29。
但值得注意的是，一旦治疗开始后，要确定IOP峰值出现的时间更加困难。在未接受治疗前,2组患者IOP峰值均出现在上午10点。然而，接受噻吗心胺治疗的EXG患者IOP峰值通常出现在早6点及晚10点，而POAG患者IOP峰值出现在早上6点及晚上6点，且波动较小。因此，使用噻吗心胺治疗使峰值出现时间前移。58%的EXG患者(22/38)及53%(20/38)的POAG患者。其IOP峰值出现在下班时间。因此，仅仅依赖上班时间一次性测量来评估对治疗的反映，不能精确地反映出昼夜IOP的波动情况41。
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本研究提示，虽然噻吗心胺能降低IOP，且与POAG患者比较EXG患者降低更明显，但对EXG患者病情的控制不如对POAG患者好，而且前者昼夜眼压波动更大。此外，在一次上班时间依赖IOP测值评价β-阻滞剂控制EXG及POAG患者病情的稳定性与治疗的有效性方面要特别小心。
我们的研究并未对那些显示24小时IOP控制不好的患者作长期预后评价，且不能给出一个EXG患者IOP控制的理想值，也无直接证据证明未检测出的IOP峰值、IOP波动与进行性视野缺损方面存在何种的因果关系。在选用特定的抗青光眼治疗时，是否24小时IOP曲线与长期治疗效果相关及IOP曲线是否可用于选择合适的治疗方法(药物、激光、手术)等方面均有待于进一步研究。在医疗单位及家中(使用自测眼压仪)连续监测各种IOP特征(最高IOP、最低IOP及昼夜波动范围)在预防未来视野缺损方面的长期价值也有待进一步探讨。
From the University Department of Ophthalmology,AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece (Drs Konstas and Mantziris), the Pharmaceutical. Research Corporation, Charleston, SC (Ms Cate and Dr Stewart), and the Carolina Eye Institute at the University of South Carolina, Columbia (Dr Stewart).
Arch Ophthalmology 1997;115∶975-979
严 密 校
参 考 文 献, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980305 Effect of Timolol on the Diurnal Intraocular Pressure
in Exfoliation and Primary Open-angle Glaucoma
Anastasios G.P. Konstas,MD,PhD; Dimitrios A. Mantziris,MD; Elin A. Cate William G. Stewart,MD
目的：对剥脱型青光眼(EXG)和原发性开角型青光眼(POAG)用0.5%噻吗心胺眼液每日两次点眼进行治疗，比较两型青光眼患者昼夜眼压(IOP)波动情况。
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实验设计：对新近确诊为患有EXG或POAG的白种希腊患者进行前瞻性研究；在治疗前及采用0.5%噻吗心胺治疗六个月后进行24小时IOP测量，以年龄配对方式对38对患这两类青光眼的患者进行比较。
结果：未接受治疗前，EXG患者在所有检测时间点上，IOP值均较POAG患者高，IOP波动范围的平均值：EXG患者(11.8mmHg)较POAG患者(7.6mmHg)大(P≤0.001)。采用0.5%噻吗心胺滴眼每日两次治疗后，EXG组患者IOP在上午6点、10点、下午10点和早晨2点较POAG患者相应时间点为高，IOP波动范围的平均值EXG(7.0mmHg)也较POAG组患者(5.6mmHg)大(P=0.03)，最高IOP平均值EXG组(24.9mmHg)亦较POAG组患者(20.9mmHg)高(P=0.003)。在降低每日IOP波动方面，EXG组患者(40%)较POAG组患者(26%)显著(P=0.04)。EXG组患者中有22人(58%)，POAG组患者中有20人(53%)IOP峰值出现在下班时间。EXG组仅有5人(13%)，POAG组有12人(32%)在每次检测时IOP均≤18mmHg(P=0.05)。
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结论：虽然EXG患者接受噻吗心胺治疗后，最初IOP降低较明显，但在治疗期间，EXG患者具有较高IOP和较大昼夜波动的特点，有别于POAG患者。
对剥脱型青光眼(EXG)患者的治疗是一大难题，已在众多文献报道中几乎达成共识1～9。这也许与EXG患者IOP较高10,11。昼夜IOP波动较大12或对常规抗青光眼治疗不敏感有关。尽管以前有研究报道，使用β-阻滞剂治疗，在长期效果方面，EXG患者不如POAG患者好13～15，但这两类青光眼患者在接受β-阻滞剂治疗后，IOP特征(如IOP波动范围，IOP峰值)方面是否有差异，则未见报道。有关治疗期间昼夜IOP波动数据是反映EXG及POAG是否被成功控制的重要指
标11，16～25。
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在我们以前的研究中12，对未治疗的EXG及POAG患者进行年龄、性别配对比较，发现两组患者昼夜IOP曲线明显不同。在本文中，我们报道EXG及POAG患者在接受噻吗心胺治疗期间IOP波动情况，并分别与未治疗时进行比较。
研究对象和方法
新近确诊为EXG或POAG的希腊患者被纳入该前瞻性研究。对于双眼均患有青光眼的患者，随机选择一只眼进行研究。这些患者的确诊及随访均在希腊Thessaloniki的AHEPA医院眼科青光眼组进行。该院可满足附近城乡150万人口眼病防治的需要。所有在1994年1月及1996年5月间初诊为青光眼并符合条件的患者均纳入该研究(除5例不愿参加者外)。所有入选患者以前均无青光眼及高眼压病史。
纳入或排除该研究的标准与前一次研究报道者相似12。对存在有可能影响IOP读数精确性及可靠性疾病(如伴发眼炎、以前有眼手术史、使用眼科药物，甲状腺眼病)的患者不纳入该研究。为了年龄配对的方便，本研究剔除年龄在50岁以下的POAG患者及年龄在80岁以上的EXG患者。根据以前描述的标准对符合条件的患者进行年龄配对(共38对，年龄相差在2岁以内)。纳入研究时所有患者均采用相同的方案12。最初的眼部检查包括视力测定(使用Snellen视力表)；Goldmann压平眼压计测眼压；眼附属器检查；裂隙灯检查；前房角镜检查；Volk90眼底立体镜评估(Volk90D, Volk Optical Mentor, Ohio)。视野计(Octopus 500EZ, GI program; 用Peridata 6.2c software program分析)用于视野缺损的检查。所有被确诊为青光眼的患者均使用裂隙灯及前房角镜全面检查有无典型的剥脱综合征的表现6，11，26。被纳入研究的EXG患者在眼前节均存在有剥脱物质的临床特征。反之，POAG患者则无剥脱物质存在。所有患者均详细记录性别、年龄、全身疾病、用药情况及确诊为青光眼时的详细情况(IOP、杯盘比、视野)。用Octopus平均指标缺损及丢失方差反映视野情况。而且，我们也采用等级记分主观评判视野。从重到轻依次为：重度弥漫性压陷，弓形暗点，旁中心暗点及非特异性改变(如周边缩窄，轻度弥漫性压陷及生理盲点扩大)。全面检查后，所有患者均入院测定24小时眼压曲线。眼压测量由同一人(D、A、M)采用同一仪器(Goldmann压平眼压计)进行。患者上午入院，分别在上午10点，下午1点、6点，晚10点，凌晨2点及6点进行眼压测定。上午10点测眼压时，患者清醒并躺在床上休息，最后两次眼压测量在患者被唤醒后立即进行。鼓励患者在医院内从事正常生活。
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出院后，所有患者均使用0.5%噻吗心胺，每日两次(早、晚8时)治疗，教会患者如何使用眼液及反复强调按时用药，排除不能保证按时用药者。所有这76例患者在第一次测量昼夜眼压曲线后开始使用噻吗心胺滴眼液治疗，6个月后再次入院测量第二次24小时眼压曲线。有6例EXG及2例POAG患者在噻吗心胺治疗结束前，因接受其他治疗(用其它药物和/或激光小梁成形术治疗以控制IOP)而被排除。
根据噻吗心胺治疗后的效果，采用其它合适的方案对这些患者进行治疗并常规随访以确定视野及视盘的长期稳定性。统计分析采用商业软件包(Excel)进行。两组青光眼间的差异采用配对Student t检验或McNemar和Wilcoxon秩合检验，显著性水平设定为0.05，所有检验采用双侧性。非治疗期间IOP与平均缺损的相关系数采用一个电脑软件程序(社会科学统计软件包，SPSS Inc, Chicago, III)进行计算。
结 果
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基 线 测 定
实行年龄配对后，对76例(38对)患者进行临床对比，所有患者均为白种希腊人。EXG组患者平均年龄67.5岁，其中男性22例，女性16例。POAG组平均年龄65.8岁，其中男21例，女17例。在全身性疾病患病率及全身用药方面两组患者差异无显著性。两组患者的最初视力(平均视力：EXG组0.68，POAG组0.81,P=0.07)和杯盘比(EXG组0.65,POAG组0.59，P=0.09)相似。平均视野缺损(EXG组9.0dB, POAG组6.8dB,P=0.10)。丢失方差(EXG组6.5dB,POAG组4.7dB,P=0.18)均相似。对视野缺损的分析，也未发现两组患者在4个诊断等级上有显著差异(P>0.005)。
在两种类型的青光眼中，对未治疗时最初IOP参数(平均最高IOP，平均IOP及IOP波动平均值)与平均缺损的关系进行分析。在EXG组患者中，未治疗时平均最高IOP与平均缺损有显著性直线相关关系(r=0.715;P<0.001)。在POAG组中，也有相同发现(r=0.438,P=0.006)。两组患者中未治疗期的平均IOP也与平均缺损有显著性相关关系(EXG组：r=0.77,P<0.001;POAG组：r=0.285,P=0.005)。然而在未治疗期，两组IOP波动平均值与平均缺损均无显著性相关(EXG组：r=0.285,P=0.08;POAG组:r=0.148,P=0.37) 。
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表1列出在EXG及POAG组患者未接受治疗时，各个不同检测时间点检测到的IOP的平均值。在每一时间点上，未治疗时两组患者的IOP差异均有显著性，且两组患者昼夜IOP波动有一节律性波型，IOP在上午10点最高，下午2点最低。未治疗期，EXG组患者在IOP波动平均范围及平均最高IOP，平均最低IOP方面均比POAG患者相应指标高。 表1 EXG和POAG患者用β-阻滞剂治疗前后
的平均IOP*
参数
平均IOP(SD),mmHg
P
EXG
(n=38)
POAG
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(n=38)
治疗前
时间
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
2AM
27.7(8.7)
30.9(12.3)
27.7(10.2)
26.9(11.0)
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25.4(8.9)
24.5(7.8)
21.1(5.1)
24.0(4.9)
21.1(4.7)
21.2(5.4)
20.1(5.1)
19.7(4.2)
<0.001
0.002
<0.001
0.01
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0.002
0.001
IOP
最大值
最小值
波 动
33.6(11.6)
21.8(7.3)
11.9(7.7)
25.2(4.9)
17.4(3.8)
7.6(3.6)
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<0.001
0.002
0.003
用β-阻滞剂治疗
时间
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
2AM
22.4(6.7)
21.4(6.2)
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20.6(6.8)
20.1(6.1)
22.8(6.9)
21.4(6.5)
18.9(4.4)
18.1(4.2)
18.2(3.5)
18.5(4.5)
17.7(4.4)
17.8(3.6)
0.03
0.01
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0.06
0.22
0.02
0.004
IOP
最大值
最小值
波 动
24.9(6.7)
17.9(5.7)
7.0(3.2)
21.0(4.4)
15.4(3.3)
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5.6(2.4)
0.003
0.02
0.03
*IOP表示眼内压；EXG：剥脱型青光眼；POAG：原发性开角型青光眼
治疗期间IOP峰值
表2显示两类青光眼在每个检测时间点IOP峰值的分布情况。EXG组患者接受治疗期间，在早上6点及晚上10点平均IOP出现两个高峰值，在IOP波动曲线上呈双峰形态；而在POAG患者组，治疗期间IOP波动曲线较平坦，且平均IOP值更相似。在早6点及下午6点IOP最高。相应地，在接受0.5%噻吗心胺治疗期间，大多数EXG患者IOP峰值出现在晚10点，而大多数POAG患者则出现在早6点。值得注意的是，在治疗期间，EXG患者IOP峰值出现的时间正好与POAG患者IOP最低值出现时间一致。EXG组患者中有58%(22/38)，POAG组患者中有53%(22/38)，其IOP峰值出现在下班时间(10Pm～6Am)。
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治疗期间平均昼夜IOP波动曲线的特征
表1列出治疗期间平均昼夜IOP波动值。在治疗期间，IOP昼夜波动平均值较高(EXG组7.0mmHg，POAG组5.6mmHg，P=0.03)；IOP峰值EXG组较高(EXG组平均24.9mmHg，POAG组平均21mmHg，P=0.003)；IOP最低值EXG组较高(EXG组平均17.9mmHg，POAG组平均15.4mmHg，P=0.02)。在6次测量中有4 次眼压在2组患者中呈现显著差异。在所有检测时间点上，IOP降低的百分率在EXG患者中较POAG患者大(表2)。采用噻吗心胺治疗，IOP降低最高百分率在上午10点(EXG组降低31%，POAG组降低25%)：最小降低百分率在凌晨2点(EXG组降低13%，POAG组降低10%)。此时也是未治疗时平均IOP值最低之时。 表2 本研究中各时间点上患者IOP峰值及用噻吗心胺
治疗后IOP下降的百分率*
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时间
EXG
(n=38)
POAG
(n=38)
P
不同时间出现IOP峰值的患者数(及其百分率)
2AM
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
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7(18)
10(26)
8(21)
4(11)
2(5)
5(13)
2(5)
17(45)
4(11)
8(21)
4(11)
1(3)
0.08
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0.09
0.24
0.24
0.35
0.11
用噻吗心胺治疗后IOP下降的百分率(%)
2AM
6AM
10AM
2PM
6PM
10PM
19
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31
25
25
19
13
10
25
14
13
12
10
0.28
0.58
0.23
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0.15
0.42
0.69
*IOP表示眼压；EXG：剥脱型青光眼；POAG：原发性开角型青光眼。EXG IOP下降百分率波动在13%到31%；POAG IOP下降百分率波动在10%到25%
与POAG患者比较，EXG患者的昼夜IOP波动值最高、最低眼压值平均下降的百分率均较高(昼夜眼压波动值：40%对26%，P=0.04；最高IOP值：26%对17%，P=0.02；最低IOP值(18%对11%，P=0.06)。在治疗期间，IOP控制在≤18mmHg者EXG组中有5人(13%)，而POAG组中有12人(32%)(P=0.05)；14名EXG患者(37%)及22名POAG患者(58%)一直维持IOP≤21mmHg(P=0.07)；IOP波动≥8mmHg的患者，EXG组有11人(29%)，POAG组仅有7人(18%)。治疗期间两组患者均未发现有需要终止治疗的副作用发生。
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评 论
一些作者在以前已经观察到ESG患者对治疗不如POAG患者敏感1，10，13～15，27～30。Olivius和Thorburn发现29：经过5年的随访观察，一组患EXG的患者，48%发生严重的视野缺损，而POAG患者中仅19%出现严重视野缺损。在另一个比较研究中，Pohjanpelto报道8，经过10年的随访后，EXG及POAG患者失明发生率分别占40%及26%，而且在视野缺损范围及发展速度上，EXG患者均较POAG严重5～7。通常认为测定IOP是评价青光眼治疗效果好坏的一个重要指标。在一项比较研究中，Weber等31发现，与POAG患者不同，在接受治疗的继发性青光眼中，视野缺损与平均IOP及IOP峰值有较密切的相关关系。而且，在POAG及继发性青光眼中，昼夜眼压波动与视野缺损明显相关31～35。Stewart等35也强调治疗期间IOP波动缩小在保存晚期青光眼患者视野方面的重要
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性6，11，12。因此，对EXG患者治疗期间IOP特征的研究也许有助于了解这类青光眼难以控制的原因。我们以前曾报道：EXG患者在治疗期间，其平均IOP、最高IOP、最低IOP均较POAG患者明显增高。
在本研究中，我们对接受0.5%噻吗心胺治疗的EXG及POAG患者昼夜IOP进行评价，借此弄清EXG患者昼夜IOP波动特征，并了解其在长期控制EXG上的潜在作用。
专门研究噻吗心胺对EXG患者治疗作用的报道不多。所有这些研究均表明：虽然噻吗心胺最初有明显降低EXG患者IOP的作用，但从长期效果来看，其有效率较POAG患者低。对产生这种差异的原因并不清楚。Asaved14发现，对EXG患者采用噻吗心胺治疗最初有效率(IOP<22mmHg)仅为11%。Blika和Saunte15也报道，仅用噻吗心胺滴眼液治疗3年，POAG患者有33%得以控制，而EXG患者仅有8%被有效控制。就我们所知，对EXG患者治疗期间昼夜IOP波情况的研究未见报道。
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本研究显示，在接受药物治疗以前，EXG患者昼夜IOP波动(11.8mmHg)较POAG(7.0mmHg)为大，在采用0.5%噻吗心胺液滴眼每日两次后，两组患者昼夜IOP波动均明显缩小(EXG7mmHg; POAG5.6mmHg)，在平均最高IOP及最低IOP方面，EXG组患者比POAG组患者降低更为明显。
正如Langley和Swanljung22所报道那样IOP越高，昼夜IOP波动就越大。这种观点已被广泛认同，并在我们的研究中也得到证实。EXG患者较POAG在IOP波动大。很早以前人们就发现，局部β-阻滞剂能缩小IOP波动36～39。根据Martin等人的研究40，认为这与indolamines(吲哚胺)之间复杂的相互作用有关。他们发现，在健康青年人接受0.5%噻吗心胺眼液每日两次治疗后，昼夜IOP波动降低24%。在我们的研究中也得出相似的但略低的下降百分率。在本研究中，POAG患者治疗期间，IOP波动(4.7mmHg)与Reynolds和Crick30采用噻吗心胺治疗32周及David等17用β-阻滞剂治疗(IOP 55mmHg)报道相似。
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虽然在IOP降低百分率上，EXG患者较POAG患者高，但治疗开始后，IOP的绝对值在EXG患者中仍较POAG患者维持在较高水平。如在24小时观察期间，IOP≤18mmHg者，EXG组仅占5人(13%)而POAG组则有12人(33%)。在IOP≤21mmHg的患者中，EXG组有14人(37%)，POAG组有22人(58%)。用噻吗心胺治疗开始后，EXG患者显示较高的IOP峰值及更大的波动。这也许是为什么虽然EXG在诊断时与POAG具有相似的杯盘比及视野情况，但前者病情进展快且最终发生视野缺损的机率更高的原因之一4，5，7，9，28，29。
但值得注意的是，一旦治疗开始后，要确定IOP峰值出现的时间更加困难。在未接受治疗前,2组患者IOP峰值均出现在上午10点。然而，接受噻吗心胺治疗的EXG患者IOP峰值通常出现在早6点及晚10点，而POAG患者IOP峰值出现在早上6点及晚上6点，且波动较小。因此，使用噻吗心胺治疗使峰值出现时间前移。58%的EXG患者(22/38)及53%(20/38)的POAG患者。其IOP峰值出现在下班时间。因此，仅仅依赖上班时间一次性测量来评估对治疗的反映，不能精确地反映出昼夜IOP的波动情况41。
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本研究提示，虽然噻吗心胺能降低IOP，且与POAG患者比较EXG患者降低更明显，但对EXG患者病情的控制不如对POAG患者好，而且前者昼夜眼压波动更大。此外，在一次上班时间依赖IOP测值评价β-阻滞剂控制EXG及POAG患者病情的稳定性与治疗的有效性方面要特别小心。
我们的研究并未对那些显示24小时IOP控制不好的患者作长期预后评价，且不能给出一个EXG患者IOP控制的理想值，也无直接证据证明未检测出的IOP峰值、IOP波动与进行性视野缺损方面存在何种的因果关系。在选用特定的抗青光眼治疗时，是否24小时IOP曲线与长期治疗效果相关及IOP曲线是否可用于选择合适的治疗方法(药物、激光、手术)等方面均有待于进一步研究。在医疗单位及家中(使用自测眼压仪)连续监测各种IOP特征(最高IOP、最低IOP及昼夜波动范围)在预防未来视野缺损方面的长期价值也有待进一步探讨。
From the University Department of Ophthalmology,AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece (Drs Konstas and Mantziris), the Pharmaceutical. Research Corporation, Charleston, SC (Ms Cate and Dr Stewart), and the Carolina Eye Institute at the University of South Carolina, Columbia (Dr Stewart).
Arch Ophthalmology 1997;115∶975-979
严 密 校
参 考 文 献, 百拇医药