青光眼滤过手术中丝裂霉素长期剂量-效应关系的研究
作者：黄 蔚
单位：
关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980303 A Long-term Dose-Response Study of Mitomycin
in Glaucoma Filtration Surgery
Alan L. Robin,MD; R. Ramakrishnan,MD; R. Krishnadas,MD; Scott D. Smith,MD;
Joanne D. Katz,ScD; S. Selvaraj,MSc; Gregory L. Skuta,MD; Rohit Bhatnagar,MD
, 百拇医药
目的：为建立以降低眼压和减少并发症而应用丝裂霉素的作用浓度与时间之间的长期剂量-效应关系。
方法：我们进行了一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的为期1年的研究，在以穹窿部为基底的小梁切除术300只眼中，均等地分为安慰剂组；丝裂霉素0.2mg/ml作用2分钟组；丝裂霉素0.2 mg/ml作用4分钟组；丝裂霉素C0.4mg/ml作用2分钟组。评价降低眼压和减少并发症的疗效。所有眼的垂直和水平径杯/盘比均大于0.7。
结果：我们观察到与治疗相关的眼压的明显区别，所有3个丝裂霉素治疗组在一个月后眼压均有降低。眼压得到严格控制并发生白内障的眼数提示药物浓度和作用时间可能的剂量-效应关系。进行性晶体混浊是最常见的并发症，有54只眼(18.1%)。进行性晶体改变的发生率在接受4分钟丝裂霉素作用的眼明显增加。白内障形成与眼压无关。其它并发症少见。6例患者发生黄斑皱褶。除1例外,视力均恢复到20/40以上。
, 百拇医药 结论：在丝裂霉素作用浓度和持续时间之间存在可能的剂量-效应关系。作用时间似乎比浓度更重要。进一步降低眼压的益处必须与并发症危险增加的可能性相权衡。
抗增生药物已改变了我们行青光眼滤过性手术的术式。安慰剂对照试验已肯定证明应用氟尿嘧啶显著提高了滤过性手术的成功率1～5。丝裂霉素(日本 Kyowa Ha kkou Pharmaceutical)在10余年前首次报告6～8，已广泛地成为滤过性手术的辅助药物。这可能部分地因为较氟尿嘧啶使用更为便利，患者更易于接受。在一些相对短期的研究中，仅纳入了数量有限的患者，证实丝裂霉素降低眼压的能力优于氟尿嘧啶9～15。由于抗增生药物在高危眼中应用获得成功，一些手术医生现在将它们用于以前未曾行内眼手术的眼16～20。
由于存在并发症，丝裂霉素的适当作用还不肯定20，23～33。数量有限的短期病例研究提
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示18，27，33，一定的丝裂霉素浓度和作用时间可降低眼压，也很少引起并发症。就我们所知,还没有一项长期的安慰剂对照的研究评估丝裂霉素作用于眼球的浓度和时间的剂量-效应关系。我们作了这项研究并在此报告其结果。
对象和方法
Aravind 眼科医院是南印度Tamil Nadu州的一所大型现代化市区医院。本组患者年龄均在21岁以上，为有晶体眼，无内眼手术史。排除有慢性葡萄膜炎、新生血管性青光眼史或最佳视力低于10/200而行手术者。所有患者均曾使用过降眼压药物，但眼压被认为就其视神经受损而言仍过高。本研究得到医院批准，患者均签订了知情同意书。每人仅第一只手术眼纳入本研究。
我们采用前瞻性双盲研究法将患者随机分入4个治疗组。研究用的药物由手术室技术员在结膜切开后交给手术医生(R.R.)。每只眼接受2片连续的浸有研究用药物的纤维素海绵，每片使用总共2分钟，因此研究用药物总共使用4分钟。各治疗组如下：组1，安慰剂-安慰剂(安慰剂组)；组2，安慰剂-丝裂霉素(0.2mg/ml使用2分钟)；组3，丝裂霉素-丝裂霉素(0.2mg/ml使用4分钟)；组4，安慰剂-丝裂霉素(0.4mg/ml使用2分钟)。该研究始于1991年5月。
, 百拇医药
手术前我们记录以下资料：年龄，性别，Snellen视敏度，3次青光眼门诊所测眼压，激光小梁成形术史，青光眼用药种类和数量。所有患者使用Humphrey视野仪(C-24或C-10-2,Humphrey Instruments,San Leandro,Calif)查视野。我们前瞻性地记录了手术时可能出现的不顺利和并发症。所有患者在术后常规地住院5天,(术后第5天)出院时进行检查，1个月、3个月和以后每3个月进行随访。术后每次随访我们均分析以下情况：最好矫正视力，眼压，前房深度，滤过泡外观，前房反应，晶体外观，并发症和控制眼压所需药量。用压平眼压计测量眼压。仅由一名医生(R.K.)对治疗组不知情，进行所有项目包括白内障的检查。
由一名高年资手术医生(R.R.)完成带有以穹窿部为基底的结膜瓣的滤过手术。含有丝裂霉素0.2mg/ml或0.4mg/ml，或安慰剂的纤维素海绵在眼上(巩膜与结膜之间)作用2分钟。第二片海绵作用完后，用乳酸盐Ringers液至少60ml彻底冲洗结膜囊。在鼻上象限划出边长为4mm的等边三角形板层巩膜瓣。剥离巩膜并向前达到透明角膜。进入前房后，用Kelley后弹力层咬切器(Storz Instrument,St Louis,Mo)切除小梁、角膜或巩膜组织。手术医生做一个周边虹膜切除。用一针可拆除的10-0尼龙缝线在巩膜瓣尖端缝合。结膜切口用2根8-0多聚胶原(Vicryl)线行翼状缝合。结膜下注射硫酸庆大霉素液(20mg)和磷酸地塞米松钠盐(2mg)。手术结束时滴入1%硫酸阿托品眼液。如果眼内压高于4mmHg，可拆除的10-0尼龙线通常在术后第5天拆除。
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术后治疗包括局部滴用倍他米松和庆大霉素抗菌眼液，每日4次；1%阿托品每日1次。1%阿托品一直用此剂量4～6周，类固醇治疗(倍他米松)在8～10周减量。
对各治疗组的基线特征、术后眼压、副作用发生情况的连续性变量，用完全随机方差分析、分类性变量用列联表χ2检验进行大略对比。为评估经基线IOP、年龄和随访时间校正后的与治疗相关的眼压差异，数据经随机-效应广义最小二乘曲线模型拟合，取时间为自变量观察IOP变化。经评估首次确认进展时间检验与治疗相关的术后白内障进展发生率的差异。用Kaplan-Meier生存分析法大略比较各治疗组数据。用COX比例风险模型进行多因素分析以便对不同年龄和术前白内障的差异进行校正。
结 果
各治疗组的年龄,性别，氩激光小梁成形术治疗史，青光眼用药和视力状况的基线水平相似(表1)。平均视野丧失基线为中等程度，总的均数为-15.0±13.8dB。视力的丧失程度在各治疗组间差异有显著性，第四组视敏度均数(±SD)丧失最少(P=0.01)。我们注意到基线眼压、低视力与白内障罹患率，青光眼亚型上有中等程度的差别，但统计学上差异无显著性(表1，2)。第4组原发性闭角型青光眼最多，而原发性开角型青光眼在其它组最多。各组平均随访期相似。
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我们观察到与治疗相关的眼压存在明显差别，1个月后3个丝裂霉素治疗组的眼压与安慰剂组相比均降低(图1)。根据随机-作用模型经对年龄、术前眼压和随访时间差异校正后的结果，第2组与安慰剂组之间估计眼压差异为2.0mmHg(95%可信区间[CI]=0.8,3.3;P=0.001)。第3组与安慰剂组之间为3mmHg(95% CI=1.8,4.3 P<0.001), 第4组与安慰剂组之间为2.9mmHg(95%CI=1.6,4.2;P<0.001)。
虽然观察到的3个丝裂霉素治疗组间眼压降低的差别不显著(P=0.25)，但眼压完全控制(IOP≤18mmHg;IOP降低≥25%并且不依赖药物)的眼数提示在丝裂霉素浓度与作用时间之间存在剂量-效应关系。考虑到术前眼压和用药量不同，我们对眼压控制作严格定义是必要的。没有发现有相互影响的证据，提示对年龄、术前眼压或随访时间而言，最大治疗效果没有差别。用基线视力损失程度、青光眼亚型、术前用药或激光小梁成形术史对组间差异进行再校正，这些结果并无改变。6例患者(第2组3例，第3组1例，第4组2例，在最后一次随访检查前做了经透明角膜切口的白内障摘除术。排除这些患者再次手术后的观察也不影响结果。
, 百拇医药
有211例患者完成了至少1年的随访，安慰剂组患者比任一丝裂霉素治疗组有较大比例的患者最终眼压高于18mmHg，或需要药物控制眼压(表3)。在所有4组患者中，眼压下降至少25%的患者的比例相似。这些观察到的差异均无统计学显著差异。 表1 各治疗组患者的基线特征*
特 征
治疗组+
P
1
(n=71)
2
(n=78)
3
, 百拇医药
(n=77)
4
(n=74)
年龄,年
术前眼压,mmHg
MD,dB
CPSD,dB
男性,%
术前用药,%
术前ALT,%
视力<20/60,%
白内障和视力<20/60,%
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51.5
29.1
-14.8
2.5
32.4
70.4
2.8
23.9
22.5
51.9
28.1
-17.6
3.7
, 百拇医药
33.3
69.2
3.9
21.8
15.4
50.2
30.6
-16.4
3.3
32.5
62.3
2.6
24.7
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10.4
53.3
30.9
-10.8
2.6
36.5
67.6
4.1
23.0
18.9
0.45
0.11
0.01
, 百拇医药
0.16
0.95
0.73
0.95
0.98
0.23
*平均数和百分比分别以连续和分类变量报告
+治疗组1代表安慰剂组；2，丝裂霉素治疗眼，0.2mg/mL，2分钟；3，丝裂霉素治疗眼，0.2mg/mL，4分钟；4，丝裂霉素治疗眼，0.4mg/mL，2分钟MD指Humphrey平均缺损；CPSD，Humphrey校正标准缺损；术前用药，术前局部青光眼药物；ALT，氩激光小梁成形术 表2 各治疗组青光眼亚型分布*
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青光眼亚型
治疗组+
1
(n=71)
2
(n=78)
3
(n=77)
4
(n=74)
原发闭角
原发开角
剥脱性
, 百拇医药
色素性
其它
49.3
38.0
5.6
2.8
4.3
46.2
37.2
9.0
1.3
6.3
40.3
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37.7
10.4
1.3
10.3
36.5
44.6
13.5
0.0
5.4
*所有百分率比较用χ2检验，P=0.81
+同表1
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图1 小梁切除术后第1年各治疗组平均眼压比较。每一时间点的平均眼压取决于
可利用的数值，排除没有按计划复诊者。眼压在t=0时的变化指从基线到出院时
的眼压下降
最常见的并发症是临床上明显的进行性晶体混浊(因白内障引起的最佳Snellen矫正视力下降>3行)，发生于54只眼(18.1%)。经Kaplan-Meier分析大略比较白内障发展与时间，证实各组间白内障发生率差异有显著性(P=0.007,Log-rank test)(图2)。COX危险度比例模型分析结果表明：经年龄校正后，第3组患者白内障进展危险性明显增高(表4)。经基线白内障存在的再校正并不影响此结果。为了确定白内障进行危险度增高是否归因于眼压、前房深度、或两者的差别，或者相反是药物直接作用，数据经另一种增加了眼压和前房深度(以小于正常50%为准)的危险度比例模型对时间-依赖指数进行了拟合分析，证实经年龄和治疗组校正后，出院时和术后1个月前房深度与白内障进展各自相关。相对危险度分别为2.37(95% CI=1.25,4.47) 和4.27(95% CI=1.64,11.2)。在白内障进展与眼压之间未发现独立的相关关系。经对年龄、出院时和术后1个月前房深度差异校正后，大剂量丝裂霉素与白内障危险增加的关系仍然存在。校正的相对危险度在第2组与对照组之间为1.45(95% CI=0.57,3.73;P=0.44),第3组与对照组之间为3.37(95% CI=1.40,8.16;P=0.007)，第4组与对照组间为2.09(95%CI=0.83,5.24;P=0.12)。
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除白内障以外的并发症少见，且大多发生在出院前(图3)。出院前的并发症为轻度，自限性，或两者兼备，包括前房出血8例(2.7%)，暂时性滤过泡渗漏18例(6.0%)，角膜上皮缺损5例(1.7%)，脉络膜脱离13例(4.4%)，黄斑皱褶19例(6.4%)。各治疗组间并发症发生率没有差异。 表3 各治疗组在一年时达到成功标准的患者比例*
标准
治疗组
1
(n=55)
2
(n=63)
3
(n=54)
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4
(n=49)
眼内压≤18mmHg
眼内压降低≥25%
不用药物
满足以上三条标准
78.2
87.3
85.5
72.7
90.5
85.7
98.4
, 百拇医药
79.4
90.7
92.6
96.3
83.3
91.8
91.8
93.7
85.7
*满足所有三条标准的患者作为成功，那些未能完成一年随访的对象已被排队
+同表1
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图2 各治疗组的时间对应晶体混浊进展未经校正Kaplan-Meier生存曲线，各组之间白内障发展率有显著差异(p=0.07,log-rank test)
6例患者有黄斑皱褶，持续至术后1个月以上。6例均经丝裂霉素治疗(每一治疗组2人)。这些患者眼压范围为2～6mmHg。2人最佳矫正视力保持在20/20，视力低于20/40者仅1人。6人中，3人有至少1D近视。而其他人仅有9.2%有此程度的近视。
出院后发生的并发症少见。3例晚期脉络膜渗漏均发生在第3组。1例的脉络膜脱离从术后1个月持续到6个月随访时。第2、4组各1人在6个月时仍有角膜浅凹。仅有1例有晚期滤过泡渗漏为第2组病人发生在12个月。没有像眼内炎，脉络膜上腔出血或视网膜脱离的严重并发症发生。
视力在术后最初2个月内波动，但各治疗组间似乎相似(图4)。术后3个月和此后随访中安慰剂组最佳矫正视力低于20/60眼的比例最低，在丝裂霉素作用时间最长组最高。各治疗组间术后视力变化与白内障进展的发生率的差别相一致。 表4 与应用不同浓度丝裂霉素有关的白内障进展与安慰剂
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比较经年龄校正的相对危险度*
丝裂霉素剂量
年龄校正
相对危险度
95%可信区间
P
0.2mg/ml作用2分钟
0.2mg/ml作用4分钟
0.4mg/ml作用2分钟
1.37
3.18
2.17
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0.54,3.49
1.35,7.53
0.88,5.39
0.51
0.01
0.09
*结果小梁切除术后第一次记录白内障进展时间的Cox比例危险度模型得出
图3 每次随访检查时除外白内障进展以外的其它并发症患者比例。在t=0点百分
比变化指出院时。出院时观察到的并发症包括前房积血，滤过泡渗漏，黄斑皱褶，脉络膜渗漏和角膜上皮缺损。晚期并发症包括持久性脉络膜渗漏，黄斑皱褶，晚
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期发生的滤过泡渗漏，和角膜小凹
图4 各治疗组患者视力低于20/60(上图)和低于20/400(下图)的百分比。
6名患者在最后随访前行白内障摘除术，术后所有随访未包括在视力分析中
评 论
据我们所知，这是第一次前瞻性、长期、安慰剂对照的、关于青光眼滤过手术中使用丝裂霉素的剂量-效应的评估。我们观察到丝裂霉素浓度和作用时间之间的剂量-效应作用趋势持续存在于整个研究期中。各浓度的丝裂霉素均能比安慰剂明显降低眼压和提高成功率。虽无统计学显著性差异，但丝裂霉素浓度越高或作用时间越长，不用药物而能控制眼压者越多。一些治疗组与安慰剂组相比，眼压下降的平均差值可能仅有2mmHg。然而，这可能代表增加15%至20%的眼压降低，这在一些眼可能有临床意义。以往研究发现不使用抗增生性药物的小梁切除术成功率随时间延长而降低34～40。加用丝裂霉素可能提高长期成功率，这与以前在全层滤过手术中观察所见相似。
, 百拇医药
令人鼓舞的是，不增加使用抗增生药物的情况下，有73%的眼在术后1年仍符合最严格定义的成功的眼压降低。考虑到这些眼平均缺损(±SD)为-15±13.8dB,而且大多数眼有最大的视杯，此点更有前景。增加使用抗增生药物后，手术成功率达86%，但一些并发症特别是白内障的发生率增加。医生在使用抗增生药物时必须认识到其利弊转换，确定获得眼压降低的潜在利益是否值得增加白内障形成潜在危险。
白内障是我们研究组中最严重的手术并发症。重要的是注意到有6只眼的白内障在最后随访前严重程度已需要手术。这6只眼均未用安慰剂。虽然应承认这仅是短期内，但白内障进展和丝裂霉素应用的关系仍应强调。我们发现丝裂霉素长时间作用与白内障形成率增加之间有确定的相关。在早先的研究中已有关于白内障形成与滤过性手术相关的设想41～43。我们的结果与其他人的回顾性分析所发现的术后第1个月前房深度而不是眼内压与白内障形成危险有关相一致42～43。这种由于白内障引起的视力丧失与年龄和原有白内障无关。即使经年龄、手术时白内障存在及出院和术后1个月时前房深度的差异校正，我们发现延长丝裂霉素作用时间仍与白内障形成危险增加有关。我们的结果提示手术医生在有晶体眼上采用丝裂霉素较长作用时间时需相当谨慎。
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在发达国家白内障形成有潜在的严重后果，因为再次手术摘除白内障时可增加滤过失败的危险。这种并发症在发展中国家后果更严重，因为白内障本身是致盲的主要原因44。
持续性脉络膜渗漏和低眼压性黄斑病变是潜在致盲的严重并发症。我们的结果与其他人报告这些并发症与应用抗增生药物、病人年轻和与近视有关相一致20，24，25，31。幸运的是，持续性黄斑皱褶的6人中，有5人未经再次手术干预，视力保持在20/40以上。药物作用时间似乎比浓度与并发症发生率增加更相关。
值得注意的是，抗代谢药滤过手术是作以穹窿部为基底的结膜瓣而不是以角膜缘为基底的结膜瓣。我们发现尽管直接使用丝裂霉素，角膜缘切口边缘没有持久的渗漏。我们还不能解释为什么丝裂霉素能抑制巩膜瓣切口的伤口愈合而不抑制结膜伤口。
应谨慎解释我们的研究结果。我们研究对象均为南印度人的眼，均有明显的青光眼损害。他们以前没有青光眼和晶体手术史。与其它国家相比，仅有极少数降眼压药可用。大多数患者从未施行过激光小梁成形术，所有手术均由一位青光眼专家(R.R.)完成。仅对2种浓度的丝裂霉素和作用时间作了评估。我们的研究设计不是为了确定保存视力的提高是否与应用丝裂霉素有关。虽然我们讨论了历时一年的随访，但青光眼是一种慢性疾病。更长期的随访可能对确定视功能的稳定性有帮助。我们的结果提示：采用适当浓度和作用时间的丝裂霉素能提高小梁切除术进一步降低眼内压的能力而仅伴有轻微附加并发症。From the Department of International Health, School of Hyglene and Public Health (Drs Robin, Smith, and Katz) and the Department of Ophthalmology, School of Medicine (Drs Robin, Smith, Katz, and Bhatnagar), The Johns Hopkins University, the Department of Ophthalmology, University of Maryland (Dr Robin) Baltimore, Md; the Aravind Eye Hospitai, Madurat, India (Drs Ramakrishnan and Krishnadas and Mr Selvaraj); and the Dean A. McGee Eye Institute OKlahoma City, Okla (Dr Skuta).
Arch Ophthalmol 1997;115∶969-974
惠延年 校
参 考 文 献
下转159页, 百拇医药
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关键词：
美国医学会眼科杂志中文版980303 A Long-term Dose-Response Study of Mitomycin
in Glaucoma Filtration Surgery
Alan L. Robin,MD; R. Ramakrishnan,MD; R. Krishnadas,MD; Scott D. Smith,MD;
Joanne D. Katz,ScD; S. Selvaraj,MSc; Gregory L. Skuta,MD; Rohit Bhatnagar,MD
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目的：为建立以降低眼压和减少并发症而应用丝裂霉素的作用浓度与时间之间的长期剂量-效应关系。
方法：我们进行了一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的为期1年的研究，在以穹窿部为基底的小梁切除术300只眼中，均等地分为安慰剂组；丝裂霉素0.2mg/ml作用2分钟组；丝裂霉素0.2 mg/ml作用4分钟组；丝裂霉素C0.4mg/ml作用2分钟组。评价降低眼压和减少并发症的疗效。所有眼的垂直和水平径杯/盘比均大于0.7。
结果：我们观察到与治疗相关的眼压的明显区别，所有3个丝裂霉素治疗组在一个月后眼压均有降低。眼压得到严格控制并发生白内障的眼数提示药物浓度和作用时间可能的剂量-效应关系。进行性晶体混浊是最常见的并发症，有54只眼(18.1%)。进行性晶体改变的发生率在接受4分钟丝裂霉素作用的眼明显增加。白内障形成与眼压无关。其它并发症少见。6例患者发生黄斑皱褶。除1例外,视力均恢复到20/40以上。
, 百拇医药 结论：在丝裂霉素作用浓度和持续时间之间存在可能的剂量-效应关系。作用时间似乎比浓度更重要。进一步降低眼压的益处必须与并发症危险增加的可能性相权衡。
抗增生药物已改变了我们行青光眼滤过性手术的术式。安慰剂对照试验已肯定证明应用氟尿嘧啶显著提高了滤过性手术的成功率1～5。丝裂霉素(日本 Kyowa Ha kkou Pharmaceutical)在10余年前首次报告6～8，已广泛地成为滤过性手术的辅助药物。这可能部分地因为较氟尿嘧啶使用更为便利，患者更易于接受。在一些相对短期的研究中，仅纳入了数量有限的患者，证实丝裂霉素降低眼压的能力优于氟尿嘧啶9～15。由于抗增生药物在高危眼中应用获得成功，一些手术医生现在将它们用于以前未曾行内眼手术的眼16～20。
由于存在并发症，丝裂霉素的适当作用还不肯定20，23～33。数量有限的短期病例研究提
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示18，27，33，一定的丝裂霉素浓度和作用时间可降低眼压，也很少引起并发症。就我们所知,还没有一项长期的安慰剂对照的研究评估丝裂霉素作用于眼球的浓度和时间的剂量-效应关系。我们作了这项研究并在此报告其结果。
对象和方法
Aravind 眼科医院是南印度Tamil Nadu州的一所大型现代化市区医院。本组患者年龄均在21岁以上，为有晶体眼，无内眼手术史。排除有慢性葡萄膜炎、新生血管性青光眼史或最佳视力低于10/200而行手术者。所有患者均曾使用过降眼压药物，但眼压被认为就其视神经受损而言仍过高。本研究得到医院批准，患者均签订了知情同意书。每人仅第一只手术眼纳入本研究。
我们采用前瞻性双盲研究法将患者随机分入4个治疗组。研究用的药物由手术室技术员在结膜切开后交给手术医生(R.R.)。每只眼接受2片连续的浸有研究用药物的纤维素海绵，每片使用总共2分钟，因此研究用药物总共使用4分钟。各治疗组如下：组1，安慰剂-安慰剂(安慰剂组)；组2，安慰剂-丝裂霉素(0.2mg/ml使用2分钟)；组3，丝裂霉素-丝裂霉素(0.2mg/ml使用4分钟)；组4，安慰剂-丝裂霉素(0.4mg/ml使用2分钟)。该研究始于1991年5月。
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手术前我们记录以下资料：年龄，性别，Snellen视敏度，3次青光眼门诊所测眼压，激光小梁成形术史，青光眼用药种类和数量。所有患者使用Humphrey视野仪(C-24或C-10-2,Humphrey Instruments,San Leandro,Calif)查视野。我们前瞻性地记录了手术时可能出现的不顺利和并发症。所有患者在术后常规地住院5天,(术后第5天)出院时进行检查，1个月、3个月和以后每3个月进行随访。术后每次随访我们均分析以下情况：最好矫正视力，眼压，前房深度，滤过泡外观，前房反应，晶体外观，并发症和控制眼压所需药量。用压平眼压计测量眼压。仅由一名医生(R.K.)对治疗组不知情，进行所有项目包括白内障的检查。
由一名高年资手术医生(R.R.)完成带有以穹窿部为基底的结膜瓣的滤过手术。含有丝裂霉素0.2mg/ml或0.4mg/ml，或安慰剂的纤维素海绵在眼上(巩膜与结膜之间)作用2分钟。第二片海绵作用完后，用乳酸盐Ringers液至少60ml彻底冲洗结膜囊。在鼻上象限划出边长为4mm的等边三角形板层巩膜瓣。剥离巩膜并向前达到透明角膜。进入前房后，用Kelley后弹力层咬切器(Storz Instrument,St Louis,Mo)切除小梁、角膜或巩膜组织。手术医生做一个周边虹膜切除。用一针可拆除的10-0尼龙缝线在巩膜瓣尖端缝合。结膜切口用2根8-0多聚胶原(Vicryl)线行翼状缝合。结膜下注射硫酸庆大霉素液(20mg)和磷酸地塞米松钠盐(2mg)。手术结束时滴入1%硫酸阿托品眼液。如果眼内压高于4mmHg，可拆除的10-0尼龙线通常在术后第5天拆除。
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术后治疗包括局部滴用倍他米松和庆大霉素抗菌眼液，每日4次；1%阿托品每日1次。1%阿托品一直用此剂量4～6周，类固醇治疗(倍他米松)在8～10周减量。
对各治疗组的基线特征、术后眼压、副作用发生情况的连续性变量，用完全随机方差分析、分类性变量用列联表χ2检验进行大略对比。为评估经基线IOP、年龄和随访时间校正后的与治疗相关的眼压差异，数据经随机-效应广义最小二乘曲线模型拟合，取时间为自变量观察IOP变化。经评估首次确认进展时间检验与治疗相关的术后白内障进展发生率的差异。用Kaplan-Meier生存分析法大略比较各治疗组数据。用COX比例风险模型进行多因素分析以便对不同年龄和术前白内障的差异进行校正。
结 果
各治疗组的年龄,性别，氩激光小梁成形术治疗史，青光眼用药和视力状况的基线水平相似(表1)。平均视野丧失基线为中等程度，总的均数为-15.0±13.8dB。视力的丧失程度在各治疗组间差异有显著性，第四组视敏度均数(±SD)丧失最少(P=0.01)。我们注意到基线眼压、低视力与白内障罹患率，青光眼亚型上有中等程度的差别，但统计学上差异无显著性(表1，2)。第4组原发性闭角型青光眼最多，而原发性开角型青光眼在其它组最多。各组平均随访期相似。
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我们观察到与治疗相关的眼压存在明显差别，1个月后3个丝裂霉素治疗组的眼压与安慰剂组相比均降低(图1)。根据随机-作用模型经对年龄、术前眼压和随访时间差异校正后的结果，第2组与安慰剂组之间估计眼压差异为2.0mmHg(95%可信区间[CI]=0.8,3.3;P=0.001)。第3组与安慰剂组之间为3mmHg(95% CI=1.8,4.3 P<0.001), 第4组与安慰剂组之间为2.9mmHg(95%CI=1.6,4.2;P<0.001)。
虽然观察到的3个丝裂霉素治疗组间眼压降低的差别不显著(P=0.25)，但眼压完全控制(IOP≤18mmHg;IOP降低≥25%并且不依赖药物)的眼数提示在丝裂霉素浓度与作用时间之间存在剂量-效应关系。考虑到术前眼压和用药量不同，我们对眼压控制作严格定义是必要的。没有发现有相互影响的证据，提示对年龄、术前眼压或随访时间而言，最大治疗效果没有差别。用基线视力损失程度、青光眼亚型、术前用药或激光小梁成形术史对组间差异进行再校正，这些结果并无改变。6例患者(第2组3例，第3组1例，第4组2例，在最后一次随访检查前做了经透明角膜切口的白内障摘除术。排除这些患者再次手术后的观察也不影响结果。
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有211例患者完成了至少1年的随访，安慰剂组患者比任一丝裂霉素治疗组有较大比例的患者最终眼压高于18mmHg，或需要药物控制眼压(表3)。在所有4组患者中，眼压下降至少25%的患者的比例相似。这些观察到的差异均无统计学显著差异。 表1 各治疗组患者的基线特征*
特 征
治疗组+
P
1
(n=71)
2
(n=78)
3
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(n=77)
4
(n=74)
年龄,年
术前眼压,mmHg
MD,dB
CPSD,dB
男性,%
术前用药,%
术前ALT,%
视力<20/60,%
白内障和视力<20/60,%
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51.5
29.1
-14.8
2.5
32.4
70.4
2.8
23.9
22.5
51.9
28.1
-17.6
3.7
, 百拇医药
33.3
69.2
3.9
21.8
15.4
50.2
30.6
-16.4
3.3
32.5
62.3
2.6
24.7
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10.4
53.3
30.9
-10.8
2.6
36.5
67.6
4.1
23.0
18.9
0.45
0.11
0.01
, 百拇医药
0.16
0.95
0.73
0.95
0.98
0.23
*平均数和百分比分别以连续和分类变量报告
+治疗组1代表安慰剂组；2，丝裂霉素治疗眼，0.2mg/mL，2分钟；3，丝裂霉素治疗眼，0.2mg/mL，4分钟；4，丝裂霉素治疗眼，0.4mg/mL，2分钟
MD指Humphrey平均缺损；CPSD，Humphrey校正标准缺损；术前用药，术前局部青光眼药物；ALT，氩激光小梁成形术 表2 各治疗组青光眼亚型分布*, http://www.100md.com
青光眼亚型
治疗组+
1
(n=71)
2
(n=78)
3
(n=77)
4
(n=74)
原发闭角
原发开角
剥脱性
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色素性
其它
49.3
38.0
5.6
2.8
4.3
46.2
37.2
9.0
1.3
6.3
40.3
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37.7
10.4
1.3
10.3
36.5
44.6
13.5
0.0
5.4
*所有百分率比较用χ2检验，P=0.81
+同表1
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图1 小梁切除术后第1年各治疗组平均眼压比较。每一时间点的平均眼压取决于
可利用的数值，排除没有按计划复诊者。眼压在t=0时的变化指从基线到出院时
的眼压下降
最常见的并发症是临床上明显的进行性晶体混浊(因白内障引起的最佳Snellen矫正视力下降>3行)，发生于54只眼(18.1%)。经Kaplan-Meier分析大略比较白内障发展与时间，证实各组间白内障发生率差异有显著性(P=0.007,Log-rank test)(图2)。COX危险度比例模型分析结果表明：经年龄校正后，第3组患者白内障进展危险性明显增高(表4)。经基线白内障存在的再校正并不影响此结果。为了确定白内障进行危险度增高是否归因于眼压、前房深度、或两者的差别，或者相反是药物直接作用，数据经另一种增加了眼压和前房深度(以小于正常50%为准)的危险度比例模型对时间-依赖指数进行了拟合分析，证实经年龄和治疗组校正后，出院时和术后1个月前房深度与白内障进展各自相关。相对危险度分别为2.37(95% CI=1.25,4.47) 和4.27(95% CI=1.64,11.2)。在白内障进展与眼压之间未发现独立的相关关系。经对年龄、出院时和术后1个月前房深度差异校正后，大剂量丝裂霉素与白内障危险增加的关系仍然存在。校正的相对危险度在第2组与对照组之间为1.45(95% CI=0.57,3.73;P=0.44),第3组与对照组之间为3.37(95% CI=1.40,8.16;P=0.007)，第4组与对照组间为2.09(95%CI=0.83,5.24;P=0.12)。
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除白内障以外的并发症少见，且大多发生在出院前(图3)。出院前的并发症为轻度，自限性，或两者兼备，包括前房出血8例(2.7%)，暂时性滤过泡渗漏18例(6.0%)，角膜上皮缺损5例(1.7%)，脉络膜脱离13例(4.4%)，黄斑皱褶19例(6.4%)。各治疗组间并发症发生率没有差异。 表3 各治疗组在一年时达到成功标准的患者比例*
标准
治疗组
1
(n=55)
2
(n=63)
3
(n=54)
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4
(n=49)
眼内压≤18mmHg
眼内压降低≥25%
不用药物
满足以上三条标准
78.2
87.3
85.5
72.7
90.5
85.7
98.4
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79.4
90.7
92.6
96.3
83.3
91.8
91.8
93.7
85.7
*满足所有三条标准的患者作为成功，那些未能完成一年随访的对象已被排队
+同表1
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图2 各治疗组的时间对应晶体混浊进展未经校正Kaplan-Meier生存曲线，各组之间白内障发展率有显著差异(p=0.07,log-rank test)
6例患者有黄斑皱褶，持续至术后1个月以上。6例均经丝裂霉素治疗(每一治疗组2人)。这些患者眼压范围为2～6mmHg。2人最佳矫正视力保持在20/20，视力低于20/40者仅1人。6人中，3人有至少1D近视。而其他人仅有9.2%有此程度的近视。
出院后发生的并发症少见。3例晚期脉络膜渗漏均发生在第3组。1例的脉络膜脱离从术后1个月持续到6个月随访时。第2、4组各1人在6个月时仍有角膜浅凹。仅有1例有晚期滤过泡渗漏为第2组病人发生在12个月。没有像眼内炎，脉络膜上腔出血或视网膜脱离的严重并发症发生。
视力在术后最初2个月内波动，但各治疗组间似乎相似(图4)。术后3个月和此后随访中安慰剂组最佳矫正视力低于20/60眼的比例最低，在丝裂霉素作用时间最长组最高。各治疗组间术后视力变化与白内障进展的发生率的差别相一致。 表4 与应用不同浓度丝裂霉素有关的白内障进展与安慰剂
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比较经年龄校正的相对危险度*
丝裂霉素剂量
年龄校正
相对危险度
95%可信区间
P
0.2mg/ml作用2分钟
0.2mg/ml作用4分钟
0.4mg/ml作用2分钟
1.37
3.18
2.17
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0.54,3.49
1.35,7.53
0.88,5.39
0.51
0.01
0.09
*结果小梁切除术后第一次记录白内障进展时间的Cox比例危险度模型得出
图3 每次随访检查时除外白内障进展以外的其它并发症患者比例。在t=0点百分
比变化指出院时。出院时观察到的并发症包括前房积血，滤过泡渗漏，黄斑皱褶，脉络膜渗漏和角膜上皮缺损。晚期并发症包括持久性脉络膜渗漏，黄斑皱褶，晚
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期发生的滤过泡渗漏，和角膜小凹
图4 各治疗组患者视力低于20/60(上图)和低于20/400(下图)的百分比。
6名患者在最后随访前行白内障摘除术，术后所有随访未包括在视力分析中
评 论
据我们所知，这是第一次前瞻性、长期、安慰剂对照的、关于青光眼滤过手术中使用丝裂霉素的剂量-效应的评估。我们观察到丝裂霉素浓度和作用时间之间的剂量-效应作用趋势持续存在于整个研究期中。各浓度的丝裂霉素均能比安慰剂明显降低眼压和提高成功率。虽无统计学显著性差异，但丝裂霉素浓度越高或作用时间越长，不用药物而能控制眼压者越多。一些治疗组与安慰剂组相比，眼压下降的平均差值可能仅有2mmHg。然而，这可能代表增加15%至20%的眼压降低，这在一些眼可能有临床意义。以往研究发现不使用抗增生性药物的小梁切除术成功率随时间延长而降低34～40。加用丝裂霉素可能提高长期成功率，这与以前在全层滤过手术中观察所见相似。
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令人鼓舞的是，不增加使用抗增生药物的情况下，有73%的眼在术后1年仍符合最严格定义的成功的眼压降低。考虑到这些眼平均缺损(±SD)为-15±13.8dB,而且大多数眼有最大的视杯，此点更有前景。增加使用抗增生药物后，手术成功率达86%，但一些并发症特别是白内障的发生率增加。医生在使用抗增生药物时必须认识到其利弊转换，确定获得眼压降低的潜在利益是否值得增加白内障形成潜在危险。
白内障是我们研究组中最严重的手术并发症。重要的是注意到有6只眼的白内障在最后随访前严重程度已需要手术。这6只眼均未用安慰剂。虽然应承认这仅是短期内，但白内障进展和丝裂霉素应用的关系仍应强调。我们发现丝裂霉素长时间作用与白内障形成率增加之间有确定的相关。在早先的研究中已有关于白内障形成与滤过性手术相关的设想41～43。我们的结果与其他人的回顾性分析所发现的术后第1个月前房深度而不是眼内压与白内障形成危险有关相一致42～43。这种由于白内障引起的视力丧失与年龄和原有白内障无关。即使经年龄、手术时白内障存在及出院和术后1个月时前房深度的差异校正，我们发现延长丝裂霉素作用时间仍与白内障形成危险增加有关。我们的结果提示手术医生在有晶体眼上采用丝裂霉素较长作用时间时需相当谨慎。
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在发达国家白内障形成有潜在的严重后果，因为再次手术摘除白内障时可增加滤过失败的危险。这种并发症在发展中国家后果更严重，因为白内障本身是致盲的主要原因44。
持续性脉络膜渗漏和低眼压性黄斑病变是潜在致盲的严重并发症。我们的结果与其他人报告这些并发症与应用抗增生药物、病人年轻和与近视有关相一致20，24，25，31。幸运的是，持续性黄斑皱褶的6人中，有5人未经再次手术干预，视力保持在20/40以上。药物作用时间似乎比浓度与并发症发生率增加更相关。
值得注意的是，抗代谢药滤过手术是作以穹窿部为基底的结膜瓣而不是以角膜缘为基底的结膜瓣。我们发现尽管直接使用丝裂霉素，角膜缘切口边缘没有持久的渗漏。我们还不能解释为什么丝裂霉素能抑制巩膜瓣切口的伤口愈合而不抑制结膜伤口。
应谨慎解释我们的研究结果。我们研究对象均为南印度人的眼，均有明显的青光眼损害。他们以前没有青光眼和晶体手术史。与其它国家相比，仅有极少数降眼压药可用。大多数患者从未施行过激光小梁成形术，所有手术均由一位青光眼专家(R.R.)完成。仅对2种浓度的丝裂霉素和作用时间作了评估。我们的研究设计不是为了确定保存视力的提高是否与应用丝裂霉素有关。虽然我们讨论了历时一年的随访，但青光眼是一种慢性疾病。更长期的随访可能对确定视功能的稳定性有帮助。我们的结果提示：采用适当浓度和作用时间的丝裂霉素能提高小梁切除术进一步降低眼内压的能力而仅伴有轻微附加并发症。From the Department of International Health, School of Hyglene and Public Health (Drs Robin, Smith, and Katz) and the Department of Ophthalmology, School of Medicine (Drs Robin, Smith, Katz, and Bhatnagar), The Johns Hopkins University, the Department of Ophthalmology, University of Maryland (Dr Robin) Baltimore, Md; the Aravind Eye Hospitai, Madurat, India (Drs Ramakrishnan and Krishnadas and Mr Selvaraj); and the Dean A. McGee Eye Institute OKlahoma City, Okla (Dr Skuta).
Arch Ophthalmol 1997;115∶969-974
惠延年 校
参 考 文 献
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