先天性心脏病术后30年感染性心内膜炎的发生率
作者：杨建安
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980504 李功宋 校
Thirty-Year Incidence of Infective Endocarditis After Surgery for Congenital Heart Defect
Cynthia D. Morris, PhD, MPH; Mark D. Reller, MD; Victor D. Menashe, MD
背景——先天性心脏病外科治疗后感染性心内膜炎的发生率还不清楚。
, 百拇医药 目的——明确儿童12种先天性心脏病矫治术后心内膜炎的长期发生率。
设计——以1982年开始注册的人口为基数。
地点——Oregon州。
对象——1958年以来所有在Oregon居住的在18岁以前施行先天性心脏病(12种中的一种)手术的居民。
主要观察指标——经住院或尸检证实的感染性心内膜炎。
结果——至1993年，3 860例中88%的病例获随访资料。手术后25年，感染性心内膜炎的累积发生率：法乐四联症为1.3%，单发室间隔缺损为2.7%，主动脉缩窄为3.5%，主动脉瓣狭窄为13.3%，原发房间隔缺损为2.8%。在随访时间较短的队列，大血管转位术后20年心内膜炎的累积发生率为4.0%；术后10年累积发生率完全型房室管畸形为1.1%，无室间隔缺损的肺动脉瓣闭锁为5.3%，有室间隔缺损的肺动脉闭锁则为6.4%。继发孔房间隔缺损、动脉导管未闭或肺动脉狭窄术后无一发生感染性心内膜炎。
, 百拇医药
结论——先天性心脏病，尤其是主动脉瓣狭窄，术后可持续发生心内膜炎。对经历先天性心脏病手术治疗的儿童和成人应进行有关预防心内膜炎的教育。
感染性心内膜炎很少见，其发生率估计为0.38/10 000人-年1。过去20年来，感染性心内膜炎发生方式的变化已引起人们的注意2，3；在某种程度上这是由于死亡率下降，少见致病原出现，诊断方法改进以及先天性心脏病手术例数增加所致。尽管已有不少有关儿童心内膜炎的病例报告，但目前仍无法估计先天性心脏病术后心内膜炎的发生率2-7。众所周知，先天性畸形增加心内膜炎的发生率，特别是伴有高速和紊乱血流的先天性畸形，如室间隔缺损、主动脉狭窄、主动脉缩窄和动脉导管未闭。相反，继发孔房间隔缺损则不伴发心内膜炎8，9。
可手术治愈的先天性心脏病，如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭，术后发生心内膜炎的危险消失或明显降低8。其它畸形，如主动脉瓣病变，外科手术不能明显改变其危险。对于某些复杂的先天性心脏病，由于手术换人工瓣、置入外管道或为减轻紫绀而行分流术，实际上感染性心内膜炎的危险可能增加7。
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过去15年，我们对Oregon州所有患12种先天性心脏病的居民进行了前瞻性随访(作为登记的一部分)，以便了解其并发症和死亡率。本研究的目的是，在一个以人口为基础的队列确定先天性心脏病术后感染性心内膜炎的发生率10。估计不同缺损的危险性，可使预防工作的重点集中于高危患者。
方法
1982年我们设立了一个以人口为基础的登记处，以便将1958年以来所有在Oregon居住的，19岁以前接受先天性心脏病矫治手术的患者登记注册10。绝大多数手术均在Oregon州的5家医院完成。仅0.7%的手术由Oregon州以外的医院完成。随着时间的推移，记录已扩展到12种先天性心脏病。包括：(1)法乐氏四联症；(2)单发室间隔缺损；(3)单发继发孔房间隔缺损；(4)主动脉缩窄(伴或不伴室间隔缺损)或主动脉瓣病变；(5)主动脉瓣狭窄，包括单纯瓣膜、瓣上或瓣下狭窄；(6)室间隔完整的肺动脉瓣狭窄：(7)大血管转位；(8)年龄大于3个月的动脉导管未闭(以排除有动脉导管未闭的早产儿)；(9)原发孔房间隔缺损伴二尖瓣裂；(10)完全型房室管畸形；(11)无室间隔缺损的肺动脉瓣闭锁；(12)肺动脉闭锁伴室间隔缺损(法乐氏四联症伴肺动脉闭锁)。有这些畸形的患儿如合并动脉导管未闭或卵圆孔未闭，则归类于相应的畸形。
, 百拇医药
仅行姑息性手术的患儿不选入统计之列。然而，已行体肺分流或肺动脉环缩术且随后行根治性手术的患儿则收入统计队列。本文所述法乐四联症根治术的定义为修补室间隔缺损，解除肺动脉瓣和右室流出道梗阻。对室间隔缺损以及原发、继发孔房间隔缺损可用补片或直接缝合。二尖瓣裂的修补常包括在原发孔房间隔缺损的修补中。主动脉缩窄矫治术随主动脉解剖、术式选择和手术年龄而变化，少数用球囊扩张治疗缩窄的也包括在内。主动脉缩窄手术包括端端吻合、架桥(例如升主动脉至降主动脉的管道)、锁骨下动脉片主动脉成形以及人造补片主动脉成形。最初的主动脉瓣狭窄手术96%为瓣膜切开，2%为主动脉瓣置换，2%为球囊扩张术。肺动脉瓣狭窄82%行直视下瓣叶交界切开术，12%行球囊扩张术。大动脉转位矫治术已从1982年一直使用的Mustard改变为Senning手术，最近则采用动脉调转术。动脉导管未闭用结扎、切断或两者同时应用。完全型房室管畸形的矫治包括房间隔、室间隔缺损修补和二尖瓣成形术。肺动脉闭锁的治疗是右室至肺动脉连接重建。如合并室间隔缺损则包括此缺损的修补。
为了建立随访登记，要求所有施行心胸外科手术医院(Oregon)的医疗档案室均用住院手术及诊断编码确定患者。采用计算机记录、住院档案卡和手术记录确认病例。从1982年起，每年的手术病例资料均前瞻性登记。为确保资料的质量和完整性，由主要研究者或经过训练和考核的研究助理做出摘要卡片。
, 百拇医药
为获得长期随访资料，通过直系亲属、医生、顾用记录、汽车注册部门、城市和电话名录以及全国死者索引对随访对象进行跟踪调查。所有登记在案者的随访状况每2年通过邮寄问卷调查方式加以确定。按此随访周期，1993年以后收集的资料也包括在本分析中。没有回答问卷调查者，通过电话访问的方式了解情况。除了评价功能状态外，问卷还调查患者的特殊事件，如心内膜炎、再次手术及住院等。对回答为因心内膜炎、心脏或感染事件而住院的患者，通过患者的医生或查阅病历加以确认。查看所有死亡者的死亡证书和住院病历。手术前，在列入时的心内膜炎予以确认登记。如果病历记载以下情况，可考虑有心内膜炎：(1)手术或尸检的组织学检查证实为心内膜炎；(2)血培养阳性且有新的或发生变化的返流性杂音，发生充血性心力衰竭，超声发现有赘生物，或者血管征象；(3)血培养阴性但伴有发热，有新出现或变化的返流性杂音，超声发现有赘生物，或者血管征象。本文仅1例临床诊断为心内膜炎的患者与上述标准不符。
用Kaplan-Meier法计算每种先天性畸形术术后心内膜炎的累积发生率。本文术后时间的定义为手术至发生心内膜炎的时间；没有发生心内膜炎的患者，则为到死亡或最后一次与患者联系的时间。年度危险性用患心内膜炎的总例数除以每种畸形队列术后随访的总年数计算。不同畸形队列(人群)分别统计，并表示为患心内膜炎的比率(和SE)。
, 百拇医药
结果
本分析队列共3 860例。患者既往均做过先天性心脏病矫治手术，其中继发孔房间隔缺损最常见，肺动脉闭锁最少见。每种畸形的例数、手术时的平均年龄以及术后随访的总病人-年见表1。在本文病例90.8%是非拉美白人，40%为拉美白人，2.3%为亚州和太平洋地区人，2.1%为美国黑人，0.8%是印第安人。平均手术年龄从肺动脉闭锁的0.005岁(2天)到主动脉瓣狭窄的7岁不等。然而，正如前面所述，随着时间的推移，手术年龄逐渐下降10。最近法乐氏四联症的平均手术年龄已降至7.2个月，室间隔缺损10.8个月，主动脉缩窄3个月，主动脉瓣狭窄4.9岁、肺动脉瓣狭窄8.4个月，而大血管转位仅11天。
表1 调查例数、手术年龄和平均随访时间 先天性心脏病种类
例数
手术的平均年龄(岁)
, 百拇医药
总随访病人-年
法乐氏四联症
497
1.8
7025
室间隔缺损
557
2.0
6310
房间隔缺损
原发孔
624
6.4
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7890
继发孔
114
3.6
1117
主动脉缩窄
563
1.9
6675
主动脉瓣狭窄
178
7.0
1814
, 百拇医药
肺动脉瓣狭窄
252
2.9
3567
大血管转位
208
0.4
1390
动脉导管未闭
620
2.6
8751
完全型房室管畸形
, 百拇医药
165
0.4
996
肺动脉闭锁
32
0.005
157
肺动脉闭锁合并室间隔缺损
50
2.2
262
至1993年，88%的患者获得有关心内膜炎的随访资料。其中随访率最高的是大血管转位(95%)；最低的是动脉导管未闭(84%)。平均随访时间最高的是法乐氏四联症(159个月)；最短的是肺动脉闭锁(8个月)，后者在一定程度上为手术死亡率较高所致。根治手术前，感染性心内膜炎在室间隔缺损和法乐氏四联症伴体肺分流术的患儿最为常见。在98例伴有姑息性分流的法乐氏四联症患儿中，4例发生心内膜炎，危险性为8.2/1 000病人-年(表2)；分流术后第一年没有人患心内膜炎。在室间隔缺损修补术前，在5岁时感染性心内膜炎的发生率(SE)是1.1%(0.7%)；室间隔缺损修补术前总的危险性为3.8/1 000病人-年(表2)。主动脉瓣狭窄、肺动脉闭锁并室间隔缺损以及动脉导管未闭亦有个别病例在手术前发生心内膜炎。原或继发孔房间隔缺损、主动脉缩窄、肺动脉瓣狭窄、大血管转位、完全型房室管畸形和肺动脉闭锁术前都均无心内膜炎发生。继发孔房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄和动脉导管未闭，术后30年，亦无发生感染性心内膜炎者(表2、3)。
, 百拇医药
术后心内膜炎发生率最高的是主动脉瓣狭窄(表3)。这不包括患单纯主动脉瓣上狭窄(n=18)或瓣下狭窄(n=36)者。这些病例术前、术后均无心内膜炎发生。主动脉瓣狭窄术后有13例发生心内膜炎。心内膜炎发生率在手术5年后增加更快，至25年累积发生率是13.3%(3.8%)(表3)。纵观整个随访期，发生心内膜炎的危险性为7.2/1 000病人-年(表2)。
表2 本人群患心内膜炎年度风险性分析 患心内膜炎的危险性
患病例数/1 000病人-年
高危险
肺动脉闭锁合并室间隔缺损
11.5
法乐氏四联症行体-肺动脉分流术
, 百拇医药 8.2
主动脉瓣狭窄*
7.2
肺动脉闭锁*
6.4
未手术的室间隔缺损
3.8
中-低度危险
原发孔房间隔缺损伴二尖瓣裂*
1.8
主动脉缩窄*
1.2
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完全型房室管畸形*
1.0
法乐氏四联症*
0.7
大血管转位*
0.7
室间隔缺损*
0.6
没有明显危险
房间隔缺损*
, 百拇医药
0
动脉导管未闭*
0
肺动脉狭窄*
0
*根治术后。对于肺动脉闭锁，这代表右室至肺动脉连续性建立所有心内膜炎均发生在有残余室间隔缺损或主动脉瓣畸形的病例，主动脉畸形包括二瓣化和主动脉瓣返流。室间隔缺损修补完善且无其他畸形的没有发生心内膜炎者
为了明确主动脉狭窄行主动脉瓣置换术是否增加患心内膜炎的危险性，我们对换瓣膜与未换瓣膜者的患病率进行了比较(附图)。未换瓣者心内膜炎的发生率用瓣叶交界切开到换瓣或观察的最后日期计算。换瓣者的发生率用换瓣到最后的观察时间计算。总体上，该队列16%的患者施行了主动脉瓣置换术，包括首次手术换瓣2例和再次手术换瓣26例。在换瓣组，有3例患心内膜炎，10年的发生率为26%(13%)。在未换瓣组，10例患心内膜炎，10年发生率为5%(2%)，而20年和25年的发生率分别为11%(4%)和15%(6%)。
, 百拇医药
附图 主动脉瓣狭窄患者手术后心内膜炎的发生率，实线表示未换瓣的发生率，虚线表示换瓣后的发生率
主动脉缩窄患者有8例术后发生心内膜炎。感染均发生在修补部位或在合并主动脉瓣畸形处，无论其有无狭窄。有3例主动脉缩窄术后即发生心内膜炎。有主动脉瓣狭窄者，发生心内膜炎的危险性随年龄和术后时间的增加而加大。术后30年累积发生率为3.5%(表3)。总随访结果，危险性为1.2/1 000病人-年(表2)。
法乐氏四联症术后，有5例发生感染性心内膜炎。所有病例都发生在术后头10年，术后10年心内膜炎的发生率是1.3%(0.6%)，且直到30年保持不变(表3)。患心内膜炎的5例中，3例有残余室间隔缺损。其中1例认为是心导管检查后心内膜炎，1例在术后早期发病，另1例为右室流出道人造补片感染。
在肺动脉闭锁合并室间隔缺损组，有3例术后发生感染性心内膜炎，其中2例用了同种肺动脉移植。术后10年，该组有6.4%的病例发生感染性心内膜炎(表3)。有2例术后即发生心内膜炎。有1例肺动脉闭锁合并室间隔缺损的患儿于术后1个月发生心内膜炎。
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表3 心脏缺损的类型与心内膜炎的累积发生率* 缺损类型
随访期间的累积发生率
1个月
1年
5年
10年
15年
20年
25年
30年
法乐氏四联症
0.2(0.2)
, 百拇医药
0.7(0.4)
1.0(0.5)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
处于危险的例数
430
404
353
291
, 百拇医药
230
170
106
52
室间隔缺损
0
0.2(0.2)
0.2(0.2)
0.5(0.4)
0.5(0.4)
0.5(0.4)
2.7(1.6)
4.1(2.1)
, 百拇医药
处于危险的例数
487
449
332
257
191
121
78
46
继发孔房间隔缺损
0
0
0
, http://www.100md.com
0
0
0
0
0
处于危险的例数
589
555
431
329
229
159
86
, http://www.100md.com 37
原发孔房间隔缺损
1.0(1.0)
1.0(1.0)
1.0(1.0)
2.8(2.0)
2.8(2.0)
2.8(2.0)
2.8(2.0)
-
处于危险的例数
100
, http://www.100md.com 91
66
49
28
16
7
-
主动脉狭窄
0.4(0.3)
0.8(0.4)
1.0(0.5)
1.0(0.5)
1.5(0.5)
, http://www.100md.com
2.3(1.0)
3.5(1.6)
3.5(1.6)
处于危险的例数
521
476
383
301
190
115
57
33
主动脉瓣狭窄
, 百拇医药
0
1.2(0.9)
1.9(1.1)
6.0(2.3)
13.3(3.8)
13.3(3.8)
13.3(3.8)
20.6(7.7)
处于危险的例数
166
148
112
, 百拇医药
69
50
28
13
7
肺动脉瓣狭窄
0
0
0
0
0
0
0
0
, 百拇医药
处于危险的例数
233
218
174
150
113
89
52
20
大血管转位
0
0
0
, http://www.100md.com 0
0
4.0(3.9)
-
-
处于危险的例数
170
152
96
57
32
16
-
-
, http://www.100md.com
动脉导管未闭
0
0
0
0
0
0
0
0
处于危险的例数
573
536
434
360
, 百拇医药
276
194
123
74
完全型房室管畸形
0
0
1.1(1.1)
1.1(1.1)
1.1(1.1)
-
-
-
, http://www.100md.com
处于危险的例数
128
107
75
46
16
-
-
-
肺动脉闭锁
5.3(5.1)
5.3(5.1)
5.3(5.1)
, 百拇医药
5.3(5.1)
-
-
-
-
处于危险的例数
18
16
14
7
-
-
-
-
, 百拇医药
肺动脉闭锁并室间隔缺损
2.6(2.6)
2.6(2.6)
6.4(4.4)
6.4(4.4)
6.4(4.4)
-
-
-
处于危险的例数
36
32
17
, 百拇医药
12
7
-
-
-
*表中数值为累积发生率(标准误)。横线表示没有资料
室间隔缺损术后有4例发生感染性心内膜炎。术后30年累积发生率是4.1%(表3)。这种危险似乎在术后20年有所增加。其中2例有残余室间隔缺损，在没有残余分流的2例中，1例有主动脉瓣两瓣化，而另1例室间隔缺损修补术后出现主动脉瓣关闭不全。无一例室间隔缺损修补完善且无合并畸形者发生心内膜炎。
原发孔房间隔缺损矫治术后有2例发生心内膜炎，1例在术后立即发生。术后20年心内膜炎的发生率为2.8%(表3)。完全型房室管畸形矫治术后仅一小儿患心内膜炎，其15年的发生率是1.1%(表3)。大血管转位术后，1例行Mustard手术后16年的患者发生心内膜炎并导致死亡。Senning或动脉调转手术，无发生心内膜炎者。
, 百拇医药
92%的病例有明确的病原菌，术后发生心内膜炎的38例中，有33例血培养阳性，3例连续血培养为阴性，另2例尸检时才诊断为心内膜炎。由于本队列最早诊断为心内膜炎者是在1962年，因此，随着时间的推移诊断方法已经不同。26%的病例未用超声诊断。在应用超声心动图诊断的病例中，有54%的心内膜炎患者可发现心内膜炎征象。最常见的致病菌是草绿色链球菌和金黄色葡萄球菌(各占总数的23%)；凝固酶阴性的葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和表皮葡萄球菌(各占9%)；还有个别病例为念珠菌、沙雷氏菌和金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌混合感染。
总之，外科手术后患心内膜炎的38例中，有7例死于心内膜炎(18%)。这些死亡病例患有不同的心脏病。术后早期发生心内膜炎的占22%，而来自补片感染的占6%。认为感染是来自牙齿的占14%，其主要依据是发病近期有牙科治疗和口腔不卫生史。个别病例心内膜炎的发生可能与脑室腹膜腔分流、Pott氏分流、心导管检查、皮肤划伤、痤疮以及滥用静脉注射毒品有关。有32%的病例感染途径不明。
, 百拇医药
评论
与先前有关心内膜炎患者心脏畸形发生率的系列研究相比2-6，我们前瞻性地分析了不同先天性心脏病手术后心内膜炎的发生情况。借此，我们不但可计算不同类型心脏病患者发生心内膜炎的长期危险性，并且可对其进行直接的比较。由于过去40年来手术存活率明显提高，患先天性心脏病的成人数增加，因此心内膜炎对该人群发病率和死亡率的作用亦可能逐渐加强。
通过对本队列集中分类，我们将发生心内膜炎的危险性列于表2。表2反映的是手术后总的患病危险性。应该注意的是术后早期患心内膜炎的占患者的22%，主要发生在法乐氏四联症、原发孔房间隔缺损、主动脉缩窄、肺动脉闭锁(有或无室间隔缺损)的患儿。在这个时期发生心内膜炎不会明显改变以后的危险性和各组间的相对危险性。但肺动脉闭锁除外，因为在这一时期以后心内膜炎不断发病。从这点看应强调预防性抗生素的重要性。由于肺动脉闭锁手术经常应用人工管道，所以这些患者以后亦可能处于心内膜炎高危状态。
, 百拇医药
长期随访结果表明，有左侧流出道梗阻的患者，心内膜炎的发生率最高；例如，主动脉瓣狭窄患者心内膜的发生率在30年后升到20.6%(表3)。这组病例采用内科治疗患心内膜炎的危险性据报告是1.6/1 000病人-年，但采用外科治疗的病例则为4.1/1 000病人-年11，12。本文主动脉瓣狭窄患者年度危险性较高，为7.2/1 000病人-年(表2)。本研究似可以肯定主动脉瓣狭窄换瓣病例心内膜炎的发生率比不换瓣的高8。然而，必须谨慎地解释这一发现，因为两组病例时期不同。对于主动脉缩窄，危险性处于中等水平，为1.2/1 000病人-年(表2)。大多数患者感染均发生于解剖异常的主动脉瓣13。
相对而言，右侧的心脏畸形特别是法乐氏四联症，心内膜炎发生率较低。法乐四联症根治术后发生心内膜炎的患者，或者残余室间隔缺损或者感染源于人工补片或Pott氏分流。手术被认为能减少法乐氏四联症患儿发生心内膜炎9。本文资料表明，如室间隔缺损修补完善，且无体-肺分流，那么术后发生心内膜炎的危险性很小。肺动脉闭锁合并室间隔缺损者术后心内膜炎发生率较高，为11.5/1 000病人-年，这可能是应用管道所致。由于人数少且随访时间短，所以应慎重评价这一结果。
, 百拇医药
本文结果可能在较大范围内代表了先天性心脏病手术后心内膜炎的发生率。但是，这一发生率也可能低于真实情况，因为其随访只能依赖邮寄的问卷和电话访问。尽管我们已经尽了最大的努力减小这种可能(通过提高随访人群的百分比，通过多渠道询问有关心内膜炎、住院和瓣膜置换等情况)；但是仍有一些病例由于没有尸检报告而遗失。相反地，本文也可能过高估计心内膜炎的发生率，因为所有出现菌血症的心脏畸形患者均高度疑诊。虽然如此，我们仍认为本研究所述感染性心内膜炎的危险性大致反映了真正的发生率，特别是在样本数量最大的队列。
虽然本研究诊断方法随时间的推移而有所变化，但是这对特殊的影响心内膜炎危险性的解剖和生理变量的判定并无影响，例如原发孔房间隔缺损术后有二尖瓣返流或主动脉缩窄合并主动脉两瓣化。一个人群发生心内膜炎的危险性可能取决于这些变量。这些资料对过去35年所做的外科手术进行了归纳。外科策略的变化可能对这些危险性因素有所影响。除此之外，资料的质量还取决于该人口数据库、前瞻性的判定和长期的随访。
, 百拇医药
遗憾的是，本研究没能提出在先天性心脏病修补后预防性应用抗生素问题。由于观察资料所限，本文不可能明确预防性应用抗生素对感染性心内膜炎发生率的作用。美国心脏病协会推荐，对包括本研究在内的所有先天性心脏病均应使用抗生素以防止心内膜炎的发生，但单纯继发孔房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭术后6个月无残余分流者除外14。欧洲的看法与此一致，但预防心内膜炎的病种不包括肺动脉瓣狭窄15。本研究支持对存在这些危险因素者预防性应用抗生素的建议。该建议是在有关无危险性的继发孔房间隔缺损和手术后的室间隔缺损和动脉导管未闭的说明以及在无危险性的肺动脉狭窄的欧洲共识报告中提出的。肺动脉狭窄有无危险性还需要更大的数据和更长期的随访才能确定。
本研究的最重要的结果是认识到主动脉狭窄有发生心内膜炎的危险性。我们应努力使先天性心脏病患者清楚，他们发生心内膜炎的危险很高。在早年有关父母对心内膜炎预防知识的研究中，98%的父母只知道他们孩子心脏病的名称，仅56%的父母知道预防心内膜炎的方法16。一份心脏专科医院的有关先天性心脏病成人的调查显示：68%的患者能正确认识他们的心脏状态，79%的患者知道在拔牙前需要应用抗生素17。这种教育应该从这些孩子的父母开始。他们的孩子有发生心内膜炎的危险并需适当预防性应用抗生素。由于他们将成为青年，因此他们应该获得足够的知识，以便象成人一样，对他们的心脏病和预防心内膜炎的重要性有较多的了解。
(参考文献从略)
JAMA 1998；279：599～603, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980504 李功宋 校
Thirty-Year Incidence of Infective Endocarditis After Surgery for Congenital Heart Defect
Cynthia D. Morris, PhD, MPH; Mark D. Reller, MD; Victor D. Menashe, MD
背景——先天性心脏病外科治疗后感染性心内膜炎的发生率还不清楚。
, 百拇医药 目的——明确儿童12种先天性心脏病矫治术后心内膜炎的长期发生率。
设计——以1982年开始注册的人口为基数。
地点——Oregon州。
对象——1958年以来所有在Oregon居住的在18岁以前施行先天性心脏病(12种中的一种)手术的居民。
主要观察指标——经住院或尸检证实的感染性心内膜炎。
结果——至1993年，3 860例中88%的病例获随访资料。手术后25年，感染性心内膜炎的累积发生率：法乐四联症为1.3%，单发室间隔缺损为2.7%，主动脉缩窄为3.5%，主动脉瓣狭窄为13.3%，原发房间隔缺损为2.8%。在随访时间较短的队列，大血管转位术后20年心内膜炎的累积发生率为4.0%；术后10年累积发生率完全型房室管畸形为1.1%，无室间隔缺损的肺动脉瓣闭锁为5.3%，有室间隔缺损的肺动脉闭锁则为6.4%。继发孔房间隔缺损、动脉导管未闭或肺动脉狭窄术后无一发生感染性心内膜炎。
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结论——先天性心脏病，尤其是主动脉瓣狭窄，术后可持续发生心内膜炎。对经历先天性心脏病手术治疗的儿童和成人应进行有关预防心内膜炎的教育。
感染性心内膜炎很少见，其发生率估计为0.38/10 000人-年1。过去20年来，感染性心内膜炎发生方式的变化已引起人们的注意2，3；在某种程度上这是由于死亡率下降，少见致病原出现，诊断方法改进以及先天性心脏病手术例数增加所致。尽管已有不少有关儿童心内膜炎的病例报告，但目前仍无法估计先天性心脏病术后心内膜炎的发生率2-7。众所周知，先天性畸形增加心内膜炎的发生率，特别是伴有高速和紊乱血流的先天性畸形，如室间隔缺损、主动脉狭窄、主动脉缩窄和动脉导管未闭。相反，继发孔房间隔缺损则不伴发心内膜炎8，9。
可手术治愈的先天性心脏病，如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭，术后发生心内膜炎的危险消失或明显降低8。其它畸形，如主动脉瓣病变，外科手术不能明显改变其危险。对于某些复杂的先天性心脏病，由于手术换人工瓣、置入外管道或为减轻紫绀而行分流术，实际上感染性心内膜炎的危险可能增加7。
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过去15年，我们对Oregon州所有患12种先天性心脏病的居民进行了前瞻性随访(作为登记的一部分)，以便了解其并发症和死亡率。本研究的目的是，在一个以人口为基础的队列确定先天性心脏病术后感染性心内膜炎的发生率10。估计不同缺损的危险性，可使预防工作的重点集中于高危患者。
方法
1982年我们设立了一个以人口为基础的登记处，以便将1958年以来所有在Oregon居住的，19岁以前接受先天性心脏病矫治手术的患者登记注册10。绝大多数手术均在Oregon州的5家医院完成。仅0.7%的手术由Oregon州以外的医院完成。随着时间的推移，记录已扩展到12种先天性心脏病。包括：(1)法乐氏四联症；(2)单发室间隔缺损；(3)单发继发孔房间隔缺损；(4)主动脉缩窄(伴或不伴室间隔缺损)或主动脉瓣病变；(5)主动脉瓣狭窄，包括单纯瓣膜、瓣上或瓣下狭窄；(6)室间隔完整的肺动脉瓣狭窄：(7)大血管转位；(8)年龄大于3个月的动脉导管未闭(以排除有动脉导管未闭的早产儿)；(9)原发孔房间隔缺损伴二尖瓣裂；(10)完全型房室管畸形；(11)无室间隔缺损的肺动脉瓣闭锁；(12)肺动脉闭锁伴室间隔缺损(法乐氏四联症伴肺动脉闭锁)。有这些畸形的患儿如合并动脉导管未闭或卵圆孔未闭，则归类于相应的畸形。
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仅行姑息性手术的患儿不选入统计之列。然而，已行体肺分流或肺动脉环缩术且随后行根治性手术的患儿则收入统计队列。本文所述法乐四联症根治术的定义为修补室间隔缺损，解除肺动脉瓣和右室流出道梗阻。对室间隔缺损以及原发、继发孔房间隔缺损可用补片或直接缝合。二尖瓣裂的修补常包括在原发孔房间隔缺损的修补中。主动脉缩窄矫治术随主动脉解剖、术式选择和手术年龄而变化，少数用球囊扩张治疗缩窄的也包括在内。主动脉缩窄手术包括端端吻合、架桥(例如升主动脉至降主动脉的管道)、锁骨下动脉片主动脉成形以及人造补片主动脉成形。最初的主动脉瓣狭窄手术96%为瓣膜切开，2%为主动脉瓣置换，2%为球囊扩张术。肺动脉瓣狭窄82%行直视下瓣叶交界切开术，12%行球囊扩张术。大动脉转位矫治术已从1982年一直使用的Mustard改变为Senning手术，最近则采用动脉调转术。动脉导管未闭用结扎、切断或两者同时应用。完全型房室管畸形的矫治包括房间隔、室间隔缺损修补和二尖瓣成形术。肺动脉闭锁的治疗是右室至肺动脉连接重建。如合并室间隔缺损则包括此缺损的修补。
为了建立随访登记，要求所有施行心胸外科手术医院(Oregon)的医疗档案室均用住院手术及诊断编码确定患者。采用计算机记录、住院档案卡和手术记录确认病例。从1982年起，每年的手术病例资料均前瞻性登记。为确保资料的质量和完整性，由主要研究者或经过训练和考核的研究助理做出摘要卡片。
, 百拇医药
为获得长期随访资料，通过直系亲属、医生、顾用记录、汽车注册部门、城市和电话名录以及全国死者索引对随访对象进行跟踪调查。所有登记在案者的随访状况每2年通过邮寄问卷调查方式加以确定。按此随访周期，1993年以后收集的资料也包括在本分析中。没有回答问卷调查者，通过电话访问的方式了解情况。除了评价功能状态外，问卷还调查患者的特殊事件，如心内膜炎、再次手术及住院等。对回答为因心内膜炎、心脏或感染事件而住院的患者，通过患者的医生或查阅病历加以确认。查看所有死亡者的死亡证书和住院病历。手术前，在列入时的心内膜炎予以确认登记。如果病历记载以下情况，可考虑有心内膜炎：(1)手术或尸检的组织学检查证实为心内膜炎；(2)血培养阳性且有新的或发生变化的返流性杂音，发生充血性心力衰竭，超声发现有赘生物，或者血管征象；(3)血培养阴性但伴有发热，有新出现或变化的返流性杂音，超声发现有赘生物，或者血管征象。本文仅1例临床诊断为心内膜炎的患者与上述标准不符。
用Kaplan-Meier法计算每种先天性畸形术术后心内膜炎的累积发生率。本文术后时间的定义为手术至发生心内膜炎的时间；没有发生心内膜炎的患者，则为到死亡或最后一次与患者联系的时间。年度危险性用患心内膜炎的总例数除以每种畸形队列术后随访的总年数计算。不同畸形队列(人群)分别统计，并表示为患心内膜炎的比率(和SE)。
, 百拇医药
结果
本分析队列共3 860例。患者既往均做过先天性心脏病矫治手术，其中继发孔房间隔缺损最常见，肺动脉闭锁最少见。每种畸形的例数、手术时的平均年龄以及术后随访的总病人-年见表1。在本文病例90.8%是非拉美白人，40%为拉美白人，2.3%为亚州和太平洋地区人，2.1%为美国黑人，0.8%是印第安人。平均手术年龄从肺动脉闭锁的0.005岁(2天)到主动脉瓣狭窄的7岁不等。然而，正如前面所述，随着时间的推移，手术年龄逐渐下降10。最近法乐氏四联症的平均手术年龄已降至7.2个月，室间隔缺损10.8个月，主动脉缩窄3个月，主动脉瓣狭窄4.9岁、肺动脉瓣狭窄8.4个月，而大血管转位仅11天。
表1 调查例数、手术年龄和平均随访时间 先天性心脏病种类
例数
手术的平均年龄(岁)
, 百拇医药
总随访病人-年
法乐氏四联症
497
1.8
7025
室间隔缺损
557
2.0
6310
房间隔缺损
原发孔
624
6.4
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7890
继发孔
114
3.6
1117
主动脉缩窄
563
1.9
6675
主动脉瓣狭窄
178
7.0
1814
, 百拇医药
肺动脉瓣狭窄
252
2.9
3567
大血管转位
208
0.4
1390
动脉导管未闭
620
2.6
8751
完全型房室管畸形
, 百拇医药
165
0.4
996
肺动脉闭锁
32
0.005
157
肺动脉闭锁合并室间隔缺损
50
2.2
262
至1993年，88%的患者获得有关心内膜炎的随访资料。其中随访率最高的是大血管转位(95%)；最低的是动脉导管未闭(84%)。平均随访时间最高的是法乐氏四联症(159个月)；最短的是肺动脉闭锁(8个月)，后者在一定程度上为手术死亡率较高所致。根治手术前，感染性心内膜炎在室间隔缺损和法乐氏四联症伴体肺分流术的患儿最为常见。在98例伴有姑息性分流的法乐氏四联症患儿中，4例发生心内膜炎，危险性为8.2/1 000病人-年(表2)；分流术后第一年没有人患心内膜炎。在室间隔缺损修补术前，在5岁时感染性心内膜炎的发生率(SE)是1.1%(0.7%)；室间隔缺损修补术前总的危险性为3.8/1 000病人-年(表2)。主动脉瓣狭窄、肺动脉闭锁并室间隔缺损以及动脉导管未闭亦有个别病例在手术前发生心内膜炎。原或继发孔房间隔缺损、主动脉缩窄、肺动脉瓣狭窄、大血管转位、完全型房室管畸形和肺动脉闭锁术前都均无心内膜炎发生。继发孔房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄和动脉导管未闭，术后30年，亦无发生感染性心内膜炎者(表2、3)。
, 百拇医药
术后心内膜炎发生率最高的是主动脉瓣狭窄(表3)。这不包括患单纯主动脉瓣上狭窄(n=18)或瓣下狭窄(n=36)者。这些病例术前、术后均无心内膜炎发生。主动脉瓣狭窄术后有13例发生心内膜炎。心内膜炎发生率在手术5年后增加更快，至25年累积发生率是13.3%(3.8%)(表3)。纵观整个随访期，发生心内膜炎的危险性为7.2/1 000病人-年(表2)。
表2 本人群患心内膜炎年度风险性分析 患心内膜炎的危险性
患病例数/1 000病人-年
高危险
肺动脉闭锁合并室间隔缺损
11.5
法乐氏四联症行体-肺动脉分流术
, 百拇医药 8.2
主动脉瓣狭窄*
7.2
肺动脉闭锁*
6.4
未手术的室间隔缺损
3.8
中-低度危险
原发孔房间隔缺损伴二尖瓣裂*
1.8
主动脉缩窄*
1.2
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完全型房室管畸形*
1.0
法乐氏四联症*
0.7
大血管转位*
0.7
室间隔缺损*
0.6
没有明显危险
房间隔缺损*
, 百拇医药
0
动脉导管未闭*
0
肺动脉狭窄*
0
*根治术后。对于肺动脉闭锁，这代表右室至肺动脉连续性建立
所有心内膜炎均发生在有残余室间隔缺损或主动脉瓣畸形的病例，主动脉畸形包括二瓣化和主动脉瓣返流。室间隔缺损修补完善且无其他畸形的没有发生心内膜炎者为了明确主动脉狭窄行主动脉瓣置换术是否增加患心内膜炎的危险性，我们对换瓣膜与未换瓣膜者的患病率进行了比较(附图)。未换瓣者心内膜炎的发生率用瓣叶交界切开到换瓣或观察的最后日期计算。换瓣者的发生率用换瓣到最后的观察时间计算。总体上，该队列16%的患者施行了主动脉瓣置换术，包括首次手术换瓣2例和再次手术换瓣26例。在换瓣组，有3例患心内膜炎，10年的发生率为26%(13%)。在未换瓣组，10例患心内膜炎，10年发生率为5%(2%)，而20年和25年的发生率分别为11%(4%)和15%(6%)。
, 百拇医药
附图 主动脉瓣狭窄患者手术后心内膜炎的发生率，实线表示未换瓣的发生率，虚线表示换瓣后的发生率
主动脉缩窄患者有8例术后发生心内膜炎。感染均发生在修补部位或在合并主动脉瓣畸形处，无论其有无狭窄。有3例主动脉缩窄术后即发生心内膜炎。有主动脉瓣狭窄者，发生心内膜炎的危险性随年龄和术后时间的增加而加大。术后30年累积发生率为3.5%(表3)。总随访结果，危险性为1.2/1 000病人-年(表2)。
法乐氏四联症术后，有5例发生感染性心内膜炎。所有病例都发生在术后头10年，术后10年心内膜炎的发生率是1.3%(0.6%)，且直到30年保持不变(表3)。患心内膜炎的5例中，3例有残余室间隔缺损。其中1例认为是心导管检查后心内膜炎，1例在术后早期发病，另1例为右室流出道人造补片感染。
在肺动脉闭锁合并室间隔缺损组，有3例术后发生感染性心内膜炎，其中2例用了同种肺动脉移植。术后10年，该组有6.4%的病例发生感染性心内膜炎(表3)。有2例术后即发生心内膜炎。有1例肺动脉闭锁合并室间隔缺损的患儿于术后1个月发生心内膜炎。
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表3 心脏缺损的类型与心内膜炎的累积发生率* 缺损类型
随访期间的累积发生率
1个月
1年
5年
10年
15年
20年
25年
30年
法乐氏四联症
0.2(0.2)
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0.7(0.4)
1.0(0.5)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
1.3(0.6)
处于危险的例数
430
404
353
291
, 百拇医药
230
170
106
52
室间隔缺损
0
0.2(0.2)
0.2(0.2)
0.5(0.4)
0.5(0.4)
0.5(0.4)
2.7(1.6)
4.1(2.1)
, 百拇医药
处于危险的例数
487
449
332
257
191
121
78
46
继发孔房间隔缺损
0
0
0
, http://www.100md.com
0
0
0
0
0
处于危险的例数
589
555
431
329
229
159
86
, http://www.100md.com 37
原发孔房间隔缺损
1.0(1.0)
1.0(1.0)
1.0(1.0)
2.8(2.0)
2.8(2.0)
2.8(2.0)
2.8(2.0)
-
处于危险的例数
100
, http://www.100md.com 91
66
49
28
16
7
-
主动脉狭窄
0.4(0.3)
0.8(0.4)
1.0(0.5)
1.0(0.5)
1.5(0.5)
, http://www.100md.com
2.3(1.0)
3.5(1.6)
3.5(1.6)
处于危险的例数
521
476
383
301
190
115
57
33
主动脉瓣狭窄
, 百拇医药
0
1.2(0.9)
1.9(1.1)
6.0(2.3)
13.3(3.8)
13.3(3.8)
13.3(3.8)
20.6(7.7)
处于危险的例数
166
148
112
, 百拇医药
69
50
28
13
7
肺动脉瓣狭窄
0
0
0
0
0
0
0
0
, 百拇医药
处于危险的例数
233
218
174
150
113
89
52
20
大血管转位
0
0
0
, http://www.100md.com 0
0
4.0(3.9)
-
-
处于危险的例数
170
152
96
57
32
16
-
-
, http://www.100md.com
动脉导管未闭
0
0
0
0
0
0
0
0
处于危险的例数
573
536
434
360
, 百拇医药
276
194
123
74
完全型房室管畸形
0
0
1.1(1.1)
1.1(1.1)
1.1(1.1)
-
-
-
, http://www.100md.com
处于危险的例数
128
107
75
46
16
-
-
-
肺动脉闭锁
5.3(5.1)
5.3(5.1)
5.3(5.1)
, 百拇医药
5.3(5.1)
-
-
-
-
处于危险的例数
18
16
14
7
-
-
-
-
, 百拇医药
肺动脉闭锁并室间隔缺损
2.6(2.6)
2.6(2.6)
6.4(4.4)
6.4(4.4)
6.4(4.4)
-
-
-
处于危险的例数
36
32
17
, 百拇医药
12
7
-
-
-
*表中数值为累积发生率(标准误)。横线表示没有资料
室间隔缺损术后有4例发生感染性心内膜炎。术后30年累积发生率是4.1%(表3)。这种危险似乎在术后20年有所增加。其中2例有残余室间隔缺损，在没有残余分流的2例中，1例有主动脉瓣两瓣化，而另1例室间隔缺损修补术后出现主动脉瓣关闭不全。无一例室间隔缺损修补完善且无合并畸形者发生心内膜炎。
原发孔房间隔缺损矫治术后有2例发生心内膜炎，1例在术后立即发生。术后20年心内膜炎的发生率为2.8%(表3)。完全型房室管畸形矫治术后仅一小儿患心内膜炎，其15年的发生率是1.1%(表3)。大血管转位术后，1例行Mustard手术后16年的患者发生心内膜炎并导致死亡。Senning或动脉调转手术，无发生心内膜炎者。
, 百拇医药
92%的病例有明确的病原菌，术后发生心内膜炎的38例中，有33例血培养阳性，3例连续血培养为阴性，另2例尸检时才诊断为心内膜炎。由于本队列最早诊断为心内膜炎者是在1962年，因此，随着时间的推移诊断方法已经不同。26%的病例未用超声诊断。在应用超声心动图诊断的病例中，有54%的心内膜炎患者可发现心内膜炎征象。最常见的致病菌是草绿色链球菌和金黄色葡萄球菌(各占总数的23%)；凝固酶阴性的葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和表皮葡萄球菌(各占9%)；还有个别病例为念珠菌、沙雷氏菌和金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌混合感染。
总之，外科手术后患心内膜炎的38例中，有7例死于心内膜炎(18%)。这些死亡病例患有不同的心脏病。术后早期发生心内膜炎的占22%，而来自补片感染的占6%。认为感染是来自牙齿的占14%，其主要依据是发病近期有牙科治疗和口腔不卫生史。个别病例心内膜炎的发生可能与脑室腹膜腔分流、Pott氏分流、心导管检查、皮肤划伤、痤疮以及滥用静脉注射毒品有关。有32%的病例感染途径不明。
, 百拇医药
评论
与先前有关心内膜炎患者心脏畸形发生率的系列研究相比2-6，我们前瞻性地分析了不同先天性心脏病手术后心内膜炎的发生情况。借此，我们不但可计算不同类型心脏病患者发生心内膜炎的长期危险性，并且可对其进行直接的比较。由于过去40年来手术存活率明显提高，患先天性心脏病的成人数增加，因此心内膜炎对该人群发病率和死亡率的作用亦可能逐渐加强。
通过对本队列集中分类，我们将发生心内膜炎的危险性列于表2。表2反映的是手术后总的患病危险性。应该注意的是术后早期患心内膜炎的占患者的22%，主要发生在法乐氏四联症、原发孔房间隔缺损、主动脉缩窄、肺动脉闭锁(有或无室间隔缺损)的患儿。在这个时期发生心内膜炎不会明显改变以后的危险性和各组间的相对危险性。但肺动脉闭锁除外，因为在这一时期以后心内膜炎不断发病。从这点看应强调预防性抗生素的重要性。由于肺动脉闭锁手术经常应用人工管道，所以这些患者以后亦可能处于心内膜炎高危状态。
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长期随访结果表明，有左侧流出道梗阻的患者，心内膜炎的发生率最高；例如，主动脉瓣狭窄患者心内膜的发生率在30年后升到20.6%(表3)。这组病例采用内科治疗患心内膜炎的危险性据报告是1.6/1 000病人-年，但采用外科治疗的病例则为4.1/1 000病人-年11，12。本文主动脉瓣狭窄患者年度危险性较高，为7.2/1 000病人-年(表2)。本研究似可以肯定主动脉瓣狭窄换瓣病例心内膜炎的发生率比不换瓣的高8。然而，必须谨慎地解释这一发现，因为两组病例时期不同。对于主动脉缩窄，危险性处于中等水平，为1.2/1 000病人-年(表2)。大多数患者感染均发生于解剖异常的主动脉瓣13。
相对而言，右侧的心脏畸形特别是法乐氏四联症，心内膜炎发生率较低。法乐四联症根治术后发生心内膜炎的患者，或者残余室间隔缺损或者感染源于人工补片或Pott氏分流。手术被认为能减少法乐氏四联症患儿发生心内膜炎9。本文资料表明，如室间隔缺损修补完善，且无体-肺分流，那么术后发生心内膜炎的危险性很小。肺动脉闭锁合并室间隔缺损者术后心内膜炎发生率较高，为11.5/1 000病人-年，这可能是应用管道所致。由于人数少且随访时间短，所以应慎重评价这一结果。
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本文结果可能在较大范围内代表了先天性心脏病手术后心内膜炎的发生率。但是，这一发生率也可能低于真实情况，因为其随访只能依赖邮寄的问卷和电话访问。尽管我们已经尽了最大的努力减小这种可能(通过提高随访人群的百分比，通过多渠道询问有关心内膜炎、住院和瓣膜置换等情况)；但是仍有一些病例由于没有尸检报告而遗失。相反地，本文也可能过高估计心内膜炎的发生率，因为所有出现菌血症的心脏畸形患者均高度疑诊。虽然如此，我们仍认为本研究所述感染性心内膜炎的危险性大致反映了真正的发生率，特别是在样本数量最大的队列。
虽然本研究诊断方法随时间的推移而有所变化，但是这对特殊的影响心内膜炎危险性的解剖和生理变量的判定并无影响，例如原发孔房间隔缺损术后有二尖瓣返流或主动脉缩窄合并主动脉两瓣化。一个人群发生心内膜炎的危险性可能取决于这些变量。这些资料对过去35年所做的外科手术进行了归纳。外科策略的变化可能对这些危险性因素有所影响。除此之外，资料的质量还取决于该人口数据库、前瞻性的判定和长期的随访。
, 百拇医药
遗憾的是，本研究没能提出在先天性心脏病修补后预防性应用抗生素问题。由于观察资料所限，本文不可能明确预防性应用抗生素对感染性心内膜炎发生率的作用。美国心脏病协会推荐，对包括本研究在内的所有先天性心脏病均应使用抗生素以防止心内膜炎的发生，但单纯继发孔房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭术后6个月无残余分流者除外14。欧洲的看法与此一致，但预防心内膜炎的病种不包括肺动脉瓣狭窄15。本研究支持对存在这些危险因素者预防性应用抗生素的建议。该建议是在有关无危险性的继发孔房间隔缺损和手术后的室间隔缺损和动脉导管未闭的说明以及在无危险性的肺动脉狭窄的欧洲共识报告中提出的。肺动脉狭窄有无危险性还需要更大的数据和更长期的随访才能确定。
本研究的最重要的结果是认识到主动脉狭窄有发生心内膜炎的危险性。我们应努力使先天性心脏病患者清楚，他们发生心内膜炎的危险很高。在早年有关父母对心内膜炎预防知识的研究中，98%的父母只知道他们孩子心脏病的名称，仅56%的父母知道预防心内膜炎的方法16。一份心脏专科医院的有关先天性心脏病成人的调查显示：68%的患者能正确认识他们的心脏状态，79%的患者知道在拔牙前需要应用抗生素17。这种教育应该从这些孩子的父母开始。他们的孩子有发生心内膜炎的危险并需适当预防性应用抗生素。由于他们将成为青年，因此他们应该获得足够的知识，以便象成人一样，对他们的心脏病和预防心内膜炎的重要性有较多的了解。
(参考文献从略)
JAMA 1998；279：599～603, 百拇医药