人卵巢内胰岛素样生长因子系统及作用
作者：林金芳
单位：200011 上海医科大学妇产科医院
关键词：
中华医学杂志980531 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)的结构和功能与胰岛素相似，对细胞的增殖、生长、分化和代谢有重要作用。它们由肝脏产生，通过循环到达全身各组织发挥生物效应。近年大量研究表明，体内多数组织能自身合成IGF，它们在组织局部有其特异的自分泌/旁分泌调节 系统。卵巢是仅次于子宫和肝脏的第三位能产生IGFs的器官[1]，而且动物和人类的卵巢均存在IGF受体。现就人卵巢IGFs系统及其在卵巢功能调节中的作用综述如下。
一、IGFs系统的组成
IGFs系统由IGF，IGF受体，IGF结合蛋白以及IGF结合蛋白的水解酶组成。
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1.IGFs：IGF结构与胰岛素相似，为含3个二硫链的单链多肽，根据结构不同，IGF有IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种。肝脏产生IGF-Ⅰ受生长激素调节；并在 某些组织(如骨组织)介导了 生长激素(growth factor，GH)的促生长作用，因此，传统称IGF-Ⅰ为体生长因子-C(somatomedinc)。GH-IGF-Ⅰ为出生后调节生长的内分泌轴。而IGF-Ⅱ不依赖生长激素，该因子与胎儿的生长发育有关；但近年发现某些特殊的细胞类型，包括人卵巢颗粒细胞有丰富的IGF-Ⅱ的表达。
2.IGF受体[2]：IGFs通过受体发挥作用，IGF有两类受体，Ⅰ型IGF受体为酪氨酸激酶的膜受体，与IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ均有很高的亲和力，提示，这种受体介导了IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种IGF的生物效应。Ⅱ型受体结构上与Ⅰ型受体完全不同，与甘露糖-6-磷酸阳离子非依赖受体相同；IGF-Ⅱ与Ⅱ型受体有很高亲和力，该受体的功能是作为溶酶体酶的转运体，并已证明具有加速IGF-Ⅱ降解的作用。目前对该受体信号转运能力的生物学特性尚不清楚。IGF-Ⅰ与Ⅱ型受体亲和力极低。胰岛素受体的结构与IGF-Ⅰ型受体相似，因此胰岛素与IGF-Ⅰ型受体有中等亲和力，特别是胰岛素在升高时可与IGF-Ⅰ型受体结合，激活IGF-Ⅰ型受体的活性。
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3.IGF结合球蛋白(binding protein，IGF BP)[3]：肝脏和全身各组织均能合成IGFBP，已发现6种IGF的结合蛋白，即IGFBP 1～6。它们的DNA及主要的氨基酸系列已被阐明。循环中IGFBP由肝脏合成，其主要功能是运输和储存IGF，并对控制可进入组织发挥作用的游离IGF浓度起重要作用。人类血浆中大部分的IGF与循环中的IGFBP-3结合，小部分与IGFBP-1结合；前者受GH调节，后者受胰岛素调节。血浆中IGFBP-3的量大约与循环中IGF-Ⅰ浓度平衡，健康成人的IGFBP-3的血浆浓度较稳定(6 μg/L)，加上IGFBP-3分子量大(150 000)，对延长IGF-1半衰期和维持稳定的血浆IGF-1浓度起重要作用。近年发现，人类循环中IGFBP-1具有保护细胞免受IGF的低血糖作用，其血浆浓度与胰岛素浓度呈反比，这是因为胰岛素可抑制肝脏产生IGFBP-1。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ与IGFBP-1有同等亲合力，一天中IGFBP-1的波动约10～20倍(50～500 ng/L)，循环中IGFBP-1的波动可影响血浆中游离IGF的浓度。组织局部产生的IGFBP在靶细胞水平的作用多数是通过与IGF结合，抑制IGF的生物效应；另外，IGFBP可能还具有非IGF依赖的作用。
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二、卵巢内IGFs系统
1.IGF及IGF受体及其mRNA的表达：动物研究表明，卵巢有丰富的IGF-Ⅰ mRNA表达，Adashi[4]用垂体切除/己烯雌酚处理的大鼠模型，证实了IGF在大鼠卵巢的产生、其作用及接受性。但人类卵巢产生IGF的部位与动物有很大区别，例如，在大鼠卵巢IGF-Ⅰ mRNA是由颗粒细胞表达，IGF-Ⅱ由卵泡膜-间质细胞(theca interstitial cell)表达；而人类卵巢表达的IGF主要是IGF-Ⅱ，人类排卵前卵泡颗粒细胞表达IGF-Ⅱ mRNA，但不表达IGF-Ⅰ mRNA[5～7]。目前对人卵巢是否表达IGF-Ⅰ mRNA尚存在争议[5～7]。研究表明，促性腺激素既促进卵巢IGF的产生也促进其受体的产生，人类卵巢GC IGF-Ⅱ mRNA的表达和IGF-Ⅱ的分泌受促性腺激素的正调节[7]，IGF受体在人卵巢的颗粒细胞和卵泡膜-间质细胞均有表达[6，7]。并已证明在颗粒黄体细胞有IGF特异的结合部位。动物实验表明，生长激素在卵巢局部协同和增强促性腺激素对IGFs和其受体合成的促进作用。但在人类未能证实GH这种经IGF-Ⅰ介导的对卵巢的作用，因为，虽然人的颗粒细胞有GH受体[8]，但不表达IGF-Ⅰ[5～7]，而人卵泡膜确能表达IGF-Ⅰ，但没有GH受体[9]。
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2.卵巢内IGF的作用：IGF对卵巢内多种细胞成分均有作用：(1) 对颗粒细胞和颗粒黄体细胞作用：刺激DNA合成和有丝分裂，刺激雌二醇，协同促性腺激素增进雌二醇和孕酮的产生，刺激细胞色素P450芳香化酶活性及mRNA，刺激孕酮和雌二醇(E2)的分泌；(2) 对卵泡膜的作用：增进DNA合成，协同LH促进雄烯二酮合成；(3) 对卵母细胞的作用：增进卵母细胞成熟。
在离体实验中，IGF-Ⅰ对人颗粒细胞和卵泡膜的作用是肯定的。并证明，IGF-Ⅰ具有刺激颗粒细胞和颗粒黄体细胞DNA的合成以及E2的基础分泌[10，11]，并可协同促性腺激素增进E2和孕酮的产生[12]；IGF-Ⅰ能单独和协同使促性腺激素促进未经刺激和经过促性腺激素刺激的颗粒细胞内的细胞色素P450芳香化酶活性及其mRNA[13]。人卵巢颗粒细胞产生的IGF-Ⅱ，在离体实验中同样具有刺激颗粒细胞增殖和促进孕酮和E2基础分泌的作用[14]。另外，IGF-Ⅱ还具有单独或协同黄体生成素(LH)对黄体颗粒细胞功能的促进作用[14]。IGF对人卵泡膜的 作用是促进雄激素合成，在离体实验中，IGF-Ⅰ能促进人卵泡膜DNA和雄激素的合成，并协同LH促进雄烯二酮的产生[15]。IGF-Ⅰ对离体人未成熟卵则具促成熟作用[16]；IGF-Ⅰ的促卵母细胞成熟和促受精卵卵裂的 作用在动物也得到证实[17]。近年研究还发现，IGF是维持卵泡存活的因素。啮齿类动物实验证明，IGF-Ⅰ以剂量依赖的方式抑制排卵前卵泡和早期窦腔卵泡由凋亡的DNA片段的自发性增加。可见IGF对卵巢的作用是以自分泌/旁分泌的 形式扩增促性腺激素对卵泡细胞的作用，在增进促性腺激素促卵泡生长、分化及抗卵泡闭锁方面起着重要作用。
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3.卵泡液及血浆中的IGFs：有报道，正常周期妇女优势卵泡液中IGF-Ⅰ水平高于伴随发育的其它卵泡。然而，近年采用多种不同的研究方法并未证实IGF-Ⅰ水平与卵泡大小有关[18]，也未能发现IGF-Ⅰ水平在雌激素优势和雄激素优势卵泡的卵泡液中差异有显著意义[18]。提示，卵泡液中的IGF-Ⅰ可能来自血循环。相反，卵泡液中IGF-Ⅱ在雌激素为主的卵泡中高于雄激素为主的卵泡，并与卵泡大小、周期天数以及E2水平呈正相关，和雄激素与雌激素比例呈负相关[19]。提示，IGF-Ⅱ是人类卵巢中具有生物学效应的主要IGF。也表明，卵泡液中IGF-Ⅱ主要来源于卵巢局部，但不排除有些来源于血循环。正常周期的妇女血浆中IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ无周期变化[19]，表明了卵巢局部IGF系统的重要性 。
4.卵巢内IGF结合蛋白的表达和作用：卵巢局部产生的IGFBP的基本功能是通过与IGF结合调节IGF的局部活性[20]。在人类卵巢已检测出5种IGFBP。离体实验中，IGFBP-1和IGFBP-3抑制IGF-Ⅰ对人颗粒细胞和颗粒黄体细胞利用3H-胸苷酸，并抑制其产生E2和孕酮。IGFBP-1以非磷酸化和磷酸化两种异构体形式存在，磷酸化的IGFBP-1与IGF的亲和力较非磷酸化的异构体高。非磷酸化IGFBP-1主要存在于黄素化卵泡的卵泡液中[21]，提示IGFBP-1可能对黄体形成有作用，这种作用不依赖于与IGF的结合能力。在雄激素优势的卵泡液中IGFBP-2和IGFBP-4水平明显高于健康的雌激素优势卵泡，推测IGFBP-2和IGFBP-4具有抑制卵泡发育作用[22]。另外，原位杂交研究显示，闭锁卵泡的颗粒细胞有丰富的IGFBP-2 mRNA表达；正常周期妇女的雄激素优势卵泡中抑制性IGFBPs的升高可能通过其降低卵泡内具有生物活性的IGFs水平起抑制卵泡发育作用。另外，离体研究证实，卵巢内IGFBP-3可中和或对抗IGF-Ⅰ和促性腺激素对卵泡凋亡的抑制作用，并与剂量相关[23]。
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5.卵巢内IGFBPs的调节：控制IGFBPs的产生可能是调节卵巢内促性腺激素及IGF作用的机制之一。颗粒细胞IGFBP的分泌受促性腺激素、IGFs和激活素A的抑制性调节。IGF的作用还受IGFBP的蛋白酶影响，后者影响IGFBPs与IGFs的亲和力。IGFBP的蛋白酶首先在妊娠血浆和血清中被发现，以后在许多系统被发现。在大鼠卵巢颗粒细胞培养基中鉴定到有IGFBP-4和IGFBP-5的蛋白酶，在猪的颗粒细胞亦有IGFBP-3蛋白酶，IGFs能抑制IGFBP-3的蛋白水解作用。在人卵巢，IGFBP-4蛋白酶存在于雌激素优势卵泡的卵泡液，而不存在于雄激素优势卵泡的卵泡液[24]；并且已在人卵泡膜的离体培养基中发现IGFBP的蛋白酶。目前认为在雌激素优势卵泡中，颗粒细胞来源的IGFBP-4蛋白酶可能是增加卵泡内具有生物活性的IGF-Ⅱ，增进促性腺激素在卵巢内作用的机制之一。
三、生殖轴外影响卵巢IGF系统功能的因素
1.生长激素-IGF-I轴：循环中生长激素和生理浓度的IGF-Ⅰ对卵巢功能有促进作用。IGF-Ⅰ的血浓度受GH调节；出生时极低，随儿童期生长发育逐渐升高；至青春期由于GH的增加，IGF-Ⅰ达高峰，以后血浆浓度渐下降到成年水平。青春期GH和IGF-Ⅰ的增加，除与生长突增(growth spurt)有关，对促进卵巢发育和性成熟有一定作用。IGF-Ⅰ还与营养相关，营养过剩患者循环中IGF-Ⅰ增加，营养过剩引起肥胖又可引起胰岛素拮抗，两种因素均可通过干扰卵巢内IGF系统干扰卵巢的正常功能(见下文)。
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2.甲状腺激素：甲状腺素是维持GH-IGF-Ⅰ轴功能的必需激素，它在下丘脑、垂体和靶组织三个水平促进GH-IGF-Ⅰ轴的功能。已证明，甲状腺功能的改变可通过影响IGF-Ⅰ基因的表达和循环中GH及IGFBPs而间接影响卵巢功能。
3.高胰岛素：各种病因的胰岛素拮抗使循环中胰岛素水平升高。引起卵巢雄激素分泌过多，其机理是：(1) 胰岛素受体与IGF-Ⅰ受体相似，在胰岛素浓度升高或胰岛素受体被阻断或受体缺陷时，胰岛素即与卵泡膜上IGF-Ⅰ受体结合，并激活了IGF-Ⅰ受体的活性，增强了卵泡膜对LH的反应性。(2) 高胰岛素血症抑制肝脏IGFBPⅠ的产生，使血浆中游离IGF-Ⅰ升高[25]，因而使到达卵巢的具有生物活性的IGF-Ⅰ量增多。
综上所述，卵巢IGF系统有独立的自分泌/旁分泌调节系统，对促性腺激素促进的卵泡生长发育和分化起协同及增强作用。各种生殖轴外因素，也可通过影响游离IGF-Ⅰ和IGFBP-1浓度干扰卵巢功能。
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参考文献
1 Murphy LJ, Bell GI, Friesen HG. Tissue distribution of insulin-like growth factors Ⅰand Ⅱ messenger ribonucleic acid in the adult rat. Endocrinology, 1987, 120：1279-1282.
2 Nissley P, Lopaczynski W. Insulin-like growth factor receptors. Growth Factors, 1991, 5：29-36.
3 Rosenfeld RG, Lamson G, Pham H, et al. Insulinlike growth factor-binding proteins. Recent Prog Horm Res, 1990, 46：99-159.
, http://www.100md.com
4 Adashi EY. Insulin-like growth factor actions in the ovary. J Soc Gynecol Invest, 1995, 13：241-249.
5 Geisthovel F, Moretti-Rozas IM, Asch RH, et al. Expression of Insulin-like growth factor-Ⅱ(IGF-Ⅱ) messenger ribnucleic acid (mRNA), but not IGF-Ⅰ mRNA in human preovulatory granulosa cells. Hum Reprod, 1989, 4：899-903.
6 Hernandez ER, Hurwitz A, vera A, et al. Expression of the genes encoding the Insulin-like growth factor and their receptors in the human ovary. J clin Endocrinol Metab, 1992, 74：419-425.
, 百拇医药
7 Voutilainen R, Miller WL. Corrdinate trophic hormone regulation of mRNAs for insulin-like growth factor Ⅱ and the cholesterol side-chain-cleavage enzyme, P450sse, in human steroidogenic tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84：1590-1594.
8 Carlsson B, Bengh C, Bentham J, et al. Expression of functional growth hormone receptors in human granulosa cells. Hum Reprod, 1992, 7：1205-1209.
9 Katz R, Riciarelli E, Adashi EY. The potential relevance of growth hormone to female reproductive physiology and pathophysiology. Fertil Steril, 1993, 59：8-34.
, http://www.100md.com
10 Angervo M, Koistinen R, Suikkari AM, et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 inhibits the DNA amplific ation induced by insulin-like growth factor Ⅰ in human granulosaluteal cells. Hum Reprod, 1991, 6：770-773.
11 Wood AM, Lambert A, Hoopet MA, et al. Exogenous steroids and the control of oestradiol secretion by human granulosa-lutein cells by follicle stimulating hormone and insulin-like growth factor-Ⅰ. Hum Reprod, 1994, 9：19-23.
, 百拇医药
12 Erickson GF, Garzo VG, Magottin DA. Progesterone production by human granulosa cells cultured in serum free medium: effects of gonadotropins and insulin-like growth factor Ⅰ(IGF-Ⅰ). Hum Reprod, 1991, 6：1074-1081.
13 Steinkampf MP, Mendelson CR, Simpson ER. Effects of epidermal growth factor and insulin-like growth factor Ⅰ on the levels of nRNA encoding aromatase cytochrome P-450 of human ovarian granulosa cells. Mol Cell Endocrinol, 1988, 59：93-99.
, http://www.100md.com
14 Di Blasio AM, Vigano P, Ferrari A. Insulin-like growth factor-Ⅱ stimulates human granulosa-luteal cell proliferation in vitro. Fertil Steril, 1994, 61：483-487.
15 Hillier SG, Yong EL, Illingworth PJ, et al. Effect of recombinant activin on androgen synthesis in cultured human theca cells. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 72：1206-1211.
16 Gomez E, Tarin JJ, Pellier MD. Oocyte maturatien in humans: the role of gonadotropins and growth factors. Fertil Steri, 1993, 60：40-46.
, 百拇医药
17 赵海波，罗丽兰，刘义.胰岛素样生长因子-Ⅰ对卵母细胞成熟度、受精力及卵裂力的影响.中华妇产科杂志，1997，32：586-588.
18 Eden JA, Jones J, carter GD, et al. A comparison of follicular fluid levels of insulin-like growth factor-Ⅰ in normal dominant and cohort follicles, polycystic and multicystic ovaries. Clin Endocrinol, 1988, 29：327-336.
19 Van Dessal HJHM, Chandrasekher YA, Yap OWS, et al. Serum and follicular fluid levels of insulin-like growth factor-Ⅰ (IGF-Ⅰ), IGF-Ⅱ and IGF-binding protein-Ⅰ and-3 during the normal menstrual cycle. J clin Endocrinol Metab, 1996, 81：1224-1231.
, http://www.100md.com
20 Mason HD, Willis D, Holly JM, et al. Inhibitory effect of insulin-like growth factor-binding protein on steroidogenesis by human granulosa cells in culture. Mol Cell Endocrinol, 1992, 89：R1-4.
21 Kim E, Martine NA, Giudice LC. Nonphospho IGFBP-Ⅰ is the primary form of IGFBP-1 in follicle fluid from IVF patients. J Soc Gynecol Invest 3, 1996, 180：244-247.
22 Thierry-Van-dessel-HJ，Chandrasekher-Y, Yap-ow, et al. Serum and follicular fluid levels of insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-II and IGF-binding protein-I and -3 during the normal menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81：1224-1231.
, http://www.100md.com
23 Chun S-Y, Billig H, Tily JL, et al. Gonadotropin suppression of apoptosis in cultured preovulatory follicles: mediatory role of endogenous insulin-like growth factor-Ⅰ. Endoerinology, 1994, 135:1845-1953.
24 Chandrasekher YA, Giudice LC. Estnogen-but not androgen-dominant human ovaian follicle fluid contains an insulin like growth factor binding protein-4 protease. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80：2734-2739.
25 Singh A, Hamiltom-Fairley D, Koistinen R, et al. Effect of insulin-like growth factor-type Ⅰ(IGF-Ⅰ) and insulin on the secretion of sex hormone binding globulin and LGFⅠbinding protein (IGFBP-Ⅰ) by humen hepatoma cells. J Eudocrinol, 1990, 124：R1-3.
(收稿：1997-07-28 修回：1997-12-10), http://www.100md.com
单位：200011 上海医科大学妇产科医院
关键词：
中华医学杂志980531 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)的结构和功能与胰岛素相似，对细胞的增殖、生长、分化和代谢有重要作用。它们由肝脏产生，通过循环到达全身各组织发挥生物效应。近年大量研究表明，体内多数组织能自身合成IGF，它们在组织局部有其特异的自分泌/旁分泌调节 系统。卵巢是仅次于子宫和肝脏的第三位能产生IGFs的器官[1]，而且动物和人类的卵巢均存在IGF受体。现就人卵巢IGFs系统及其在卵巢功能调节中的作用综述如下。
一、IGFs系统的组成
IGFs系统由IGF，IGF受体，IGF结合蛋白以及IGF结合蛋白的水解酶组成。
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1.IGFs：IGF结构与胰岛素相似，为含3个二硫链的单链多肽，根据结构不同，IGF有IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种。肝脏产生IGF-Ⅰ受生长激素调节；并在 某些组织(如骨组织)介导了 生长激素(growth factor，GH)的促生长作用，因此，传统称IGF-Ⅰ为体生长因子-C(somatomedinc)。GH-IGF-Ⅰ为出生后调节生长的内分泌轴。而IGF-Ⅱ不依赖生长激素，该因子与胎儿的生长发育有关；但近年发现某些特殊的细胞类型，包括人卵巢颗粒细胞有丰富的IGF-Ⅱ的表达。
2.IGF受体[2]：IGFs通过受体发挥作用，IGF有两类受体，Ⅰ型IGF受体为酪氨酸激酶的膜受体，与IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ均有很高的亲和力，提示，这种受体介导了IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种IGF的生物效应。Ⅱ型受体结构上与Ⅰ型受体完全不同，与甘露糖-6-磷酸阳离子非依赖受体相同；IGF-Ⅱ与Ⅱ型受体有很高亲和力，该受体的功能是作为溶酶体酶的转运体，并已证明具有加速IGF-Ⅱ降解的作用。目前对该受体信号转运能力的生物学特性尚不清楚。IGF-Ⅰ与Ⅱ型受体亲和力极低。胰岛素受体的结构与IGF-Ⅰ型受体相似，因此胰岛素与IGF-Ⅰ型受体有中等亲和力，特别是胰岛素在升高时可与IGF-Ⅰ型受体结合，激活IGF-Ⅰ型受体的活性。
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3.IGF结合球蛋白(binding protein，IGF BP)[3]：肝脏和全身各组织均能合成IGFBP，已发现6种IGF的结合蛋白，即IGFBP 1～6。它们的DNA及主要的氨基酸系列已被阐明。循环中IGFBP由肝脏合成，其主要功能是运输和储存IGF，并对控制可进入组织发挥作用的游离IGF浓度起重要作用。人类血浆中大部分的IGF与循环中的IGFBP-3结合，小部分与IGFBP-1结合；前者受GH调节，后者受胰岛素调节。血浆中IGFBP-3的量大约与循环中IGF-Ⅰ浓度平衡，健康成人的IGFBP-3的血浆浓度较稳定(6 μg/L)，加上IGFBP-3分子量大(150 000)，对延长IGF-1半衰期和维持稳定的血浆IGF-1浓度起重要作用。近年发现，人类循环中IGFBP-1具有保护细胞免受IGF的低血糖作用，其血浆浓度与胰岛素浓度呈反比，这是因为胰岛素可抑制肝脏产生IGFBP-1。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ与IGFBP-1有同等亲合力，一天中IGFBP-1的波动约10～20倍(50～500 ng/L)，循环中IGFBP-1的波动可影响血浆中游离IGF的浓度。组织局部产生的IGFBP在靶细胞水平的作用多数是通过与IGF结合，抑制IGF的生物效应；另外，IGFBP可能还具有非IGF依赖的作用。
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二、卵巢内IGFs系统
1.IGF及IGF受体及其mRNA的表达：动物研究表明，卵巢有丰富的IGF-Ⅰ mRNA表达，Adashi[4]用垂体切除/己烯雌酚处理的大鼠模型，证实了IGF在大鼠卵巢的产生、其作用及接受性。但人类卵巢产生IGF的部位与动物有很大区别，例如，在大鼠卵巢IGF-Ⅰ mRNA是由颗粒细胞表达，IGF-Ⅱ由卵泡膜-间质细胞(theca interstitial cell)表达；而人类卵巢表达的IGF主要是IGF-Ⅱ，人类排卵前卵泡颗粒细胞表达IGF-Ⅱ mRNA，但不表达IGF-Ⅰ mRNA[5～7]。目前对人卵巢是否表达IGF-Ⅰ mRNA尚存在争议[5～7]。研究表明，促性腺激素既促进卵巢IGF的产生也促进其受体的产生，人类卵巢GC IGF-Ⅱ mRNA的表达和IGF-Ⅱ的分泌受促性腺激素的正调节[7]，IGF受体在人卵巢的颗粒细胞和卵泡膜-间质细胞均有表达[6，7]。并已证明在颗粒黄体细胞有IGF特异的结合部位。动物实验表明，生长激素在卵巢局部协同和增强促性腺激素对IGFs和其受体合成的促进作用。但在人类未能证实GH这种经IGF-Ⅰ介导的对卵巢的作用，因为，虽然人的颗粒细胞有GH受体[8]，但不表达IGF-Ⅰ[5～7]，而人卵泡膜确能表达IGF-Ⅰ，但没有GH受体[9]。
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2.卵巢内IGF的作用：IGF对卵巢内多种细胞成分均有作用：(1) 对颗粒细胞和颗粒黄体细胞作用：刺激DNA合成和有丝分裂，刺激雌二醇，协同促性腺激素增进雌二醇和孕酮的产生，刺激细胞色素P450芳香化酶活性及mRNA，刺激孕酮和雌二醇(E2)的分泌；(2) 对卵泡膜的作用：增进DNA合成，协同LH促进雄烯二酮合成；(3) 对卵母细胞的作用：增进卵母细胞成熟。
在离体实验中，IGF-Ⅰ对人颗粒细胞和卵泡膜的作用是肯定的。并证明，IGF-Ⅰ具有刺激颗粒细胞和颗粒黄体细胞DNA的合成以及E2的基础分泌[10，11]，并可协同促性腺激素增进E2和孕酮的产生[12]；IGF-Ⅰ能单独和协同使促性腺激素促进未经刺激和经过促性腺激素刺激的颗粒细胞内的细胞色素P450芳香化酶活性及其mRNA[13]。人卵巢颗粒细胞产生的IGF-Ⅱ，在离体实验中同样具有刺激颗粒细胞增殖和促进孕酮和E2基础分泌的作用[14]。另外，IGF-Ⅱ还具有单独或协同黄体生成素(LH)对黄体颗粒细胞功能的促进作用[14]。IGF对人卵泡膜的 作用是促进雄激素合成，在离体实验中，IGF-Ⅰ能促进人卵泡膜DNA和雄激素的合成，并协同LH促进雄烯二酮的产生[15]。IGF-Ⅰ对离体人未成熟卵则具促成熟作用[16]；IGF-Ⅰ的促卵母细胞成熟和促受精卵卵裂的 作用在动物也得到证实[17]。近年研究还发现，IGF是维持卵泡存活的因素。啮齿类动物实验证明，IGF-Ⅰ以剂量依赖的方式抑制排卵前卵泡和早期窦腔卵泡由凋亡的DNA片段的自发性增加。可见IGF对卵巢的作用是以自分泌/旁分泌的 形式扩增促性腺激素对卵泡细胞的作用，在增进促性腺激素促卵泡生长、分化及抗卵泡闭锁方面起着重要作用。
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3.卵泡液及血浆中的IGFs：有报道，正常周期妇女优势卵泡液中IGF-Ⅰ水平高于伴随发育的其它卵泡。然而，近年采用多种不同的研究方法并未证实IGF-Ⅰ水平与卵泡大小有关[18]，也未能发现IGF-Ⅰ水平在雌激素优势和雄激素优势卵泡的卵泡液中差异有显著意义[18]。提示，卵泡液中的IGF-Ⅰ可能来自血循环。相反，卵泡液中IGF-Ⅱ在雌激素为主的卵泡中高于雄激素为主的卵泡，并与卵泡大小、周期天数以及E2水平呈正相关，和雄激素与雌激素比例呈负相关[19]。提示，IGF-Ⅱ是人类卵巢中具有生物学效应的主要IGF。也表明，卵泡液中IGF-Ⅱ主要来源于卵巢局部，但不排除有些来源于血循环。正常周期的妇女血浆中IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ无周期变化[19]，表明了卵巢局部IGF系统的重要性 。
4.卵巢内IGF结合蛋白的表达和作用：卵巢局部产生的IGFBP的基本功能是通过与IGF结合调节IGF的局部活性[20]。在人类卵巢已检测出5种IGFBP。离体实验中，IGFBP-1和IGFBP-3抑制IGF-Ⅰ对人颗粒细胞和颗粒黄体细胞利用3H-胸苷酸，并抑制其产生E2和孕酮。IGFBP-1以非磷酸化和磷酸化两种异构体形式存在，磷酸化的IGFBP-1与IGF的亲和力较非磷酸化的异构体高。非磷酸化IGFBP-1主要存在于黄素化卵泡的卵泡液中[21]，提示IGFBP-1可能对黄体形成有作用，这种作用不依赖于与IGF的结合能力。在雄激素优势的卵泡液中IGFBP-2和IGFBP-4水平明显高于健康的雌激素优势卵泡，推测IGFBP-2和IGFBP-4具有抑制卵泡发育作用[22]。另外，原位杂交研究显示，闭锁卵泡的颗粒细胞有丰富的IGFBP-2 mRNA表达；正常周期妇女的雄激素优势卵泡中抑制性IGFBPs的升高可能通过其降低卵泡内具有生物活性的IGFs水平起抑制卵泡发育作用。另外，离体研究证实，卵巢内IGFBP-3可中和或对抗IGF-Ⅰ和促性腺激素对卵泡凋亡的抑制作用，并与剂量相关[23]。
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5.卵巢内IGFBPs的调节：控制IGFBPs的产生可能是调节卵巢内促性腺激素及IGF作用的机制之一。颗粒细胞IGFBP的分泌受促性腺激素、IGFs和激活素A的抑制性调节。IGF的作用还受IGFBP的蛋白酶影响，后者影响IGFBPs与IGFs的亲和力。IGFBP的蛋白酶首先在妊娠血浆和血清中被发现，以后在许多系统被发现。在大鼠卵巢颗粒细胞培养基中鉴定到有IGFBP-4和IGFBP-5的蛋白酶，在猪的颗粒细胞亦有IGFBP-3蛋白酶，IGFs能抑制IGFBP-3的蛋白水解作用。在人卵巢，IGFBP-4蛋白酶存在于雌激素优势卵泡的卵泡液，而不存在于雄激素优势卵泡的卵泡液[24]；并且已在人卵泡膜的离体培养基中发现IGFBP的蛋白酶。目前认为在雌激素优势卵泡中，颗粒细胞来源的IGFBP-4蛋白酶可能是增加卵泡内具有生物活性的IGF-Ⅱ，增进促性腺激素在卵巢内作用的机制之一。
三、生殖轴外影响卵巢IGF系统功能的因素
1.生长激素-IGF-I轴：循环中生长激素和生理浓度的IGF-Ⅰ对卵巢功能有促进作用。IGF-Ⅰ的血浓度受GH调节；出生时极低，随儿童期生长发育逐渐升高；至青春期由于GH的增加，IGF-Ⅰ达高峰，以后血浆浓度渐下降到成年水平。青春期GH和IGF-Ⅰ的增加，除与生长突增(growth spurt)有关，对促进卵巢发育和性成熟有一定作用。IGF-Ⅰ还与营养相关，营养过剩患者循环中IGF-Ⅰ增加，营养过剩引起肥胖又可引起胰岛素拮抗，两种因素均可通过干扰卵巢内IGF系统干扰卵巢的正常功能(见下文)。
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2.甲状腺激素：甲状腺素是维持GH-IGF-Ⅰ轴功能的必需激素，它在下丘脑、垂体和靶组织三个水平促进GH-IGF-Ⅰ轴的功能。已证明，甲状腺功能的改变可通过影响IGF-Ⅰ基因的表达和循环中GH及IGFBPs而间接影响卵巢功能。
3.高胰岛素：各种病因的胰岛素拮抗使循环中胰岛素水平升高。引起卵巢雄激素分泌过多，其机理是：(1) 胰岛素受体与IGF-Ⅰ受体相似，在胰岛素浓度升高或胰岛素受体被阻断或受体缺陷时，胰岛素即与卵泡膜上IGF-Ⅰ受体结合，并激活了IGF-Ⅰ受体的活性，增强了卵泡膜对LH的反应性。(2) 高胰岛素血症抑制肝脏IGFBPⅠ的产生，使血浆中游离IGF-Ⅰ升高[25]，因而使到达卵巢的具有生物活性的IGF-Ⅰ量增多。
综上所述，卵巢IGF系统有独立的自分泌/旁分泌调节系统，对促性腺激素促进的卵泡生长发育和分化起协同及增强作用。各种生殖轴外因素，也可通过影响游离IGF-Ⅰ和IGFBP-1浓度干扰卵巢功能。
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参考文献
1 Murphy LJ, Bell GI, Friesen HG. Tissue distribution of insulin-like growth factors Ⅰand Ⅱ messenger ribonucleic acid in the adult rat. Endocrinology, 1987, 120：1279-1282.
2 Nissley P, Lopaczynski W. Insulin-like growth factor receptors. Growth Factors, 1991, 5：29-36.
3 Rosenfeld RG, Lamson G, Pham H, et al. Insulinlike growth factor-binding proteins. Recent Prog Horm Res, 1990, 46：99-159.
, http://www.100md.com
4 Adashi EY. Insulin-like growth factor actions in the ovary. J Soc Gynecol Invest, 1995, 13：241-249.
5 Geisthovel F, Moretti-Rozas IM, Asch RH, et al. Expression of Insulin-like growth factor-Ⅱ(IGF-Ⅱ) messenger ribnucleic acid (mRNA), but not IGF-Ⅰ mRNA in human preovulatory granulosa cells. Hum Reprod, 1989, 4：899-903.
6 Hernandez ER, Hurwitz A, vera A, et al. Expression of the genes encoding the Insulin-like growth factor and their receptors in the human ovary. J clin Endocrinol Metab, 1992, 74：419-425.
, 百拇医药
7 Voutilainen R, Miller WL. Corrdinate trophic hormone regulation of mRNAs for insulin-like growth factor Ⅱ and the cholesterol side-chain-cleavage enzyme, P450sse, in human steroidogenic tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84：1590-1594.
8 Carlsson B, Bengh C, Bentham J, et al. Expression of functional growth hormone receptors in human granulosa cells. Hum Reprod, 1992, 7：1205-1209.
9 Katz R, Riciarelli E, Adashi EY. The potential relevance of growth hormone to female reproductive physiology and pathophysiology. Fertil Steril, 1993, 59：8-34.
, http://www.100md.com
10 Angervo M, Koistinen R, Suikkari AM, et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 inhibits the DNA amplific ation induced by insulin-like growth factor Ⅰ in human granulosaluteal cells. Hum Reprod, 1991, 6：770-773.
11 Wood AM, Lambert A, Hoopet MA, et al. Exogenous steroids and the control of oestradiol secretion by human granulosa-lutein cells by follicle stimulating hormone and insulin-like growth factor-Ⅰ. Hum Reprod, 1994, 9：19-23.
, 百拇医药
12 Erickson GF, Garzo VG, Magottin DA. Progesterone production by human granulosa cells cultured in serum free medium: effects of gonadotropins and insulin-like growth factor Ⅰ(IGF-Ⅰ). Hum Reprod, 1991, 6：1074-1081.
13 Steinkampf MP, Mendelson CR, Simpson ER. Effects of epidermal growth factor and insulin-like growth factor Ⅰ on the levels of nRNA encoding aromatase cytochrome P-450 of human ovarian granulosa cells. Mol Cell Endocrinol, 1988, 59：93-99.
, http://www.100md.com
14 Di Blasio AM, Vigano P, Ferrari A. Insulin-like growth factor-Ⅱ stimulates human granulosa-luteal cell proliferation in vitro. Fertil Steril, 1994, 61：483-487.
15 Hillier SG, Yong EL, Illingworth PJ, et al. Effect of recombinant activin on androgen synthesis in cultured human theca cells. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 72：1206-1211.
16 Gomez E, Tarin JJ, Pellier MD. Oocyte maturatien in humans: the role of gonadotropins and growth factors. Fertil Steri, 1993, 60：40-46.
, 百拇医药
17 赵海波，罗丽兰，刘义.胰岛素样生长因子-Ⅰ对卵母细胞成熟度、受精力及卵裂力的影响.中华妇产科杂志，1997，32：586-588.
18 Eden JA, Jones J, carter GD, et al. A comparison of follicular fluid levels of insulin-like growth factor-Ⅰ in normal dominant and cohort follicles, polycystic and multicystic ovaries. Clin Endocrinol, 1988, 29：327-336.
19 Van Dessal HJHM, Chandrasekher YA, Yap OWS, et al. Serum and follicular fluid levels of insulin-like growth factor-Ⅰ (IGF-Ⅰ), IGF-Ⅱ and IGF-binding protein-Ⅰ and-3 during the normal menstrual cycle. J clin Endocrinol Metab, 1996, 81：1224-1231.
, http://www.100md.com
20 Mason HD, Willis D, Holly JM, et al. Inhibitory effect of insulin-like growth factor-binding protein on steroidogenesis by human granulosa cells in culture. Mol Cell Endocrinol, 1992, 89：R1-4.
21 Kim E, Martine NA, Giudice LC. Nonphospho IGFBP-Ⅰ is the primary form of IGFBP-1 in follicle fluid from IVF patients. J Soc Gynecol Invest 3, 1996, 180：244-247.
22 Thierry-Van-dessel-HJ，Chandrasekher-Y, Yap-ow, et al. Serum and follicular fluid levels of insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-II and IGF-binding protein-I and -3 during the normal menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81：1224-1231.
, http://www.100md.com
23 Chun S-Y, Billig H, Tily JL, et al. Gonadotropin suppression of apoptosis in cultured preovulatory follicles: mediatory role of endogenous insulin-like growth factor-Ⅰ. Endoerinology, 1994, 135:1845-1953.
24 Chandrasekher YA, Giudice LC. Estnogen-but not androgen-dominant human ovaian follicle fluid contains an insulin like growth factor binding protein-4 protease. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80：2734-2739.
25 Singh A, Hamiltom-Fairley D, Koistinen R, et al. Effect of insulin-like growth factor-type Ⅰ(IGF-Ⅰ) and insulin on the secretion of sex hormone binding globulin and LGFⅠbinding protein (IGFBP-Ⅰ) by humen hepatoma cells. J Eudocrinol, 1990, 124：R1-3.
(收稿：1997-07-28 修回：1997-12-10), http://www.100md.com