心肌保护理论与实践研究现况
作者：王冬青
单位：100853 北京，中国人民解放军总医院心外科
关键词：
中华医学杂志980501 心脏保护是心脏外科研究的核心课题之一。此领域研究的深入是提高心脏手术成功率的关键。综观1997年该领域的发展，世界上有关专家几乎动用了当 今世界最先进的技术和方法，从亚细胞水平、分子生物学水平进行了该领域全方位的攻关，希望揭示心脏缺血再灌注损伤的本质及发现将这一损伤降至最低程度的途径。在该领域中实验研究和临床研究两大分支相辅相成，互相促进。我国学者也在高层次的课题上作了较为深入的研究。
一、缺血预调的机理研究在不断深化
1986年Murry等观察到心脏短暂缺血再灌注后能耐受随后更长时间的缺血。这一现象被称为缺血预调(Ischemic Preconditioning IP)。经过10多年的研究，目前认为IP在心脏外科中应用是有效和可重复的，它是一种内源性心脏维护反应过程。心脏缺血5分钟即可开动预调机制，由此形成的心脏 保护作用可维持1～2小时。这些年来，针对IP本质的研究全面展开，目前认为细胞的激发(Triggers)和转导机制为：腺苷受体受到刺激而开动IP机制，蛋白酶C(PKC)和ATP依赖的钾通道可作为细胞内的信号传输机制。研究工作表明：反复IP引导的对抗心肌缺血再灌注损伤依赖蛋白合成，这种心脏基本蛋白合成调节在翻译水平而非基因转录。
, 百拇医药
如何将IP的心脏保护作用延迟到24小时是目前关注的重点。经多方面的研究，这种延迟作用可有多种途径实现。人们期望人类可以研究出某种药物来实现这种延迟的IP作用。如热休克蛋白(HSP70)是心脏自身保护系统的一部分。目前还在研究延迟心脏保护作用的药物如LPS(Lipopolysaccharide)。应用抗氧化酶作介导 减少氧游离基也可达到延迟IP作用。蛋白酶C及其同功酶活性在IP中作为细胞内信号收集者和效应发生者的作用已被初步揭示，不同的PKC具有不同的心脏保护作用。
某些学者已将IP应用到临床，主要应用到冠状动脉外科中，并对其与其它心肌保护方法合并应用的疗效加以评价。有动物实验表明，并用IP在温心脏缺血后有保护心肌功能作用，但对用冷停跳液的心脏无保护作用。
二、临床心肌保护的方法在不断优化
临床心肌保护研究的重要内容包括：心肌保护液成分和心肌保护液输注方法的改进。
, 百拇医药
1.心肌保护液输注方法：顺行灌注与逆行灌注是目前常用的停跳液输注方法。令人关注的是：当采用顺或逆行灌注时，停跳液如何在心肌中分布?研究显示：瓣膜外科患者无论顺或逆灌注均可使左室前、侧、后壁达到有效分布，心内膜灌注较心外膜好，但逆灌时2/3患者室间隔中部灌注不足；在冠心病外科中应用逆灌才可通过侧支循环灌注冠状动脉完全阻塞区域；在心脏解剖中，心小静脉对右室灌注有重要意义。美国明尼苏达研究所对7 000例患者观察后认为，单行逆灌注提供的心肌保护与顺/逆结合灌注一样有效。有研究表明，只有顺灌与逆灌相结合才可使心脏全部微血管得到灌注。
冠状动脉搭桥术(CABG)在心脏外科中占很大的比重，因此，在CABG中心肌保护方法的研究无论深度和广度均有较大的发展。美国Seton Hall大学对三种心肌保护技术在CABG中应用比较后认为，室颤加间断升主动脉钳夹的效果优于顺灌或顺/逆结合灌注。英国Bristol大学研究不同心肌保护方法时，细胞内重要代谢产物发生的变化，如谷氨酸盐、天门冬氨酸盐、缬氨酸、丙氨酸和亮氨酸等。
, 百拇医药
温血灌注仍受到某些专家的青睐，尤其认为在高危患者中应用可减少低心排并发症及围术期心肌梗塞。但某些作者通过对血浆和心肌酶测试技术来对比冷晶体停跳液与温血停跳液保护效果，结果未发现二者存在差异。在主动脉瓣替换外科中，法国Charles-Nicolle医院比较持续温血灌注、间断冷血灌注加复苏前温血灌注和间断晶体停跳液灌注三种方法，发现温血停跳液对肥厚心肌具有良好的保护作用。
随着近年来微创手术技术的发展，尤其在心脏跳动下行冠状动脉搭桥术时如何保护心肌，越来越多地受到人们的关注。德国Coloque大学报告对100例跳动心肌的保护，采用压力和容量控制持续低温冠状动脉灌注，同时并用超短时β-阻滞剂(Esmolol 0.05 mg*ml-1*min-1)和氧合血中加硝酸甘油(10 mg*kg-1*h-1)，温度控制在32℃，主动脉内压力40～70 mmHg，灌注流量0.8～1.0 ml*g-1心肌*min-1。他们认为此方法对CABG，复杂先天性心脏病和急症手术有较好的心肌保护效果。
, 百拇医药
2.心肌保护液成分研究：心肌保护液成分是研究人员关注的热点。含血心肌保护液已被普遍认为具有良好的保护作用。红细胞不单具有携氧功能，同时还参与酸碱平衡。目前较为普遍采纳的晶体心肌保护液有多种，如St. Thomas′(STH)液Ⅰ、Ⅱ号，Bretschneider液，Kirsh液，Hamburg液，UW液等。在设计上有不同的思想。如St.Thomas′Ⅱ较Ⅰ体现出低钠(110∶144mmol/L)，碱化(pH7.8∶7.0)和无Procain。还有一种在美国获专利的MBS停跳液，其成分有葡萄糖、乳糖醛酸盐和天门冬氨酸盐。动物实验显示其优于STH液。它可提供足量代谢基质及更适合阳离子的平衡。近年认识到：心肌损伤是由于细胞内钙的过负荷造成，所以，有作者考虑在停跳液中应用钙拮抗剂硫氮卓酮，剂量为7.5 mg/L，术前、后均以1.5 μg*kg-1*min-1来维持。还有研究认为，当发生再灌注时，镁可使组织中的钙积存和钙/镁比率明显降低，心泵功能恢复好，CPK-mb释出较少。Kirsh液设计为高镁液，其左旋天门冬氨酸镁为160.9 mmol/L。也有研究者在心肌保护液中加入不同的药物以期达到更好的保护效果。如加入α酮戊二酸盐，经24例患者观察检测具有良好疗效。α酮戊二酸被认为在Krebs循环中属中介物，有增进心肌保护的作用。目前临床还应用磷酸肌酸于心肌保护液中，也有良好的疗效。还有报告在临床中应用GIK心肌保护液取得良好的效果。
, 百拇医药
婴幼儿未成熟心肌保护是具有特性的问题。先天性心脏病心肌受到容量或阻力负荷，低氧血症的负荷。成人的研究结果并不能搬用到婴幼儿。例如，心保护液中钙的含量即有不同的要求。无钙的心停跳液如Bretschneider液在婴儿应用具明显的不良后果。美国洛杉矶加州医院经研究将婴儿停跳液钙离子含量定为0.8 mmol/L。
3.临床上如何评价心肌保护的效果：当前的研究表明：由于CK和LDH可来源于非心脏组织，从而使其对心脏手术后心肌损伤程度难以评价。目前认为，肌钙蛋白Tropnin Ⅰ(CTnⅠ)的释出量可作为更为敏感的指标，以此法可以评价不同心肌保护方法的效果。法国Saint Jaeques医院以此来评价证明，临床应用冷血停跳液后加温血灌注处理者CTnⅠ的释出最低。有的作者于术中通过采集冠状窦血测定细胞激活素的水平，了解心肌代谢、再灌注损伤和心肌保护状况。
三、动物实验研究为缺血后心肌功能的恢复开拓了更广泛领域
, 百拇医药
尽管许多药物在动物实验显示出治疗急性心肌梗塞再灌注损伤有良好的效果，但临床应用效果并不令人鼓舞。钾离子通道开放剂的研究正成为较新的研究热点。美国新奥尔良Tulane大学将研究重点放在内生肽类的作用和腺苷受体与钾-ATP通道的研究上。文献指出，应用ATP通道敏感的钾通道开放剂造成超极化停跳，其较之标准的高钾去极化具有更多的优点。
机体内在产生的冬眠诱导刺激剂(HIT)的保护优于心肌保护液的作用，此物质研究成功将有希望为临床应用提供更好的保护。近年还开展了生理性雌激素(Estrogen)的研究，认为可增进缺血后的心功能。去甲肾上腺素可刺激心脏α1肾上腺素能受体，诱导热休克蛋白72，造成缺血后心肌的延迟适应。
四、广义的心肌保护概念
心肌保护不能单纯认为只是在心脏停跳到再灌注的处理，广义的心肌保护概念涉及手术前、中、后的一系列处理，包括强化充血性心力衰竭的治疗，氧游离基的预治疗，选择性地应用IABP和左室引流，超滤治疗等。有作者提出，必须考虑两个途径进行心肌保护，即药物途径(如应用选择性钠-氢交换抑制因子HoE694、核苷传送抑制剂)和机械途径(左心室减负荷，如应用Hemopump)。Buckberg倡导在心肌保护中应当采用综合性的心肌保护处理。有些医院在临床上应用数百例取得相当满意的结果。
另外，心肌保护的概念已不再单纯指心肌，在认识上已延伸到紧密相关的血管内皮功能的保护。缺血再灌注损伤的一个重要特点是冠状血流的受损。近年研究工作注重对一氧化氮(NO)的研究，也包括对其前体L-精氨酸的研究。
心肌保护在1997年的进展使我们更认识到，心肌保护在心脏外科领域中是永恒的课题，是支持心脏外科发展的支柱。尽管人类多年来的奋斗已在此课题的研究深度与广度上取得了不少重要的成果，但是无论在理论和方法上仍然存在很多的未知领域有待我们去解决。(收稿：1998-03-10), 百拇医药
单位：100853 北京，中国人民解放军总医院心外科
关键词：
中华医学杂志980501 心脏保护是心脏外科研究的核心课题之一。此领域研究的深入是提高心脏手术成功率的关键。综观1997年该领域的发展，世界上有关专家几乎动用了当 今世界最先进的技术和方法，从亚细胞水平、分子生物学水平进行了该领域全方位的攻关，希望揭示心脏缺血再灌注损伤的本质及发现将这一损伤降至最低程度的途径。在该领域中实验研究和临床研究两大分支相辅相成，互相促进。我国学者也在高层次的课题上作了较为深入的研究。
一、缺血预调的机理研究在不断深化
1986年Murry等观察到心脏短暂缺血再灌注后能耐受随后更长时间的缺血。这一现象被称为缺血预调(Ischemic Preconditioning IP)。经过10多年的研究，目前认为IP在心脏外科中应用是有效和可重复的，它是一种内源性心脏维护反应过程。心脏缺血5分钟即可开动预调机制，由此形成的心脏 保护作用可维持1～2小时。这些年来，针对IP本质的研究全面展开，目前认为细胞的激发(Triggers)和转导机制为：腺苷受体受到刺激而开动IP机制，蛋白酶C(PKC)和ATP依赖的钾通道可作为细胞内的信号传输机制。研究工作表明：反复IP引导的对抗心肌缺血再灌注损伤依赖蛋白合成，这种心脏基本蛋白合成调节在翻译水平而非基因转录。
, 百拇医药
如何将IP的心脏保护作用延迟到24小时是目前关注的重点。经多方面的研究，这种延迟作用可有多种途径实现。人们期望人类可以研究出某种药物来实现这种延迟的IP作用。如热休克蛋白(HSP70)是心脏自身保护系统的一部分。目前还在研究延迟心脏保护作用的药物如LPS(Lipopolysaccharide)。应用抗氧化酶作介导 减少氧游离基也可达到延迟IP作用。蛋白酶C及其同功酶活性在IP中作为细胞内信号收集者和效应发生者的作用已被初步揭示，不同的PKC具有不同的心脏保护作用。
某些学者已将IP应用到临床，主要应用到冠状动脉外科中，并对其与其它心肌保护方法合并应用的疗效加以评价。有动物实验表明，并用IP在温心脏缺血后有保护心肌功能作用，但对用冷停跳液的心脏无保护作用。
二、临床心肌保护的方法在不断优化
临床心肌保护研究的重要内容包括：心肌保护液成分和心肌保护液输注方法的改进。
, 百拇医药
1.心肌保护液输注方法：顺行灌注与逆行灌注是目前常用的停跳液输注方法。令人关注的是：当采用顺或逆行灌注时，停跳液如何在心肌中分布?研究显示：瓣膜外科患者无论顺或逆灌注均可使左室前、侧、后壁达到有效分布，心内膜灌注较心外膜好，但逆灌时2/3患者室间隔中部灌注不足；在冠心病外科中应用逆灌才可通过侧支循环灌注冠状动脉完全阻塞区域；在心脏解剖中，心小静脉对右室灌注有重要意义。美国明尼苏达研究所对7 000例患者观察后认为，单行逆灌注提供的心肌保护与顺/逆结合灌注一样有效。有研究表明，只有顺灌与逆灌相结合才可使心脏全部微血管得到灌注。
冠状动脉搭桥术(CABG)在心脏外科中占很大的比重，因此，在CABG中心肌保护方法的研究无论深度和广度均有较大的发展。美国Seton Hall大学对三种心肌保护技术在CABG中应用比较后认为，室颤加间断升主动脉钳夹的效果优于顺灌或顺/逆结合灌注。英国Bristol大学研究不同心肌保护方法时，细胞内重要代谢产物发生的变化，如谷氨酸盐、天门冬氨酸盐、缬氨酸、丙氨酸和亮氨酸等。
, 百拇医药
温血灌注仍受到某些专家的青睐，尤其认为在高危患者中应用可减少低心排并发症及围术期心肌梗塞。但某些作者通过对血浆和心肌酶测试技术来对比冷晶体停跳液与温血停跳液保护效果，结果未发现二者存在差异。在主动脉瓣替换外科中，法国Charles-Nicolle医院比较持续温血灌注、间断冷血灌注加复苏前温血灌注和间断晶体停跳液灌注三种方法，发现温血停跳液对肥厚心肌具有良好的保护作用。
随着近年来微创手术技术的发展，尤其在心脏跳动下行冠状动脉搭桥术时如何保护心肌，越来越多地受到人们的关注。德国Coloque大学报告对100例跳动心肌的保护，采用压力和容量控制持续低温冠状动脉灌注，同时并用超短时β-阻滞剂(Esmolol 0.05 mg*ml-1*min-1)和氧合血中加硝酸甘油(10 mg*kg-1*h-1)，温度控制在32℃，主动脉内压力40～70 mmHg，灌注流量0.8～1.0 ml*g-1心肌*min-1。他们认为此方法对CABG，复杂先天性心脏病和急症手术有较好的心肌保护效果。
, 百拇医药
2.心肌保护液成分研究：心肌保护液成分是研究人员关注的热点。含血心肌保护液已被普遍认为具有良好的保护作用。红细胞不单具有携氧功能，同时还参与酸碱平衡。目前较为普遍采纳的晶体心肌保护液有多种，如St. Thomas′(STH)液Ⅰ、Ⅱ号，Bretschneider液，Kirsh液，Hamburg液，UW液等。在设计上有不同的思想。如St.Thomas′Ⅱ较Ⅰ体现出低钠(110∶144mmol/L)，碱化(pH7.8∶7.0)和无Procain。还有一种在美国获专利的MBS停跳液，其成分有葡萄糖、乳糖醛酸盐和天门冬氨酸盐。动物实验显示其优于STH液。它可提供足量代谢基质及更适合阳离子的平衡。近年认识到：心肌损伤是由于细胞内钙的过负荷造成，所以，有作者考虑在停跳液中应用钙拮抗剂硫氮卓酮，剂量为7.5 mg/L，术前、后均以1.5 μg*kg-1*min-1来维持。还有研究认为，当发生再灌注时，镁可使组织中的钙积存和钙/镁比率明显降低，心泵功能恢复好，CPK-mb释出较少。Kirsh液设计为高镁液，其左旋天门冬氨酸镁为160.9 mmol/L。也有研究者在心肌保护液中加入不同的药物以期达到更好的保护效果。如加入α酮戊二酸盐，经24例患者观察检测具有良好疗效。α酮戊二酸被认为在Krebs循环中属中介物，有增进心肌保护的作用。目前临床还应用磷酸肌酸于心肌保护液中，也有良好的疗效。还有报告在临床中应用GIK心肌保护液取得良好的效果。
, 百拇医药
婴幼儿未成熟心肌保护是具有特性的问题。先天性心脏病心肌受到容量或阻力负荷，低氧血症的负荷。成人的研究结果并不能搬用到婴幼儿。例如，心保护液中钙的含量即有不同的要求。无钙的心停跳液如Bretschneider液在婴儿应用具明显的不良后果。美国洛杉矶加州医院经研究将婴儿停跳液钙离子含量定为0.8 mmol/L。
3.临床上如何评价心肌保护的效果：当前的研究表明：由于CK和LDH可来源于非心脏组织，从而使其对心脏手术后心肌损伤程度难以评价。目前认为，肌钙蛋白Tropnin Ⅰ(CTnⅠ)的释出量可作为更为敏感的指标，以此法可以评价不同心肌保护方法的效果。法国Saint Jaeques医院以此来评价证明，临床应用冷血停跳液后加温血灌注处理者CTnⅠ的释出最低。有的作者于术中通过采集冠状窦血测定细胞激活素的水平，了解心肌代谢、再灌注损伤和心肌保护状况。
三、动物实验研究为缺血后心肌功能的恢复开拓了更广泛领域
, 百拇医药
尽管许多药物在动物实验显示出治疗急性心肌梗塞再灌注损伤有良好的效果，但临床应用效果并不令人鼓舞。钾离子通道开放剂的研究正成为较新的研究热点。美国新奥尔良Tulane大学将研究重点放在内生肽类的作用和腺苷受体与钾-ATP通道的研究上。文献指出，应用ATP通道敏感的钾通道开放剂造成超极化停跳，其较之标准的高钾去极化具有更多的优点。
机体内在产生的冬眠诱导刺激剂(HIT)的保护优于心肌保护液的作用，此物质研究成功将有希望为临床应用提供更好的保护。近年还开展了生理性雌激素(Estrogen)的研究，认为可增进缺血后的心功能。去甲肾上腺素可刺激心脏α1肾上腺素能受体，诱导热休克蛋白72，造成缺血后心肌的延迟适应。
四、广义的心肌保护概念
心肌保护不能单纯认为只是在心脏停跳到再灌注的处理，广义的心肌保护概念涉及手术前、中、后的一系列处理，包括强化充血性心力衰竭的治疗，氧游离基的预治疗，选择性地应用IABP和左室引流，超滤治疗等。有作者提出，必须考虑两个途径进行心肌保护，即药物途径(如应用选择性钠-氢交换抑制因子HoE694、核苷传送抑制剂)和机械途径(左心室减负荷，如应用Hemopump)。Buckberg倡导在心肌保护中应当采用综合性的心肌保护处理。有些医院在临床上应用数百例取得相当满意的结果。
另外，心肌保护的概念已不再单纯指心肌，在认识上已延伸到紧密相关的血管内皮功能的保护。缺血再灌注损伤的一个重要特点是冠状血流的受损。近年研究工作注重对一氧化氮(NO)的研究，也包括对其前体L-精氨酸的研究。
心肌保护在1997年的进展使我们更认识到，心肌保护在心脏外科领域中是永恒的课题，是支持心脏外科发展的支柱。尽管人类多年来的奋斗已在此课题的研究深度与广度上取得了不少重要的成果，但是无论在理论和方法上仍然存在很多的未知领域有待我们去解决。(收稿：1998-03-10), 百拇医药