住院患者药物不良反应的发生率前瞻性研究的汇总分析
作者：陈忠贵
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980606 Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients
A Meta-analysis of Prospective Studies
Jason Lazarou, MSc; Bruce H. Pomeranz, MD, PhD; Paul N. Corey, PhD
目的——对住院患者严重和致命药物不良反应(adverse drug reactions, ADR)的发生率进行评价。
, http://www.100md.com 资料来源——检索1966～1996年4种电子资料库。
研究的选择——在153项研究中，选择了39项来自美国各医院的前瞻性研究。
资料的提取——对2位研究者各自提取的资料采用随机-效果模式进行分析。为了取得患者ADRs的总发生率，我们将住院期间ADRs的发生率与ADRs所致住院的发生率合并计算。我们除外了药物应用错误、患者顺从性不良、药物过量、药物滥用、治疗失败以及可能的ADRs。需要住院、持续病废或死亡的患者被认定为严重的ADRs。
资料综合——住院患者严重ADRs的总发生率为6.7%(95%可信区间[CI]5.2%～8.2%)，致命性ADRs总发生率为0.32%(95% CI 0.23%～0.41%)。估计1994年总共有2 216 000(1 721 000～2 711 000)例住院患者有严重的ADRs，106 000(76 000～137 000)例具有致命性ADRs，这些反应占主要死亡原因的第4与第6位。
, 百拇医药
结论——在美国各医院，严重及致命性ADRs的发生率甚高。虽然，对本文结果，由于各个研究的差异和样本存在小的偏差，还需要进行慎重的评价，然而这些资料提示ADRs确实是一个重要的临床问题。 目前公众对ADR问题十分关注，此点美国参议院最近通过一项议案可资证明。这项议案要求制药公司应向消费者提供ADRs方面的信息1。60年代2反应停导致的悲剧使人们对ADRs产生极大的兴趣。为了准确获知住院患者ADRs的发生率，60年代开始对此进行了前瞻性研究。研究期间监测者对指定人群进行密切观察并记录发生的全部ADRs3-5。这些前瞻性研究是在两种患者进行的，即：因ADR(ADRAd)6而入院的患者以及在住院期间发生ADR(ADRIn)的患者7。本文对过去32年来在美国完成的39项随机研究进行分析，并从中获得有关ADRIn与ADRAd发生率以及总ADR发生率的资料。我们主要侧重于严重与致命性ADRs，因为它们是药物治疗的最大障碍。尽管认识到药物治疗的好处，但是我们不打算比较药物的收益与副作用。
, 百拇医药
方法
定义
我们采取的减少异质性(heterogeneity)的步骤是除外未用下列特殊定义的资料：
药物不良反应：按照世界卫生组织的定义，药物不良反应系一种有害的，患者不愿和不希望有的药物作用，它发生于预防、诊断或治疗时采用的剂量。本定义除外了治疗失败、意向性与意外性药物中毒(即药物过量)与药物滥用8。不包括用药错误或顺从性不良(对处方剂量的多用或少用)引起的不良事件8。应用这种严谨的定义可避免过高估计ADR的发生率。
近来有些作者喜欢使用药物不良事件(adverse drug event, ADE)这一名称，它是由使用药物而产生的一种损害。与世界卫生组织有关ADR的定义不同，ADE包括了药物应用错误9。本文仍选用世界卫生组织有关ADR的定义，这不光是因为在本文分析的研究中它经常被使用，而且也是因为我们的目的是评估正常情况下药物引起的损伤。对于那些未使用世界卫生组织定义(即使用ADE)的文献，我们检查其原始资料，并除外因使用错误而引起的不良事件。然而，这亦并非始终可行，因为部分文献虽然可能包括使用错误，但是他们并没有将其分开报道。因此，这些文章增加了本文资料的异质性。
, 百拇医药
可能的ADR：这是一种随后发生的暂时而合理的后果，这种ADR已知由此药物所引起，但是这种ADR也可能与患者的临床情况10有关。可能的ADR均已除外。
严重的ADR：此种ADR需要住院，可延长住院时间，可导致病废甚至死亡。严重ADR包括了致命性ADR，对此我们将分别进行分析。
前瞻性研究：研究期间患者发生ADRs，监测者可以会见医生、护士或患者，每周至少1次。出院前所有ADRs都得到确认。
回顾性研究：患者出院后进行回顾性观察，我们的分析除外了这些研究。
文献检索
应用下列关键词进行电子资料库检索：不良药物或不良反应，药物相关或药物诱导和医院。同时还将三个MeSH(医学主题词)即住院、药物、药物治疗/不良反应)适当地与关键词联用。我们使用的资料库为MEDLINE(1966～1996)、Excerpta Medica(1980～1996)、International Pharmaceutical Abstracts(1970～1996)以及Science Citation Index(1989～1996)。查阅所有检出论文的参考文献作为补充性研究。此外，我们还致函有关研究者，要求其提供尚未发表的资料以便减少偏差。
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标准选择
使用下述标准：
1.观察的患者并不是为某些特殊情况或特殊药物而挑选的。
2.已发表研究，信息报道充分，可计算ADRs的发生率。
3.文章有英文翻译件。
4.应用前瞻性监测确定ADRs。
5.研究所用定义与本文一致(参见“定义”)。
资料质量
我们不但评价每个研究的质量，还要改善我们资料库的质量11。第一，我们采用前瞻性监测作为纳入的标准，以便除外质量最差的研究(即回顾性研究)。第二，除外“可能”的ADRs，以便减少资料的假阳性。
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异质性
我们用多种方法处理各个研究间的异质性(1)我们着重强调了95%可信区间(CI)以便引起对异质性的注意13；(2)我们应用随机-效果模型进行分析，因为此法考虑了不同研究的异质性13，14；(3)为了减少异质性，我们除外了用药错误、患者顺从性不良、药物过量、药物滥用或治疗失败引起的ADRs；(4)除外了不符合本文定义的ADRs、可能ADRs以及回顾性资料，以便减少异质性。
资料的摘取
我们确定医院ADRs发生率的方法是，首先摘出每项研究住院期间至少经历1次ADR患者的总数，然后除以每项研究住院患者的总数。ADR发生率以有一次ADR患者的百分数表示。资料收集表是在研究进行前为了这个目的而设立的。分别摘取不严重、严重以及致命性反应的信息。其他应摘取的资料包括：研究的年度、病室和医院的类型、平均年龄、平均住院时间、接触药物平均次数以及男女例数。为了检测摘取的可靠性，两位作者(J.L与B.H.P)分别对同一组随机选择的资料进行摘录。结果两人在ADR发生率以及严重、致命性ADR等方面(相关系数，0.89～0.92)极为一致。
, 百拇医药
ADR发生率的分析
我们首先分别分析ADRIn与ADRAd的发生率，然后将其合并得出总ADR发生率。我们分析了所有病情的ADRs(包括不严重的与严重的)、严重ADRs(其中包括致命性的)以及致命性ADRs；但是我们主要侧重于严重与致命性ADRs。对于每一组，我们均根据有关研究分析了ADR的发生率以便确定其平均发生率与95%可信区间。为此，我们使用随机-效果模型进行汇总分析15，此法与以前应用的ADRAds16的汇总分析法类似。之所以选择这种方法是因为此法考虑了不同研究的异质性14。
在合并ADRIn和ADRAd，计算总ADRs发生率时，应避免对因ADR入院，但医院期间同时亦发生ADR患者的重复计算。我们假设这两种事件互不相关，并用下列公式得到一个校正的估计：
总校正发生率=(ADRIn发生率+ADRAd发生率)-(ADRIn发生率×ADRAd发生率)。
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用此法得出的ADR发生率的估测值略小。例如，每年(参见“结果”部分)严重ADRs总数的平均测定值有33 000例左右的变化，由2 249 000例(未校准)下降至2 216 000例(校正值)。
我们应用参数与非参数两种方法进行组间的比较。这两种方法的结果始终相同。为此，在组间比较中，我们报告的均为更强的非参数Wilcoxon秩合试验结果17。所有统计分析均采用SAS统计软件包，6.11译本进行(统计分析系统，CARY，NC)。
ADRs患者数
我们用1994年美国患者入院数(此数字系来自发表的统计数据18)乘以我们资料中美国医院ADRs发生率估计美国医院ADR患者例数。1994年美国患者入院例数为33 125 492例，1994年致命性ADRIn的计算公式如下：
1994年美国医院致命性ADRIns例数(63 000)=美国医院致命性ADRIns的发生率(0.0019)×美国医院入院数(33 125 492)。
, 百拇医药
表1 住院患者ADRs的研究(ADRIn)* 来源，年
病室研究
研究例数
ADRs发生率，%
各种病情
严重
致命性
Bates 等, 199519
1，7
, http://www.100md.com
379
5.3
0.8
0
Bates 等, 199520
1，2
4301
4.4
1.5
0.08
Bowman 等, 199421
1
, 百拇医药
1024
10.3
1.1…
Bates 等, 19939
1，2，6，8
420
3.6
1.9
0
Steel 等, 198122
1
815
, 百拇医药
14.8
2.8…
Mitchell 等, 197923
4
1669
16.8……
Bennett 和 Lipman, 197724
1，2
152
7.2
1.4…
May 等, 197725
, 百拇医药
1
334
10.2……
Milier 197326§
1
11526
22.5
2.4
0.29
Mckenzie 等, 197327
4
658
, 百拇医药
12.2
2.3
0.15
Wang和Terry, 197128
1，2
8291
1.2…
0.01
GaRdNer和Watsion, 197029
1
939
10.5
, 百拇医药
2.1
0.85
Borda 等, 19685
1
830
24.1
6.0…
Sidet 等, 196730
1
267
10.9……
Seidl 等, 19664
, 百拇医药
1
714
13.6
0.8
0.42
Smith 等, 19667
1
900
10.8…
0.22
ReIchel 等, 196531
1
, 百拇医药
500
8.2……
Schimmel，196432
1
1014
10.2
0.8
0.39
* ADR：药物不良反应；ADRIn：住院期间发生的药物不良反应；省略号：资料缺如研究病室：1.内科；2.外科；3.老年病科；4.小儿科；5.精神病科；6.内科；7.监护室；以及8.产科ADRs发生率=(ADR患者数/观察患者数)×100
, 百拇医药
§本研究是按波斯顿药物监测合作方案完成的，在我们的分析中分类美国的研究，因为在11 526例患者中，仅1 787例来自美国以外的医院表2 因ADR而入院患者的研究* 来源，年
病室研究
研究人数
ADRs发生率，%§
严重
致命性
Nelson和Talbert,199633
, 百拇医药 6，7
450
5.3…
Col 等, 199034
1
315
16.8…
Mitchell 等, 198835
4，6，7
6546
1.0
0.03
, http://www.100md.com
Bigby 等, 198736
1
686
6.9…
Lakshmanan 等, 198637
1
834
4.2…
Salem 等, 198438
5
41
12.2…
, http://www.100md.com
Stewart 等, 198039
5
60
5.0…
Frisk 等, 197740
1，2，3，4，8
442
6.8…
Mckenney 和 Harrison 197641
1
216
, 百拇医药
5.6
0
Mckeniie 等, 197642
4
3556
1.9
0.11
Caranasos 等, 197443
1
6063
2.9
0.18
, 百拇医药
Milier, 19746
1
492
3.3…
1
555
1.8…
1
1025
3.0…
1
1193
5.6…
, 百拇医药
1
2065
2.9…
Mckenzie, 等 197327
4
658
2.9
0.15
Gardner 和 Watson, 197029
1
939
5.1…
, 百拇医药
Sidet 等, 196730
1
267
4.5…
Seidl 等, 19664
1
714
3.9
0.70
Smith 等, 19667
1
900
, 百拇医药
1.7…
* ADR：药物不良反应；ADRAd：因ADR而引致入院；省略号：表示资料缺如与表1不同，本表省略了“各种病情”一栏，因为所有ADRAds按定义均归类为严重病室研究：1.内科；2.外科；3.老年病科；4.儿科；5.精神病科；6.内科；7.超强监护科；8.产科
§ADRs发病率=(ADR患者总数/观察总数)×100 本估计基于这样一种假定，即：我们的样本为医院人群的代表，因此，我们检查了某些方面的代表性(参见“结果”)。结果
使用上述五项选择标准，我们共收集153项研究，其中39项包括在我们的汇总分析中。39项研究的特点详见表1、24，7，9，19-43。57项研究因不符合我们的标准而从汇总分析中剔除。其余96项研究，有57项是在美国以外的国家进行的。这些研究亦从我们的汇总分析去除，因为我们的主要目的是决定样本的代表性以便确立我们总结统计的准确性。鉴于只有来自美国的研究具有足够的数量进行这些工作，我们决定将其他国家的研究去除，因为不可能对其他国家的情况进行适当的汇总分析。
, 百拇医药
ADRs的发生率
从表3可见住院患者严重ADRIn的发生率为2.1%(95%CI，1.9%～2.3%)，严重ADRAd的发生率为4.7%(95%CI，3.1%～6.2%)。住院患者致命性ADRIn的发生率为0.19%(95%CI，0.13%～0.26%)，致命性ADRAd的发生率为0.13%(95%CI，0.04%～0.21%)。将ADRIn与ADRAd合并，严重ADR的总发生率为6.7%(95%CI，5.2%～8.2%)，致命性ADRs的总发生率为0.32%(95%CI，0.23%～0.41%)。所有ADRIn的发生率(包括不严重的与严重的)为10.9%(95%CI，7.9%～13.9%)。各种病情ADRIn加上ADRAd的总发生率为15.1%(95%CI，12.0%～18.1%)。
8篇有关ADRIn的论著包括了A型成分14(剂量-相关性ADRs)与B型成分44(药物特异性和/或过敏性ADR)。在“所有病情”ADRIn中，76.2%(95%CI，71.0%～81.4%)为A型反应，23.8%(95%CI，18.6%～29.0%)为B型反应。遗憾的是，这些研究均未报道A型与B型反应中严重或致命性ADRs的比例。
, 百拇医药
表3 不同严重程度ADR的发生率 ADR组别
研究数
研究患者总数
ADRs发生率，%
95%可信区间
医院ADRs患者(ADRIn)
各种病情
18
34463
10.9
7.9-13.9
严 重
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12
22502
2.1
1.9-2.3
致命性
10
28872
0.19
0.13-0.26
由于ADR而入院的患者(ADRAd)
严 重
21
28017
, 百拇医药
4.7
3.1-6.2
致命性
6
17753
0.13
0.04-0.21
ADR发生率总数(ADRIn+ADRAd)
各种病情
39
62480
, 百拇医药
15.1
12.0-18.1
严 重
33
50519
6.7
5.2-8.2
致命性
16
46625
0.32
0.23-0.41
*ADR：药物不良反应；ADRIn：医院内发生的ADR；ADRAd：因ADR而引致住院按定义，全部ADRAd均属严重的，因此ADRAd分类中无各种病情校正总发生率以免重复计数(见“方法”一节)表4 1994年估计ADRs，数以千计算(95% CI)*
, 百拇医药
ADRIn
ADRAd
总数
各种病情
3607(2618-4596)
1547(1033-2060)
4986(3976-5995)
严 重
702(635-770)
1547(1033-2060)
2216(1721-2711)
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致命性
63(41-85)
43(15-71)
106(76-137)§
*ADR：药物不良反应；CI：可信区间；ADRIn：医院发生的ADR；ADRAd：因ADR而入院根据1994年美国入院数1833125492；利用表3数值估计(即对于各种病情ADRIn 33125492×0.1089=3607000ADR患者)按定义所有ADRAds均属严重病情，因此在ADRs分类中无不严重资料
§根据这些数字我们估计ADRs在美国主要死因中占第4至第6位住院ADR患者例数
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如表4所示，作者估计在1994年美国住院患者共有702 000例(95% CI，635 000～770 000)经历一次严重的ADRIn。1 547 000例(95%CI，1 033 000～2 060 000)住院患者有严重ADRAd。两者合计，1994年美国总有2 216 000例(95%CI，1 721 000～2 711 000)医院患者经历过一次严重的ADR。根据我们的计算，在美国约有63 000例患者(95% CI，41 000～85 000)因ADRIn致死，另有43 000例(95%CI，15 000～71 000)死亡与ADRAd有关。1994年全美估计有106 000(95%CI，76 000～137 000)例死亡系ADRs所致，占美国181994年有记录死亡(所有原因，共2 286 000例)的4.6%(95% CI，3.3%～6.0%)。使用ADR平均发生率(106 000)或较为谨慎的较低的95% CI(76 000)，我们发现致命性ADR在1994年美国主要死亡原因中介于第4位与第6位之间。
, 百拇医药
样本的代表性
在诸多可能影响ADR发生率的因素中，已研究认定的因素有平均住院时间45，46、年龄45，47、性别48，49、与药物接触45，46。为此，正如表5所示，我们对这四个因素进行对比，以便确定本样本是否能代表美国医院的人群。我们发现住院时间和性别差异显著，年龄则无显著性。然而遗憾的是，在国家统计中，我们未 能发现药物接触平均数有何价值。住院时间或性别不同亦可能导致ADR发生率方面的偏差，详见评论。
另一种可能的抽样偏差来源为进行研究的年分，如我们的汇总分析历时40年。为此，我们用随机-效果直线回归模型研究了ADR发生率与研究年分的关系。结果发现年分与ADRIn(r=0.27,P=0.14,n=18)或ADRAd(r=0.23,P=0.34,n=21)无明显相关性。附图显示研究期间ADR的发生率并无明显变化。这一结果令人惊奇，因为40年来美国的医院发生了很大的变化，这些变化应该影响ADRs的发生率。对此，可能的解释是，虽住院的时间不断缩短51，但是每天药物数的增加对其有所补偿。因此，虽然过去32年ADRs的实际发生率没有变化，但它们发生的形式肯定有所不同。
, 百拇医药
附图 32年39项研究中药物不良反应(ADRs)的发生率。39个符号未能如数显示出，因为有几个符号互相融合。应用随机-效果模型直线回归分析，在医院ADR患者(ADRIn)(r=0.27,P=0.14)或因ADR而入院患者(ADRAd)(r=0.23,P=0.34)都无显著相关性
表5 本文样本能代表美国医院吗? 因素
美国
医院*
本文
样本
研究
数
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平均年龄，岁§
50.4
54.1
11
平均留院时间，天‖
7.6
10.6
14
平均药物接触次数Ⅱ…
8.0
7
女性比例
0.60
, http://www.100md.com
0.50
16
*本栏统计数来自国家医院出院观察50本栏数值是获自ADRIn与ADRAd合并研究以增加样本数；药物接触平均值除外，因在ADRAd不能获得此资料在39篇美国论著中的研究数，这些论著提供了该因素的资料
§P=0.53(Student t试验)
‖P<0.001(Student t试验)
Ⅱ美国医院患者无平均药物接触统计资料；省略符表示资料缺如
应当注意的是，附加因素亦可能对ADR发生率有影响：肾功能、肝功能、嗜酒，药物滥用以及病情44，52。然而，由于本文有关研究很少提及这些因素，因此我们不能将其用于代表性的确定。
, 百拇医药
内科病室在我们的资料库中反复出现，有些文献认为病室类型亦可能对ADR的发生率有影响9，40，53，54。遗憾的是本文32项研究没有足够数据用以计算不同病室类型ADRs的发生率。缺乏这些资料，我们就不能确定病室类型对ADR发生率的影响。虽然如此，我们仍在“评论”一节对病室类型所致偏差进行了评估。
与病室类型相似，医院类型亦可引起偏差。一般认为教学医院的患者较非教学医院严重，因此在教学医院ADRs的发生率亦较高，但是这种现象并未获得证实35，55。本样本教学医院较多。然而，在比较本文教学医院与非教学医院ADRs的发生率时，我们发现两者并无显著差异。因此，尽管在我们的样本中教学医院较多，但是可能并无重大偏差。
最后，我们给有关研究者的信件亦无导致发表偏差的证据。
评论
我们发现严重ADRs的发生远较一般认为的常见。致命性ADRs在主要死亡病因中占第4～6位。过去30年来其发生率保持稳定。
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以往仅有1篇有关医院ADR研究的汇总分析16，而且其重点仅限于ADRAd。我们的文章在许多方面与这个报道不同：(1)我们观察了ADRIn和ADRAd的发生率；(2)我们合并了ADRAd与ADRIn从而得到ADRs的总发生率；(3)我们特别强调了严重与致命性ADRs；(4)我们剔除了回顾性观察以及“可能”的ADR患者，从而改善了资料的质量；(5)我们检查了样本的代表性；(6)估计了美国医院ADRs患者的总数。
近来的研究重点为ADEs，此种ADEs包括药物应用错误9，19，20。ADE研究的目的之一是提醒医生注意许多ADE是可以预防的20。与此相反，我们的研究剔除了药物治疗错误，其目的是证明：即使药物处方和应用正确，仍有不少人发生严重ADRs。
我们发现多数ADRs(76.2%)为A型反应。这提示许多ADRs系药物不可避免的高毒性反应所致。例如，华法令可引起出血。研究表明在医院认真进行药物监测可以减少ADRs的发生，提示有些A型与B型的ADRs可能为对治疗与药物剂量56监测不佳所致。
, 百拇医药
近来的研究表明，与ADRs相关的经济花费是非常大的。在美国57，58，估计每年用于ADRs的直接医院费用达1.56～4百万美元。
异质性
正如“方法”一节所述，我们采用了许多方法处理异质性。在采取了这些措施后，我们检查了存在的异质性。我们使用随机-效果模型直线回归法，对4个因素进行了检查。这些因素是年龄、性别、药物接触与住院时间，文献认为这些因素对ADR发生率是有影响的15。对于ADRIn，我们发现药物接触次数与住院时间两者合计占方差(Variance)的43%(r=0.65,P=0.009,n=18)。对于ADRd，当将年龄包括在模型中时，方差可减少27%(r=0.52,P=0.04,n=14)。性别对方差无影响。因此，在很大程度上，异质性可能为已充分认识的影响ADR比例的因素所致：患者接触药物的次数、住院时间长短以及年龄。这表明其异质性主要为不同论文检查人群的差异所致。仅有部分变异可归因于研究方法的不同。例如，若不同的研究者应用不同的方法去研究ADR，他们将得到不同的发生率。另一个方法学不同的例子是有些论文没有将药物使用错误剔除。研究所用方法学的不同可使汇总分析受到限制。
, 百拇医药
我们样本的代表性
在结果一节我们发现，在检查的5个因素中有3个为可能的偏差来源：住院时间长短、性别以及病室类型。因此，我们对这3个因素进行了评估。正如表5所示，我们的平均住院时间长于美国全国平均住院时间(10.6天比7.6天)18。虽然根据文献报告，ADRIn发生率与住院时间有关21，45，46，但是对此并未进行定量评估。因此，我们应用随机-效果模型15对本文资料进行了直线回归分析(回归各种病情ADR发生率的平均住院时间)，以获得0.007的倾斜(P=0.008)并推论如果将住院时间从7.6增至10.6天则可能使各种ADRIn的发生率由校正后的8.7%升至10.9%。
同样，如表5所示，在我们的样本，女性患者的比例较国家的平均值低(50%比60%)。使用几项女性患者ADRs发生率增加的研究，我们可以确定女性与男性的危险比，对ADRIn与ADRAd二者而言，最多可达1.5。假设在最坏的情况下，在美国校正后的所有ADRs的总发生率与我们的15.1%(95% CI, 12.0%～18.1%)相比则变为15.7%(95% CI，12.7%～18.8%)。
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最后，关于病室类型，本文39项研究并不足以确定病室类型的作用。我们对病室偏差的最坏情况作了粗糙的估计。若我们假定：(1)产科的ADRs为零，(2)我们取样为零的产科患者，因为在3千3百万的总入院18人数中美国59每年约有4百万产科患者，那末在美国ADRs发生的总数应为4/33，低于我们测定数。所以在美国致命性ADRs的总数将由106 000(95% CI，76 000～137 000)下降至93 000(95% CI，67 000～121 000)，这就使美国ADRs的死亡率在主要致死病因中占了第4与第7位，而不是前面报告主要病因的第4与第6位。关于其他病室类型，与内科病室相比，精神病病室ADRs的发生率倾向较高而儿科病室ADRs发生率较低53，54。所以，这种偏差可以抵消。因此，总而言之，由于我们内科病室较多，我们ADRs发生率的偏差净值略有上升。
我们采用保守的方法，通过剔除药物使用错误、过量、药物滥用、治疗失败以及可能的ADRs，使ADR保持在较低的数值。注意到这一点是重要的。因此，即使存在上述3种抽样偏差，我们也不可能过高估计ADRs的发生率。
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结论
或许，本文最令人吃惊的结果是大量致命性ADRs的存在。我们估计1994年在美国有106 000(95% CI，76 000～137 000)例患者死于ADR。因此，我们推论在主要死亡原因中，ADR位居第4与第6位。即使使用保守的76 000例死亡的低可信限，在美国的主要死因中，ADRs仍占居第6位。其余几种死因分别为心脏病(743 460)、癌症(529 904)、卒中(150 108)、肺病(101 077)、意外(90 523)。这使ADR位于肺炎(75 719)与糖尿病(53 849)18之前。如果使用平均值(106 000例)，ADRs则排在心脏病、癌症和中风之后，成为第4位的主要致死原因。虽然由于有关研究的异质性和少量样本偏差，对本文结果的评价应该慎重，但是这些资料提示，ADRs确实是一个重要的临床问题。
From the Departments of Zoology (Mr Lazarou and Dr Pomeranz), Physiology (Dr Pomeranz), and Public Health Sciences (Dr Corey), University of Toronto, Toronto, Ontario.
JAMA 1998； 279：1200～1205
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980606 Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients
A Meta-analysis of Prospective Studies
Jason Lazarou, MSc; Bruce H. Pomeranz, MD, PhD; Paul N. Corey, PhD
目的——对住院患者严重和致命药物不良反应(adverse drug reactions, ADR)的发生率进行评价。
, http://www.100md.com 资料来源——检索1966～1996年4种电子资料库。
研究的选择——在153项研究中，选择了39项来自美国各医院的前瞻性研究。
资料的提取——对2位研究者各自提取的资料采用随机-效果模式进行分析。为了取得患者ADRs的总发生率，我们将住院期间ADRs的发生率与ADRs所致住院的发生率合并计算。我们除外了药物应用错误、患者顺从性不良、药物过量、药物滥用、治疗失败以及可能的ADRs。需要住院、持续病废或死亡的患者被认定为严重的ADRs。
资料综合——住院患者严重ADRs的总发生率为6.7%(95%可信区间[CI]5.2%～8.2%)，致命性ADRs总发生率为0.32%(95% CI 0.23%～0.41%)。估计1994年总共有2 216 000(1 721 000～2 711 000)例住院患者有严重的ADRs，106 000(76 000～137 000)例具有致命性ADRs，这些反应占主要死亡原因的第4与第6位。
, 百拇医药
结论——在美国各医院，严重及致命性ADRs的发生率甚高。虽然，对本文结果，由于各个研究的差异和样本存在小的偏差，还需要进行慎重的评价，然而这些资料提示ADRs确实是一个重要的临床问题。 目前公众对ADR问题十分关注，此点美国参议院最近通过一项议案可资证明。这项议案要求制药公司应向消费者提供ADRs方面的信息1。60年代2反应停导致的悲剧使人们对ADRs产生极大的兴趣。为了准确获知住院患者ADRs的发生率，60年代开始对此进行了前瞻性研究。研究期间监测者对指定人群进行密切观察并记录发生的全部ADRs3-5。这些前瞻性研究是在两种患者进行的，即：因ADR(ADRAd)6而入院的患者以及在住院期间发生ADR(ADRIn)的患者7。本文对过去32年来在美国完成的39项随机研究进行分析，并从中获得有关ADRIn与ADRAd发生率以及总ADR发生率的资料。我们主要侧重于严重与致命性ADRs，因为它们是药物治疗的最大障碍。尽管认识到药物治疗的好处，但是我们不打算比较药物的收益与副作用。
, 百拇医药
方法
定义
我们采取的减少异质性(heterogeneity)的步骤是除外未用下列特殊定义的资料：
药物不良反应：按照世界卫生组织的定义，药物不良反应系一种有害的，患者不愿和不希望有的药物作用，它发生于预防、诊断或治疗时采用的剂量。本定义除外了治疗失败、意向性与意外性药物中毒(即药物过量)与药物滥用8。不包括用药错误或顺从性不良(对处方剂量的多用或少用)引起的不良事件8。应用这种严谨的定义可避免过高估计ADR的发生率。
近来有些作者喜欢使用药物不良事件(adverse drug event, ADE)这一名称，它是由使用药物而产生的一种损害。与世界卫生组织有关ADR的定义不同，ADE包括了药物应用错误9。本文仍选用世界卫生组织有关ADR的定义，这不光是因为在本文分析的研究中它经常被使用，而且也是因为我们的目的是评估正常情况下药物引起的损伤。对于那些未使用世界卫生组织定义(即使用ADE)的文献，我们检查其原始资料，并除外因使用错误而引起的不良事件。然而，这亦并非始终可行，因为部分文献虽然可能包括使用错误，但是他们并没有将其分开报道。因此，这些文章增加了本文资料的异质性。
, 百拇医药
可能的ADR：这是一种随后发生的暂时而合理的后果，这种ADR已知由此药物所引起，但是这种ADR也可能与患者的临床情况10有关。可能的ADR均已除外。
严重的ADR：此种ADR需要住院，可延长住院时间，可导致病废甚至死亡。严重ADR包括了致命性ADR，对此我们将分别进行分析。
前瞻性研究：研究期间患者发生ADRs，监测者可以会见医生、护士或患者，每周至少1次。出院前所有ADRs都得到确认。
回顾性研究：患者出院后进行回顾性观察，我们的分析除外了这些研究。
文献检索
应用下列关键词进行电子资料库检索：不良药物或不良反应，药物相关或药物诱导和医院。同时还将三个MeSH(医学主题词)即住院、药物、药物治疗/不良反应)适当地与关键词联用。我们使用的资料库为MEDLINE(1966～1996)、Excerpta Medica(1980～1996)、International Pharmaceutical Abstracts(1970～1996)以及Science Citation Index(1989～1996)。查阅所有检出论文的参考文献作为补充性研究。此外，我们还致函有关研究者，要求其提供尚未发表的资料以便减少偏差。
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标准选择
使用下述标准：
1.观察的患者并不是为某些特殊情况或特殊药物而挑选的。
2.已发表研究，信息报道充分，可计算ADRs的发生率。
3.文章有英文翻译件。
4.应用前瞻性监测确定ADRs。
5.研究所用定义与本文一致(参见“定义”)。
资料质量
我们不但评价每个研究的质量，还要改善我们资料库的质量11。第一，我们采用前瞻性监测作为纳入的标准，以便除外质量最差的研究(即回顾性研究)。第二，除外“可能”的ADRs，以便减少资料的假阳性。
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异质性
我们用多种方法处理各个研究间的异质性(1)我们着重强调了95%可信区间(CI)以便引起对异质性的注意13；(2)我们应用随机-效果模型进行分析，因为此法考虑了不同研究的异质性13，14；(3)为了减少异质性，我们除外了用药错误、患者顺从性不良、药物过量、药物滥用或治疗失败引起的ADRs；(4)除外了不符合本文定义的ADRs、可能ADRs以及回顾性资料，以便减少异质性。
资料的摘取
我们确定医院ADRs发生率的方法是，首先摘出每项研究住院期间至少经历1次ADR患者的总数，然后除以每项研究住院患者的总数。ADR发生率以有一次ADR患者的百分数表示。资料收集表是在研究进行前为了这个目的而设立的。分别摘取不严重、严重以及致命性反应的信息。其他应摘取的资料包括：研究的年度、病室和医院的类型、平均年龄、平均住院时间、接触药物平均次数以及男女例数。为了检测摘取的可靠性，两位作者(J.L与B.H.P)分别对同一组随机选择的资料进行摘录。结果两人在ADR发生率以及严重、致命性ADR等方面(相关系数，0.89～0.92)极为一致。
, 百拇医药
ADR发生率的分析
我们首先分别分析ADRIn与ADRAd的发生率，然后将其合并得出总ADR发生率。我们分析了所有病情的ADRs(包括不严重的与严重的)、严重ADRs(其中包括致命性的)以及致命性ADRs；但是我们主要侧重于严重与致命性ADRs。对于每一组，我们均根据有关研究分析了ADR的发生率以便确定其平均发生率与95%可信区间。为此，我们使用随机-效果模型进行汇总分析15，此法与以前应用的ADRAds16的汇总分析法类似。之所以选择这种方法是因为此法考虑了不同研究的异质性14。
在合并ADRIn和ADRAd，计算总ADRs发生率时，应避免对因ADR入院，但医院期间同时亦发生ADR患者的重复计算。我们假设这两种事件互不相关，并用下列公式得到一个校正的估计：
总校正发生率=(ADRIn发生率+ADRAd发生率)-(ADRIn发生率×ADRAd发生率)。
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用此法得出的ADR发生率的估测值略小。例如，每年(参见“结果”部分)严重ADRs总数的平均测定值有33 000例左右的变化，由2 249 000例(未校准)下降至2 216 000例(校正值)。
我们应用参数与非参数两种方法进行组间的比较。这两种方法的结果始终相同。为此，在组间比较中，我们报告的均为更强的非参数Wilcoxon秩合试验结果17。所有统计分析均采用SAS统计软件包，6.11译本进行(统计分析系统，CARY，NC)。
ADRs患者数
我们用1994年美国患者入院数(此数字系来自发表的统计数据18)乘以我们资料中美国医院ADRs发生率估计美国医院ADR患者例数。1994年美国患者入院例数为33 125 492例，1994年致命性ADRIn的计算公式如下：
1994年美国医院致命性ADRIns例数(63 000)=美国医院致命性ADRIns的发生率(0.0019)×美国医院入院数(33 125 492)。
, 百拇医药
表1 住院患者ADRs的研究(ADRIn)* 来源，年
病室研究
研究例数
ADRs发生率，%
各种病情
严重
致命性
Bates 等, 199519
1，7
, http://www.100md.com
379
5.3
0.8
0
Bates 等, 199520
1，2
4301
4.4
1.5
0.08
Bowman 等, 199421
1
, 百拇医药
1024
10.3
1.1…
Bates 等, 19939
1，2，6，8
420
3.6
1.9
0
Steel 等, 198122
1
815
, 百拇医药
14.8
2.8…
Mitchell 等, 197923
4
1669
16.8……
Bennett 和 Lipman, 197724
1，2
152
7.2
1.4…
May 等, 197725
, 百拇医药
1
334
10.2……
Milier 197326§
1
11526
22.5
2.4
0.29
Mckenzie 等, 197327
4
658
, 百拇医药
12.2
2.3
0.15
Wang和Terry, 197128
1，2
8291
1.2…
0.01
GaRdNer和Watsion, 197029
1
939
10.5
, 百拇医药
2.1
0.85
Borda 等, 19685
1
830
24.1
6.0…
Sidet 等, 196730
1
267
10.9……
Seidl 等, 19664
, 百拇医药
1
714
13.6
0.8
0.42
Smith 等, 19667
1
900
10.8…
0.22
ReIchel 等, 196531
1
, 百拇医药
500
8.2……
Schimmel，196432
1
1014
10.2
0.8
0.39
* ADR：药物不良反应；ADRIn：住院期间发生的药物不良反应；省略号：资料缺如
研究病室：1.内科；2.外科；3.老年病科；4.小儿科；5.精神病科；6.内科；7.监护室；以及8.产科ADRs发生率=(ADR患者数/观察患者数)×100, 百拇医药
§本研究是按波斯顿药物监测合作方案完成的，在我们的分析中分类美国的研究，因为在11 526例患者中，仅1 787例来自美国以外的医院表2 因ADR而入院患者的研究*
来源，年病室研究
研究人数
ADRs发生率，%§
严重
致命性
Nelson和Talbert,199633
, 百拇医药 6，7
450
5.3…
Col 等, 199034
1
315
16.8…
Mitchell 等, 198835
4，6，7
6546
1.0
0.03
, http://www.100md.com
Bigby 等, 198736
1
686
6.9…
Lakshmanan 等, 198637
1
834
4.2…
Salem 等, 198438
5
41
12.2…
, http://www.100md.com
Stewart 等, 198039
5
60
5.0…
Frisk 等, 197740
1，2，3，4，8
442
6.8…
Mckenney 和 Harrison 197641
1
216
, 百拇医药
5.6
0
Mckeniie 等, 197642
4
3556
1.9
0.11
Caranasos 等, 197443
1
6063
2.9
0.18
, 百拇医药
Milier, 19746
1
492
3.3…
1
555
1.8…
1
1025
3.0…
1
1193
5.6…
, 百拇医药
1
2065
2.9…
Mckenzie, 等 197327
4
658
2.9
0.15
Gardner 和 Watson, 197029
1
939
5.1…
, 百拇医药
Sidet 等, 196730
1
267
4.5…
Seidl 等, 19664
1
714
3.9
0.70
Smith 等, 19667
1
900
, 百拇医药
1.7…
* ADR：药物不良反应；ADRAd：因ADR而引致入院；省略号：表示资料缺如
与表1不同，本表省略了“各种病情”一栏，因为所有ADRAds按定义均归类为严重病室研究：1.内科；2.外科；3.老年病科；4.儿科；5.精神病科；6.内科；7.超强监护科；8.产科§ADRs发病率=(ADR患者总数/观察总数)×100 本估计基于这样一种假定，即：我们的样本为医院人群的代表，因此，我们检查了某些方面的代表性(参见“结果”)。结果
使用上述五项选择标准，我们共收集153项研究，其中39项包括在我们的汇总分析中。39项研究的特点详见表1、24，7，9，19-43。57项研究因不符合我们的标准而从汇总分析中剔除。其余96项研究，有57项是在美国以外的国家进行的。这些研究亦从我们的汇总分析去除，因为我们的主要目的是决定样本的代表性以便确立我们总结统计的准确性。鉴于只有来自美国的研究具有足够的数量进行这些工作，我们决定将其他国家的研究去除，因为不可能对其他国家的情况进行适当的汇总分析。
, 百拇医药
ADRs的发生率
从表3可见住院患者严重ADRIn的发生率为2.1%(95%CI，1.9%～2.3%)，严重ADRAd的发生率为4.7%(95%CI，3.1%～6.2%)。住院患者致命性ADRIn的发生率为0.19%(95%CI，0.13%～0.26%)，致命性ADRAd的发生率为0.13%(95%CI，0.04%～0.21%)。将ADRIn与ADRAd合并，严重ADR的总发生率为6.7%(95%CI，5.2%～8.2%)，致命性ADRs的总发生率为0.32%(95%CI，0.23%～0.41%)。所有ADRIn的发生率(包括不严重的与严重的)为10.9%(95%CI，7.9%～13.9%)。各种病情ADRIn加上ADRAd的总发生率为15.1%(95%CI，12.0%～18.1%)。
8篇有关ADRIn的论著包括了A型成分14(剂量-相关性ADRs)与B型成分44(药物特异性和/或过敏性ADR)。在“所有病情”ADRIn中，76.2%(95%CI，71.0%～81.4%)为A型反应，23.8%(95%CI，18.6%～29.0%)为B型反应。遗憾的是，这些研究均未报道A型与B型反应中严重或致命性ADRs的比例。
, 百拇医药
表3 不同严重程度ADR的发生率 ADR组别
研究数
研究患者总数
ADRs发生率，%
95%可信区间
医院ADRs患者(ADRIn)
各种病情
18
34463
10.9
7.9-13.9
严 重
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12
22502
2.1
1.9-2.3
致命性
10
28872
0.19
0.13-0.26
由于ADR而入院的患者(ADRAd)
严 重
21
28017
, 百拇医药
4.7
3.1-6.2
致命性
6
17753
0.13
0.04-0.21
ADR发生率总数(ADRIn+ADRAd)
各种病情
39
62480
, 百拇医药
15.1
12.0-18.1
严 重
33
50519
6.7
5.2-8.2
致命性
16
46625
0.32
0.23-0.41
*ADR：药物不良反应；ADRIn：医院内发生的ADR；ADRAd：因ADR而引致住院
按定义，全部ADRAd均属严重的，因此ADRAd分类中无各种病情校正总发生率以免重复计数(见“方法”一节)表4 1994年估计ADRs，数以千计算(95% CI)*, 百拇医药
ADRIn
ADRAd
总数
各种病情
3607(2618-4596)
1547(1033-2060)
4986(3976-5995)
严 重
702(635-770)
1547(1033-2060)
2216(1721-2711)
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致命性
63(41-85)
43(15-71)
106(76-137)§
*ADR：药物不良反应；CI：可信区间；ADRIn：医院发生的ADR；ADRAd：因ADR而入院
根据1994年美国入院数1833125492；利用表3数值估计(即对于各种病情ADRIn 33125492×0.1089=3607000ADR患者)按定义所有ADRAds均属严重病情，因此在ADRs分类中无不严重资料§根据这些数字我们估计ADRs在美国主要死因中占第4至第6位住院ADR患者例数
, http://www.100md.com
如表4所示，作者估计在1994年美国住院患者共有702 000例(95% CI，635 000～770 000)经历一次严重的ADRIn。1 547 000例(95%CI，1 033 000～2 060 000)住院患者有严重ADRAd。两者合计，1994年美国总有2 216 000例(95%CI，1 721 000～2 711 000)医院患者经历过一次严重的ADR。根据我们的计算，在美国约有63 000例患者(95% CI，41 000～85 000)因ADRIn致死，另有43 000例(95%CI，15 000～71 000)死亡与ADRAd有关。1994年全美估计有106 000(95%CI，76 000～137 000)例死亡系ADRs所致，占美国181994年有记录死亡(所有原因，共2 286 000例)的4.6%(95% CI，3.3%～6.0%)。使用ADR平均发生率(106 000)或较为谨慎的较低的95% CI(76 000)，我们发现致命性ADR在1994年美国主要死亡原因中介于第4位与第6位之间。
, 百拇医药
样本的代表性
在诸多可能影响ADR发生率的因素中，已研究认定的因素有平均住院时间45，46、年龄45，47、性别48，49、与药物接触45，46。为此，正如表5所示，我们对这四个因素进行对比，以便确定本样本是否能代表美国医院的人群。我们发现住院时间和性别差异显著，年龄则无显著性。然而遗憾的是，在国家统计中，我们未 能发现药物接触平均数有何价值。住院时间或性别不同亦可能导致ADR发生率方面的偏差，详见评论。
另一种可能的抽样偏差来源为进行研究的年分，如我们的汇总分析历时40年。为此，我们用随机-效果直线回归模型研究了ADR发生率与研究年分的关系。结果发现年分与ADRIn(r=0.27,P=0.14,n=18)或ADRAd(r=0.23,P=0.34,n=21)无明显相关性。附图显示研究期间ADR的发生率并无明显变化。这一结果令人惊奇，因为40年来美国的医院发生了很大的变化，这些变化应该影响ADRs的发生率。对此，可能的解释是，虽住院的时间不断缩短51，但是每天药物数的增加对其有所补偿。因此，虽然过去32年ADRs的实际发生率没有变化，但它们发生的形式肯定有所不同。
, 百拇医药
附图 32年39项研究中药物不良反应(ADRs)的发生率。39个符号未能如数显示出，因为有几个符号互相融合。应用随机-效果模型直线回归分析，在医院ADR患者(ADRIn)(r=0.27,P=0.14)或因ADR而入院患者(ADRAd)(r=0.23,P=0.34)都无显著相关性
表5 本文样本能代表美国医院吗? 因素
美国
医院*
本文
样本
研究
数
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平均年龄，岁§
50.4
54.1
11
平均留院时间，天‖
7.6
10.6
14
平均药物接触次数Ⅱ…
8.0
7
女性比例
0.60
, http://www.100md.com
0.50
16
*本栏统计数来自国家医院出院观察50
本栏数值是获自ADRIn与ADRAd合并研究以增加样本数；药物接触平均值除外，因在ADRAd不能获得此资料在39篇美国论著中的研究数，这些论著提供了该因素的资料§P=0.53(Student t试验)
‖P<0.001(Student t试验)
Ⅱ美国医院患者无平均药物接触统计资料；省略符表示资料缺如
应当注意的是，附加因素亦可能对ADR发生率有影响：肾功能、肝功能、嗜酒，药物滥用以及病情44，52。然而，由于本文有关研究很少提及这些因素，因此我们不能将其用于代表性的确定。
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内科病室在我们的资料库中反复出现，有些文献认为病室类型亦可能对ADR的发生率有影响9，40，53，54。遗憾的是本文32项研究没有足够数据用以计算不同病室类型ADRs的发生率。缺乏这些资料，我们就不能确定病室类型对ADR发生率的影响。虽然如此，我们仍在“评论”一节对病室类型所致偏差进行了评估。
与病室类型相似，医院类型亦可引起偏差。一般认为教学医院的患者较非教学医院严重，因此在教学医院ADRs的发生率亦较高，但是这种现象并未获得证实35，55。本样本教学医院较多。然而，在比较本文教学医院与非教学医院ADRs的发生率时，我们发现两者并无显著差异。因此，尽管在我们的样本中教学医院较多，但是可能并无重大偏差。
最后，我们给有关研究者的信件亦无导致发表偏差的证据。
评论
我们发现严重ADRs的发生远较一般认为的常见。致命性ADRs在主要死亡病因中占第4～6位。过去30年来其发生率保持稳定。
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以往仅有1篇有关医院ADR研究的汇总分析16，而且其重点仅限于ADRAd。我们的文章在许多方面与这个报道不同：(1)我们观察了ADRIn和ADRAd的发生率；(2)我们合并了ADRAd与ADRIn从而得到ADRs的总发生率；(3)我们特别强调了严重与致命性ADRs；(4)我们剔除了回顾性观察以及“可能”的ADR患者，从而改善了资料的质量；(5)我们检查了样本的代表性；(6)估计了美国医院ADRs患者的总数。
近来的研究重点为ADEs，此种ADEs包括药物应用错误9，19，20。ADE研究的目的之一是提醒医生注意许多ADE是可以预防的20。与此相反，我们的研究剔除了药物治疗错误，其目的是证明：即使药物处方和应用正确，仍有不少人发生严重ADRs。
我们发现多数ADRs(76.2%)为A型反应。这提示许多ADRs系药物不可避免的高毒性反应所致。例如，华法令可引起出血。研究表明在医院认真进行药物监测可以减少ADRs的发生，提示有些A型与B型的ADRs可能为对治疗与药物剂量56监测不佳所致。
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近来的研究表明，与ADRs相关的经济花费是非常大的。在美国57，58，估计每年用于ADRs的直接医院费用达1.56～4百万美元。
异质性
正如“方法”一节所述，我们采用了许多方法处理异质性。在采取了这些措施后，我们检查了存在的异质性。我们使用随机-效果模型直线回归法，对4个因素进行了检查。这些因素是年龄、性别、药物接触与住院时间，文献认为这些因素对ADR发生率是有影响的15。对于ADRIn，我们发现药物接触次数与住院时间两者合计占方差(Variance)的43%(r=0.65,P=0.009,n=18)。对于ADRd，当将年龄包括在模型中时，方差可减少27%(r=0.52,P=0.04,n=14)。性别对方差无影响。因此，在很大程度上，异质性可能为已充分认识的影响ADR比例的因素所致：患者接触药物的次数、住院时间长短以及年龄。这表明其异质性主要为不同论文检查人群的差异所致。仅有部分变异可归因于研究方法的不同。例如，若不同的研究者应用不同的方法去研究ADR，他们将得到不同的发生率。另一个方法学不同的例子是有些论文没有将药物使用错误剔除。研究所用方法学的不同可使汇总分析受到限制。
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我们样本的代表性
在结果一节我们发现，在检查的5个因素中有3个为可能的偏差来源：住院时间长短、性别以及病室类型。因此，我们对这3个因素进行了评估。正如表5所示，我们的平均住院时间长于美国全国平均住院时间(10.6天比7.6天)18。虽然根据文献报告，ADRIn发生率与住院时间有关21，45，46，但是对此并未进行定量评估。因此，我们应用随机-效果模型15对本文资料进行了直线回归分析(回归各种病情ADR发生率的平均住院时间)，以获得0.007的倾斜(P=0.008)并推论如果将住院时间从7.6增至10.6天则可能使各种ADRIn的发生率由校正后的8.7%升至10.9%。
同样，如表5所示，在我们的样本，女性患者的比例较国家的平均值低(50%比60%)。使用几项女性患者ADRs发生率增加的研究，我们可以确定女性与男性的危险比，对ADRIn与ADRAd二者而言，最多可达1.5。假设在最坏的情况下，在美国校正后的所有ADRs的总发生率与我们的15.1%(95% CI, 12.0%～18.1%)相比则变为15.7%(95% CI，12.7%～18.8%)。
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最后，关于病室类型，本文39项研究并不足以确定病室类型的作用。我们对病室偏差的最坏情况作了粗糙的估计。若我们假定：(1)产科的ADRs为零，(2)我们取样为零的产科患者，因为在3千3百万的总入院18人数中美国59每年约有4百万产科患者，那末在美国ADRs发生的总数应为4/33，低于我们测定数。所以在美国致命性ADRs的总数将由106 000(95% CI，76 000～137 000)下降至93 000(95% CI，67 000～121 000)，这就使美国ADRs的死亡率在主要致死病因中占了第4与第7位，而不是前面报告主要病因的第4与第6位。关于其他病室类型，与内科病室相比，精神病病室ADRs的发生率倾向较高而儿科病室ADRs发生率较低53，54。所以，这种偏差可以抵消。因此，总而言之，由于我们内科病室较多，我们ADRs发生率的偏差净值略有上升。
我们采用保守的方法，通过剔除药物使用错误、过量、药物滥用、治疗失败以及可能的ADRs，使ADR保持在较低的数值。注意到这一点是重要的。因此，即使存在上述3种抽样偏差，我们也不可能过高估计ADRs的发生率。
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结论
或许，本文最令人吃惊的结果是大量致命性ADRs的存在。我们估计1994年在美国有106 000(95% CI，76 000～137 000)例患者死于ADR。因此，我们推论在主要死亡原因中，ADR位居第4与第6位。即使使用保守的76 000例死亡的低可信限，在美国的主要死因中，ADRs仍占居第6位。其余几种死因分别为心脏病(743 460)、癌症(529 904)、卒中(150 108)、肺病(101 077)、意外(90 523)。这使ADR位于肺炎(75 719)与糖尿病(53 849)18之前。如果使用平均值(106 000例)，ADRs则排在心脏病、癌症和中风之后，成为第4位的主要致死原因。虽然由于有关研究的异质性和少量样本偏差，对本文结果的评价应该慎重，但是这些资料提示，ADRs确实是一个重要的临床问题。
From the Departments of Zoology (Mr Lazarou and Dr Pomeranz), Physiology (Dr Pomeranz), and Public Health Sciences (Dr Corey), University of Toronto, Toronto, Ontario.
JAMA 1998； 279：1200～1205
(参考文献从略), 百拇医药