非瓣膜病性心房纤颤患者在阿司匹林治疗期间卒中危险性降低心房纤颤卒中预防研究Ⅲ
作者：
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980601 Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation at Low Risk of Stroke During Treatment With Aspirin
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Ⅲ Study
The SPAF Ⅲ Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators
背景——非瓣膜病性心房纤颤(AF)患者发生卒中的危险性增加。但是，不同类型的AF患者卒中的绝对发生率变化很大。
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目的——前瞻性地证实一种危险性分级方案，以便鉴别那些服用阿司匹林后卒中发生率可降低的AF病例。
设计——前瞻性队列研究，平均随访时间为2.0年，研究于1993年至1997年进行。
地点——附属于学院医学中心的门诊部。
病例——没有4个预定血栓栓塞危险因素而归类为“低危”AF的患者。这4个危险因素为：近期有充血性心力衰竭或左室短轴缩短率≤25%；既往有血栓栓塞；收缩压>160mmHg；以及女性年龄>75岁。
处理——所有受试者均予阿司匹林325mg/d。
主要结局指标——缺血性卒中(1～3个月后Rankin评分为Ⅱ或更差者为致残性卒中)以及系统栓塞(主要事件)。
结果——892例受试者的平均年龄(SD)为67(10)岁，78%为男性，有高血压、糖尿病及缺血性心脏病史者分别占46%、13%及16%。主要事件的发生率为每年2.2%(95%可信区间[CI]为1.6%～3.0%)。缺血性卒中的发生率为每年2.0%(95% CI为1.5%～2.8%)。致残性缺血性卒中的发生率为每年0.8%(95% CI，0.5%～1.3%)。有高血压史者主要事件的发生率(每年3.6%)高于无高血压史者(每年1.1%)(P<0.001)。致残性缺血性卒中的发生率在有或无高血压史的患者均较低(分别为每年1.4%和每年0.5%)。阿司匹林治疗期间严重出血的发生率为每年0.5%。
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结论——我们能够可靠地识别阿司匹林治疗期间缺血性卒中特别是致残性缺血性卒中发生率相对较低的AF患者。
近2百万美国人患有非瓣膜病性AF1。这是缺血性卒中的一个强有力的、独立的危险因素2。已有几个随机临床试验证明，调整剂量的华法令可使AF患者发生卒中的危险性降低约2/33。这导致了目前大多数AF患者应接受终生抗凝治疗的建议。虽然对阿司匹林预防AF患者发生卒中的疗效仍有争议，但是3个安慰剂对照试验的合并结果显示，服用阿司匹林后，卒中发生率减少21%4。虽然阿司匹林预防缺血性病变显然不如华法令有效，但是阿司匹林治疗出血的危险性较小而且所需医疗监护亦较少5。
AF患者是一个异质性的群体。本病较为常见，但在不同类型的患者卒中的绝对发生率变化很大6，7。很多患者在服用阿司匹林或不用药时卒中的发生率即很低。对于这些低危患者，抗凝治疗仅能使卒中的绝对发生率轻度降低5。尽管已提出了种种AF患者卒中危险性分级方案3,8-11，但是没有一种前瞻性地证实其有效性。可靠的危险性分级标准应该能使我们确定抗凝治疗获益最大或最小的AF患者。为此，我们进行了这项前瞻性研究；以便通过入选那些没有预定血栓栓塞危险因素的AF患者，通过给他们服用阿司匹林并评估其卒中和系统栓塞发生率，确定危险分级方案的有效性。
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方法
病例
适选病例为过去6个月内证实的成年AF患者。患者没有人工心脏瓣膜、二尖瓣狭窄或其它需要抗凝治疗的情况，对阿司匹林无禁忌。患者没有下述任何一种特定的血栓栓塞危险因素12：(1)左室功能受损，表现为近期(100天内)有充血性心力衰竭或M-型超声心动图显示短轴缩短率减少(≤25%)；(2)入组时，2次测量(不在同一天)收缩压>160mmHg(一次测量收缩压必须>160mmHg，另一次测量必须>150mmHg或在最近3个月内记载收缩压>160mmHg)；(3)既往有缺血性卒中、一过性缺血发作(TIA)或系统栓塞；(4)女性且>75岁。
患者休息5分钟后，取坐位测量右臂血压。1小时内未吸烟或喝咖啡。将袖带缓慢放气(≤3mm/s)过程中听到的第一声Korotkoff音时的血压记录下来。不用电子测压。入选者可有高血压史，只要筛选时收缩压不高即可。临床充血性心力衰竭以及超声心动图测量的特定标准先前已有报道9，13。“单纯AF”患者(如年龄小于60岁，临床上没有心血管疾病或高血压，超声心动图正常)不入选。间歇AF患者可入选。
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根据联邦及地方有关以人为对象研究的管理法规，入选者均签署知情同意书，且研究方案要经各个试验所在地学院审查委员会的同意。所有参加试验的患者均服用肠溶阿司匹林325mg/d(Ecotrin,SmithKline Beecham Consumer Brands,Philadelphia,Pa)。门诊AF患者来自美国和加拿大的20个诊所，由公立、私人和退伍军人健康保健机构进行筛选。
我们假设没有上述任何因素的AF患者，缺血性卒中及系统栓塞(主要事件)的发生率低于每年3%。这些血栓栓塞危险因素是根据AF卒中预防(SPAF)研究Ⅰ和Ⅱ有关阿司匹林治疗患者的初步多变量分析确定的10。使用估计所需病人-年数的Poisson模型，计算除外每年主要事件发生率≥3%所需样本的大小，具体方法已有另文详细报道12。根据患者是否存在高血压病史以及结局事件评估中与缺血性卒中相关之病残情况，对患者进行预定的二期分层分析12。参加研究的医生们对可能入选患者的血栓栓塞危险因素进行评估。高血压史均应记录在案。包括患者是否接受抗高血压药物治疗；或者根据医疗记录，在入选前1年内至少有3个月收缩压持续>160mmHg或舒张压持续>90mmHg。入组时进行12导心电图(为了证实AF)及M-型和二维超声心动(测量左室短轴缩短率和质量指数)检查。检查结果由参加研究的心脏病学家阐释。
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随访
参加试验的患者在第3个月、第6个月以及以后每6个月到诊所复诊1次。每隔3个月电话联系1次。复诊时测量血压，并了解有无缺血性事件发生或血栓栓塞危险因素形成。顺应性通过药片计数评估。如患者服用了预计药片数的80%以上，则认为顺应性好。如果发现患者有4个血栓栓塞危险因素中的任何1个，则退出试验治疗(但所有患者均随访至研究结束)。以后由他们的私人医生决定下一步的抗血栓治疗。因收缩压增高而退出研究者，收缩压须>160mmHg且至少持续1周。
疗效指标
潜在事件是通过医生门诊复诊(复诊期间)、护士电话访问以及每年一次的卒中症状调查表而确定的。所有可能的卒中、系统栓塞或TIA均由事件委员会成员(至少两位)在共识的基础上，根据当地参加研究的神经病学家的报告以及复习有关原始医疗记录(据此明确抗血栓治疗)，独立地作出的。事件委员会成员并不知道患者是来自阿司匹林治疗队列还是同时进行的随机试验12，14。
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诊断缺血性卒中要求有突发的神经系统局灶性症状或体征，且持续时间>24小时。36例患者中，有35例(97%)神经影像学或尸检证实没有原发性出血。如果临床症状及体征在24小时内缓解，则诊断为TIA，即使以后的神经影像学证实为急性脑梗塞(神经影像学检查并不是系统地进行)。缺血性卒中亚型根据以前的定义划分15。由1位神经病学家评价所有卒中患者1～3个月的情况，评价他们遗留的残疾。如果改良Rankin评分为Ⅱ(相当于生活方式受限，不能独立生活)或更差，则判断为致残性卒中16。如出现与动脉闭塞有关的突发供血不全，且既往无动脉粥样硬化证据，则诊断为系统栓塞。如果动脉粥样硬化的肢体突发血管闭塞，且临床及放射学检查特征提示栓塞性阻塞，则被归为“可能栓塞”，但不算做主要事件来计算。严重出血根据Landefeld标准评定17。
统计学分析
除了确定随访期间主要事件相关特征的初步多变量分析外，所有报告的分析均为前瞻性的。此分析采用分段的步骤，P=0.05者收入模型。
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一个不包括在研究指导组内的安全委员会监测主要事件以免出现意外的高发生率。除非另有注明，所有分析均为意向治疗的(intent to treat)。事件发生率的可信区间用Poisson分布计算。事件发生时间用积-限法计算。用Cox成比例危险模型建立与事件有关的多变量模型。模型假设通过观察生存曲线验证。对某些二期分析，当研究者发现血栓栓塞危险因素时还考虑进行随访。组间基线特征的比较用χ2检验(分类变量)及Student t检验(对连续变量)。所有检验都是双相的，P=0.05水平为有统计学显著性。
表1 受试者的临床特征 特征
总例数
(n=892)
有高血压史
(n=406)
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无高血压史
(n=486)
男性，%
78
77
79
年龄
平均年龄，岁
67
67
67
≤75岁，%
84
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83
84
平均血压，mmHg
收缩压
130
135
127
舒张压
78
80
76
AF>1年，%
23
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27
19
间歇性AF，%
28
25
30
高血压史，%
46……
糖尿病，%
13
19
7
颈部杂音，%
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3
4
1
有心衰史，%
9
11
7
有心梗史，%
7
9
6
缺血性心脏病，%
16
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13
超声心动图
LAD>5cm,%
25
28
22
平均LAD，cm
4.6
4.7
4.5
左室短轴缩短率，平均(n=809)
37
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37
37
LV质量指数，平均g/m2(n=779)
122
128
117
* AF：心房纤颤；MI：心肌梗死；LAD：M-型超声心动测得的左房内径；LV：左室。省略号代表数据不适用
有高血压史的患者与无高血压史的患者比较，P<0.01表2 关键结果* 结果
事件数
累积发生率，%
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(95% CI)
主要事件
缺血性卒中
36
2.0(1.5-2.8)
非CNS栓塞
3…(…)
总的主要事件
39
2.2(1.6-3.0)
致残性缺血性率中
14§
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0.8(0.5-1.3)
颅内出血
2‖
0.1(0.03-0.5)
所有卒中(缺血性及出血性)
任何卒中
38
2.2(1.6-3.0)
致残性卒中
15
0.9(0.5-1.4)
TIA
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23Ⅱ
1.3(0.9-2.0)
所有死亡
33
1.8(1.3-2.6)
血管性死亡
19
1.0(0.7-1.6)
卒中、心梗或血管性死亡
62
3.5(2.8-4.5)
出现高危特征
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106
6.5(5.4-7.9)
“低危”患者的主要事件#
37
2.3(1.7-3.1)
严重非CNS出血
11**
0.6(0.3-1.1)
* 892例患者共观察1814年，主要事件年数为1763.7年，除非另有注明，所有发生率均为意向-治疗分析。CI：可信区间；CNS：中枢神经系统；TIA：一过性缺血发作，省略号表明数据不适用
另有3例患者发生与动脉粥样硬化性周围血管病有关的足动脉阻塞，2例可能为栓塞所致，但根据研究计划未计入主要事件
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致残性卒中为卒中1～3个月后Rankin评分Ⅱ或更差者
§6例Rankin评分为Ⅱ，无一例为致命性的
‖1例因急性心肌梗死立即纤溶治疗
Ⅱ有2例神经影像学检查证实为脑梗塞，尽管症状及体征在24小时内缓解
#发现高危特征时随访观察
**11例中有4例出血时正接受华法令治疗结果
从1993年5月至1996年11月，美国、加拿大20个医疗中心共入选892例患者。患者平均年龄(SD)为67(10)岁。78%为男性。有高血压、糖尿病及缺血性心脏病史者分别占46%、13%及16%(表1)。2%的患者有华法令抗凝禁忌。33%的患者入选前正在接受华法令治疗(入组时已停药)。平均(SD)AF时间为7(9)年(中位数为4年)。
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受试者平均随访时间为2.0年(3个月～3.9年)。无一失访。随访期间，患者的顺应性好，为86%。血栓栓塞危险因素以每年6.5%的速度增长，包括充血性心力衰竭每年3.2%，高收缩压每年1.4%，女性患者达76岁者每年有0.6%，TIA每年1.4%。因其它原因退出试验者每年3.9%，包括受试者要求退出(每年0.4%)。
主要事件的发生率为每年2.2%(95%可信区间[CI]为1.6%～3.0%)，随访(3年)期间无明显变化(表2，附图)。缺血性卒中的发生率为每年2.0%(95% CI，1.5%～2.8%)。致残性缺血性卒中的发生率为每年0.8%(95% CI，0.5%～1.3%)。TIA的发生率为每年1.3%；在23例临床有TIA的患者中，2例神经影像学提示为急性脑梗塞。发现受试者有预定血栓栓塞危险因素时随访检查，主要事件的发生率基本无变化(表2)。根据神经病学特点，卒中可能为心源性栓塞者占50%，非心源性栓塞及原因不明者各占25%。
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附图 无主要事件患者累积百分比的Kaplan-Meier图；垂直线代表积-限法的95%可信区间。最长随访时间为1 405天
有高血压史的患者(占46%)主要事件的发生率明显高于其他患者(分别为每年3.6%[95% CI,2.5%～5.2%]及每年1.1%[95% CI，0.6%～2.0%]，P<0.001)。致残性缺血性卒中的发生率，有高血压史的患者亦高于无高血压史的患者(分别为每年1.4%[95% CI，0.8%～2.6%]及每年0.5%[95% CI，0.2%～1.2%]，P=0.05)，多变量分析证实高血压史是主要事件的一个独立的预兆(相对危险度[RR]3.3，95% CI，1.7～6.9，P=0.001)。除此以外年龄是多变量模型中唯一有统计学显著性的预兆(每增加10岁，RR增加1.7，95% CI为1.1～2.6,P=0.01)。多变量分析无统计学显著性的因素有性别、70～75岁女性、糖尿病、缺血性心脏病史、既往心力衰竭史、吸烟、入组时及随访期间血压、短轴缩短率为26%～30%、左室质量指数及左房径>5.0cm。
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13例患者发生严重出血(每年0.7%)。在11例非中枢神经系统出血患者中，4例发生于退出阿司匹林治疗后接受华法令治疗时。接受阿司匹林治疗的患者非中枢神经系统严重出血的发生率为每年0.4%(7例中6例为胃肠道出血)。评论
本文结果提示，我们可以预先确定哪些AF患者服用阿司匹林后卒中(特别是致残性卒中)的发生率较低。这样的患者进行华法令治疗可能获益不大，因为他们在阿司匹林治疗期间卒中发生率已很低，华法令仅能很少地减低卒中的绝对发生率。无高血压史或其它任何特异危险因素的AF患者，缺血性卒中的发病率接近同年龄范围的普通人群，约为每年1%18。与此相反，在SPAF Ⅲ研究中的一项独立随机试验显示，具有一个或多个血栓栓塞危险因素(上述4个危险因素)的AF患者，即使接受阿司匹林与华法令联合治疗，卒中的发生率仍较其高得多(平均每年8%)14。20个临床中心40位参加本研究的医生运用这些临床标准，识别哪些AF患者血栓栓塞发生率高，哪些患者发生率低，这种分类似乎能适用2～3年。使用这些标准，可鉴别出大多数单用阿司匹林治疗，卒中危险性即低～中度降低的AF患者，在较早的SPAF研究，此类患者约占半数5，13。另一个以人群为基础的AF队列研究所占比例与之相似(Robert G. Hart,MD，心血管健康研究调查，未发表资料，1998年3月)。
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在缺乏空白对照组的情况下，不能确定阿司匹林对本研究观察到的事件发生率的降低是否有作用。对3个检验阿司匹林治疗AF患者的随机试验进行合并分析提示，卒中发生率共降低21%4。在这些试验，与严重出血发生率有关的阿司匹林日剂量测试(75～325mg/d)结果与安慰剂组相似7，13。但是其他更大型的研究提示，即使是低剂量的阿司匹林也会增加严重出血的发生率19。因为本研究观察到的卒中及严重出血的发生率较低，直接比较阿司匹林治疗与华法令或安慰剂的随机试验需要数千例受试者而且仅能显示出很小的差异，所以其临床重要性不大。
本研究没有直接评价阿司匹林与安慰剂或调整剂量华法令的相对受益及相对危险性，因为本文所有的受试者均接受阿司匹林治疗。根据其它安慰剂对照研究，估计每1 000例没有任何特异性危险因素的AF患者，采用阿司匹林治疗每年大约可预防5例患缺血性卒中，大约每年可导致3例严重出血4，19。有一组低危AF病例，用华法令治疗代替阿司匹林，每年每1 000例可预防10例缺血性卒中3，20，10～12例发生严重出血5，13。比较起来，高危AF患者(有一个或更多的危险因素)用华法令代替阿司匹林治疗1年，可防止60例缺血性卒中7，14。对这些评估(来自以前的临床试验)仍有争议，特别是在抗凝治疗的出血率方面。
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本文所用卒中及系统栓塞的定义是以往SPAF试验使用的5，13，14，其它最近的研究亦然3。然而不符合这些标准的血管性事件仍可能是临床相关的，包括神经影像学证实为急性脑梗塞的TIA及动脉硬化患者的急性腿部动脉闭塞。如果把这些事件都包括在内，事件发生率为每年2.4%。另一方面，即使把那些导致最小生活方式受限的卒中(Rankin评分为Ⅱ)考虑在内，致残性缺血性卒中的发生率仍然相对较低(每年0.8%)。在这个低危卒中AF病例组，致残性卒中虽然仅占血栓栓塞事件的一小部分，但是它却占了未经选择的3，5，21高危14AF人群卒中的大部分。不能认为非致残性卒中是不重要；在进行危险-利益评估，决定是否应选择抗血栓治疗预防卒中时，应考虑卒中的严重程度。
在二期分析中，有高血压史的患者缺血性卒中的发生率明显高于无高血压史的患者。这些二期分析是由更早的阿司匹林治疗(SPAF Ⅰ和Ⅱ研究)分析引发的10。在AF患者，高血压不但与卒中的危险性持续相关3，22，而且似乎还与AF患者心源性栓塞的危险性增加有关15。虽然有高血压史的患者卒中的发生率依然较高，但是对3个随机试验合并资料的亚群分析提示，阿司匹林对有高血压史的AF患者是有效的4。是否高血压的持续控制可减低AF患者血栓栓塞的发生率从而达到无高血压AF患者的水平仍不清楚。多变量分析提示，在相对低危的AF患者，患者的年龄对卒中的危险性有独立的影响，此结果与其它研究相同3，值得进一步调查。由于年龄不是预期的危险因素，加之以往的研究认为年龄没有独立的预测价值10，因此我们对其可靠性不很确定。
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我们把AF患者分为3个危险等级，这对临床可能有所帮助。这3个等级为：低度(约每年1.0%)，患者没有血栓栓塞危险因素或高血压；中度(约每年3.5%)，有高血压史但无其它危险因素；高度(约每年8%)，患者有危险因素，除非他们接受了抗凝治疗。经阿司匹林治疗仍有中度危险的AF患者是否会从华法令治疗大大获益?对此，在考虑抗凝与阿司匹林对患者安全性23，24的同时，还应把患者的价值和选择考虑在内25。随访期间，每年有6%的开始时没有血栓栓塞危险因素的患者被发现存在这些危险因素。定期重复评估找出适合应用华法令的血栓栓塞危险因素，对减少卒中的发生很重要。
根据特定的临床标准，有相当一部分AF患者在阿司匹林治疗期间血栓栓塞的发生率很低，较之高危AF患者，此类病例抗凝治疗获益甚少。以后更大规模的研究有可能阐明其病原学联系并改良危险分级方案。另外，临床治疗结果可能与试验研究有所不同。把这些标准用于临床实践的附加研究将应受到欢迎。为了提供最大的安全性，对AF患者，在选择抗血栓预防措施时还应考虑患者个体特征与血栓栓塞发生差异的联系。
The members of the SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators are named at the end of this article. A complete list of the SPAF Investigators was published in lancet (1996;348:633-638)
JAMA 1998；279：1273～1277
(参考文献从略), http://www.100md.com
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美国医学会杂志中文版980601 Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation at Low Risk of Stroke During Treatment With Aspirin
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Ⅲ Study
The SPAF Ⅲ Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators
背景——非瓣膜病性心房纤颤(AF)患者发生卒中的危险性增加。但是，不同类型的AF患者卒中的绝对发生率变化很大。
, http://www.100md.com
目的——前瞻性地证实一种危险性分级方案，以便鉴别那些服用阿司匹林后卒中发生率可降低的AF病例。
设计——前瞻性队列研究，平均随访时间为2.0年，研究于1993年至1997年进行。
地点——附属于学院医学中心的门诊部。
病例——没有4个预定血栓栓塞危险因素而归类为“低危”AF的患者。这4个危险因素为：近期有充血性心力衰竭或左室短轴缩短率≤25%；既往有血栓栓塞；收缩压>160mmHg；以及女性年龄>75岁。
处理——所有受试者均予阿司匹林325mg/d。
主要结局指标——缺血性卒中(1～3个月后Rankin评分为Ⅱ或更差者为致残性卒中)以及系统栓塞(主要事件)。
结果——892例受试者的平均年龄(SD)为67(10)岁，78%为男性，有高血压、糖尿病及缺血性心脏病史者分别占46%、13%及16%。主要事件的发生率为每年2.2%(95%可信区间[CI]为1.6%～3.0%)。缺血性卒中的发生率为每年2.0%(95% CI为1.5%～2.8%)。致残性缺血性卒中的发生率为每年0.8%(95% CI，0.5%～1.3%)。有高血压史者主要事件的发生率(每年3.6%)高于无高血压史者(每年1.1%)(P<0.001)。致残性缺血性卒中的发生率在有或无高血压史的患者均较低(分别为每年1.4%和每年0.5%)。阿司匹林治疗期间严重出血的发生率为每年0.5%。
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结论——我们能够可靠地识别阿司匹林治疗期间缺血性卒中特别是致残性缺血性卒中发生率相对较低的AF患者。
近2百万美国人患有非瓣膜病性AF1。这是缺血性卒中的一个强有力的、独立的危险因素2。已有几个随机临床试验证明，调整剂量的华法令可使AF患者发生卒中的危险性降低约2/33。这导致了目前大多数AF患者应接受终生抗凝治疗的建议。虽然对阿司匹林预防AF患者发生卒中的疗效仍有争议，但是3个安慰剂对照试验的合并结果显示，服用阿司匹林后，卒中发生率减少21%4。虽然阿司匹林预防缺血性病变显然不如华法令有效，但是阿司匹林治疗出血的危险性较小而且所需医疗监护亦较少5。
AF患者是一个异质性的群体。本病较为常见，但在不同类型的患者卒中的绝对发生率变化很大6，7。很多患者在服用阿司匹林或不用药时卒中的发生率即很低。对于这些低危患者，抗凝治疗仅能使卒中的绝对发生率轻度降低5。尽管已提出了种种AF患者卒中危险性分级方案3,8-11，但是没有一种前瞻性地证实其有效性。可靠的危险性分级标准应该能使我们确定抗凝治疗获益最大或最小的AF患者。为此，我们进行了这项前瞻性研究；以便通过入选那些没有预定血栓栓塞危险因素的AF患者，通过给他们服用阿司匹林并评估其卒中和系统栓塞发生率，确定危险分级方案的有效性。
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方法
病例
适选病例为过去6个月内证实的成年AF患者。患者没有人工心脏瓣膜、二尖瓣狭窄或其它需要抗凝治疗的情况，对阿司匹林无禁忌。患者没有下述任何一种特定的血栓栓塞危险因素12：(1)左室功能受损，表现为近期(100天内)有充血性心力衰竭或M-型超声心动图显示短轴缩短率减少(≤25%)；(2)入组时，2次测量(不在同一天)收缩压>160mmHg(一次测量收缩压必须>160mmHg，另一次测量必须>150mmHg或在最近3个月内记载收缩压>160mmHg)；(3)既往有缺血性卒中、一过性缺血发作(TIA)或系统栓塞；(4)女性且>75岁。
患者休息5分钟后，取坐位测量右臂血压。1小时内未吸烟或喝咖啡。将袖带缓慢放气(≤3mm/s)过程中听到的第一声Korotkoff音时的血压记录下来。不用电子测压。入选者可有高血压史，只要筛选时收缩压不高即可。临床充血性心力衰竭以及超声心动图测量的特定标准先前已有报道9，13。“单纯AF”患者(如年龄小于60岁，临床上没有心血管疾病或高血压，超声心动图正常)不入选。间歇AF患者可入选。
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根据联邦及地方有关以人为对象研究的管理法规，入选者均签署知情同意书，且研究方案要经各个试验所在地学院审查委员会的同意。所有参加试验的患者均服用肠溶阿司匹林325mg/d(Ecotrin,SmithKline Beecham Consumer Brands,Philadelphia,Pa)。门诊AF患者来自美国和加拿大的20个诊所，由公立、私人和退伍军人健康保健机构进行筛选。
我们假设没有上述任何因素的AF患者，缺血性卒中及系统栓塞(主要事件)的发生率低于每年3%。这些血栓栓塞危险因素是根据AF卒中预防(SPAF)研究Ⅰ和Ⅱ有关阿司匹林治疗患者的初步多变量分析确定的10。使用估计所需病人-年数的Poisson模型，计算除外每年主要事件发生率≥3%所需样本的大小，具体方法已有另文详细报道12。根据患者是否存在高血压病史以及结局事件评估中与缺血性卒中相关之病残情况，对患者进行预定的二期分层分析12。参加研究的医生们对可能入选患者的血栓栓塞危险因素进行评估。高血压史均应记录在案。包括患者是否接受抗高血压药物治疗；或者根据医疗记录，在入选前1年内至少有3个月收缩压持续>160mmHg或舒张压持续>90mmHg。入组时进行12导心电图(为了证实AF)及M-型和二维超声心动(测量左室短轴缩短率和质量指数)检查。检查结果由参加研究的心脏病学家阐释。
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随访
参加试验的患者在第3个月、第6个月以及以后每6个月到诊所复诊1次。每隔3个月电话联系1次。复诊时测量血压，并了解有无缺血性事件发生或血栓栓塞危险因素形成。顺应性通过药片计数评估。如患者服用了预计药片数的80%以上，则认为顺应性好。如果发现患者有4个血栓栓塞危险因素中的任何1个，则退出试验治疗(但所有患者均随访至研究结束)。以后由他们的私人医生决定下一步的抗血栓治疗。因收缩压增高而退出研究者，收缩压须>160mmHg且至少持续1周。
疗效指标
潜在事件是通过医生门诊复诊(复诊期间)、护士电话访问以及每年一次的卒中症状调查表而确定的。所有可能的卒中、系统栓塞或TIA均由事件委员会成员(至少两位)在共识的基础上，根据当地参加研究的神经病学家的报告以及复习有关原始医疗记录(据此明确抗血栓治疗)，独立地作出的。事件委员会成员并不知道患者是来自阿司匹林治疗队列还是同时进行的随机试验12，14。
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诊断缺血性卒中要求有突发的神经系统局灶性症状或体征，且持续时间>24小时。36例患者中，有35例(97%)神经影像学或尸检证实没有原发性出血。如果临床症状及体征在24小时内缓解，则诊断为TIA，即使以后的神经影像学证实为急性脑梗塞(神经影像学检查并不是系统地进行)。缺血性卒中亚型根据以前的定义划分15。由1位神经病学家评价所有卒中患者1～3个月的情况，评价他们遗留的残疾。如果改良Rankin评分为Ⅱ(相当于生活方式受限，不能独立生活)或更差，则判断为致残性卒中16。如出现与动脉闭塞有关的突发供血不全，且既往无动脉粥样硬化证据，则诊断为系统栓塞。如果动脉粥样硬化的肢体突发血管闭塞，且临床及放射学检查特征提示栓塞性阻塞，则被归为“可能栓塞”，但不算做主要事件来计算。严重出血根据Landefeld标准评定17。
统计学分析
除了确定随访期间主要事件相关特征的初步多变量分析外，所有报告的分析均为前瞻性的。此分析采用分段的步骤，P=0.05者收入模型。
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一个不包括在研究指导组内的安全委员会监测主要事件以免出现意外的高发生率。除非另有注明，所有分析均为意向治疗的(intent to treat)。事件发生率的可信区间用Poisson分布计算。事件发生时间用积-限法计算。用Cox成比例危险模型建立与事件有关的多变量模型。模型假设通过观察生存曲线验证。对某些二期分析，当研究者发现血栓栓塞危险因素时还考虑进行随访。组间基线特征的比较用χ2检验(分类变量)及Student t检验(对连续变量)。所有检验都是双相的，P=0.05水平为有统计学显著性。
表1 受试者的临床特征 特征
总例数
(n=892)
有高血压史
(n=406)
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无高血压史
(n=486)
男性，%
78
77
79
年龄
平均年龄，岁
67
67
67
≤75岁，%
84
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83
84
平均血压，mmHg
收缩压
130
135
127
舒张压
78
80
76
AF>1年，%
23
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27
19
间歇性AF，%
28
25
30
高血压史，%
46……
糖尿病，%
13
19
7
颈部杂音，%
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3
4
1
有心衰史，%
9
11
7
有心梗史，%
7
9
6
缺血性心脏病，%
16
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13
超声心动图
LAD>5cm,%
25
28
22
平均LAD，cm
4.6
4.7
4.5
左室短轴缩短率，平均(n=809)
37
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37
37
LV质量指数，平均g/m2(n=779)
122
128
117
* AF：心房纤颤；MI：心肌梗死；LAD：M-型超声心动测得的左房内径；LV：左室。省略号代表数据不适用
有高血压史的患者与无高血压史的患者比较，P<0.01表2 关键结果* 结果
事件数
累积发生率，%
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(95% CI)
主要事件
缺血性卒中
36
2.0(1.5-2.8)
非CNS栓塞
3…(…)
总的主要事件
39
2.2(1.6-3.0)
致残性缺血性率中
14§
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0.8(0.5-1.3)
颅内出血
2‖
0.1(0.03-0.5)
所有卒中(缺血性及出血性)
任何卒中
38
2.2(1.6-3.0)
致残性卒中
15
0.9(0.5-1.4)
TIA
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23Ⅱ
1.3(0.9-2.0)
所有死亡
33
1.8(1.3-2.6)
血管性死亡
19
1.0(0.7-1.6)
卒中、心梗或血管性死亡
62
3.5(2.8-4.5)
出现高危特征
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106
6.5(5.4-7.9)
“低危”患者的主要事件#
37
2.3(1.7-3.1)
严重非CNS出血
11**
0.6(0.3-1.1)
* 892例患者共观察1814年，主要事件年数为1763.7年，除非另有注明，所有发生率均为意向-治疗分析。CI：可信区间；CNS：中枢神经系统；TIA：一过性缺血发作，省略号表明数据不适用
另有3例患者发生与动脉粥样硬化性周围血管病有关的足动脉阻塞，2例可能为栓塞所致，但根据研究计划未计入主要事件
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致残性卒中为卒中1～3个月后Rankin评分Ⅱ或更差者
§6例Rankin评分为Ⅱ，无一例为致命性的
‖1例因急性心肌梗死立即纤溶治疗
Ⅱ有2例神经影像学检查证实为脑梗塞，尽管症状及体征在24小时内缓解
#发现高危特征时随访观察
**11例中有4例出血时正接受华法令治疗结果
从1993年5月至1996年11月，美国、加拿大20个医疗中心共入选892例患者。患者平均年龄(SD)为67(10)岁。78%为男性。有高血压、糖尿病及缺血性心脏病史者分别占46%、13%及16%(表1)。2%的患者有华法令抗凝禁忌。33%的患者入选前正在接受华法令治疗(入组时已停药)。平均(SD)AF时间为7(9)年(中位数为4年)。
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受试者平均随访时间为2.0年(3个月～3.9年)。无一失访。随访期间，患者的顺应性好，为86%。血栓栓塞危险因素以每年6.5%的速度增长，包括充血性心力衰竭每年3.2%，高收缩压每年1.4%，女性患者达76岁者每年有0.6%，TIA每年1.4%。因其它原因退出试验者每年3.9%，包括受试者要求退出(每年0.4%)。
主要事件的发生率为每年2.2%(95%可信区间[CI]为1.6%～3.0%)，随访(3年)期间无明显变化(表2，附图)。缺血性卒中的发生率为每年2.0%(95% CI，1.5%～2.8%)。致残性缺血性卒中的发生率为每年0.8%(95% CI，0.5%～1.3%)。TIA的发生率为每年1.3%；在23例临床有TIA的患者中，2例神经影像学提示为急性脑梗塞。发现受试者有预定血栓栓塞危险因素时随访检查，主要事件的发生率基本无变化(表2)。根据神经病学特点，卒中可能为心源性栓塞者占50%，非心源性栓塞及原因不明者各占25%。
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附图 无主要事件患者累积百分比的Kaplan-Meier图；垂直线代表积-限法的95%可信区间。最长随访时间为1 405天
有高血压史的患者(占46%)主要事件的发生率明显高于其他患者(分别为每年3.6%[95% CI,2.5%～5.2%]及每年1.1%[95% CI，0.6%～2.0%]，P<0.001)。致残性缺血性卒中的发生率，有高血压史的患者亦高于无高血压史的患者(分别为每年1.4%[95% CI，0.8%～2.6%]及每年0.5%[95% CI，0.2%～1.2%]，P=0.05)，多变量分析证实高血压史是主要事件的一个独立的预兆(相对危险度[RR]3.3，95% CI，1.7～6.9，P=0.001)。除此以外年龄是多变量模型中唯一有统计学显著性的预兆(每增加10岁，RR增加1.7，95% CI为1.1～2.6,P=0.01)。多变量分析无统计学显著性的因素有性别、70～75岁女性、糖尿病、缺血性心脏病史、既往心力衰竭史、吸烟、入组时及随访期间血压、短轴缩短率为26%～30%、左室质量指数及左房径>5.0cm。
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13例患者发生严重出血(每年0.7%)。在11例非中枢神经系统出血患者中，4例发生于退出阿司匹林治疗后接受华法令治疗时。接受阿司匹林治疗的患者非中枢神经系统严重出血的发生率为每年0.4%(7例中6例为胃肠道出血)。评论
本文结果提示，我们可以预先确定哪些AF患者服用阿司匹林后卒中(特别是致残性卒中)的发生率较低。这样的患者进行华法令治疗可能获益不大，因为他们在阿司匹林治疗期间卒中发生率已很低，华法令仅能很少地减低卒中的绝对发生率。无高血压史或其它任何特异危险因素的AF患者，缺血性卒中的发病率接近同年龄范围的普通人群，约为每年1%18。与此相反，在SPAF Ⅲ研究中的一项独立随机试验显示，具有一个或多个血栓栓塞危险因素(上述4个危险因素)的AF患者，即使接受阿司匹林与华法令联合治疗，卒中的发生率仍较其高得多(平均每年8%)14。20个临床中心40位参加本研究的医生运用这些临床标准，识别哪些AF患者血栓栓塞发生率高，哪些患者发生率低，这种分类似乎能适用2～3年。使用这些标准，可鉴别出大多数单用阿司匹林治疗，卒中危险性即低～中度降低的AF患者，在较早的SPAF研究，此类患者约占半数5，13。另一个以人群为基础的AF队列研究所占比例与之相似(Robert G. Hart,MD，心血管健康研究调查，未发表资料，1998年3月)。
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在缺乏空白对照组的情况下，不能确定阿司匹林对本研究观察到的事件发生率的降低是否有作用。对3个检验阿司匹林治疗AF患者的随机试验进行合并分析提示，卒中发生率共降低21%4。在这些试验，与严重出血发生率有关的阿司匹林日剂量测试(75～325mg/d)结果与安慰剂组相似7，13。但是其他更大型的研究提示，即使是低剂量的阿司匹林也会增加严重出血的发生率19。因为本研究观察到的卒中及严重出血的发生率较低，直接比较阿司匹林治疗与华法令或安慰剂的随机试验需要数千例受试者而且仅能显示出很小的差异，所以其临床重要性不大。
本研究没有直接评价阿司匹林与安慰剂或调整剂量华法令的相对受益及相对危险性，因为本文所有的受试者均接受阿司匹林治疗。根据其它安慰剂对照研究，估计每1 000例没有任何特异性危险因素的AF患者，采用阿司匹林治疗每年大约可预防5例患缺血性卒中，大约每年可导致3例严重出血4，19。有一组低危AF病例，用华法令治疗代替阿司匹林，每年每1 000例可预防10例缺血性卒中3，20，10～12例发生严重出血5，13。比较起来，高危AF患者(有一个或更多的危险因素)用华法令代替阿司匹林治疗1年，可防止60例缺血性卒中7，14。对这些评估(来自以前的临床试验)仍有争议，特别是在抗凝治疗的出血率方面。
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本文所用卒中及系统栓塞的定义是以往SPAF试验使用的5，13，14，其它最近的研究亦然3。然而不符合这些标准的血管性事件仍可能是临床相关的，包括神经影像学证实为急性脑梗塞的TIA及动脉硬化患者的急性腿部动脉闭塞。如果把这些事件都包括在内，事件发生率为每年2.4%。另一方面，即使把那些导致最小生活方式受限的卒中(Rankin评分为Ⅱ)考虑在内，致残性缺血性卒中的发生率仍然相对较低(每年0.8%)。在这个低危卒中AF病例组，致残性卒中虽然仅占血栓栓塞事件的一小部分，但是它却占了未经选择的3，5，21高危14AF人群卒中的大部分。不能认为非致残性卒中是不重要；在进行危险-利益评估，决定是否应选择抗血栓治疗预防卒中时，应考虑卒中的严重程度。
在二期分析中，有高血压史的患者缺血性卒中的发生率明显高于无高血压史的患者。这些二期分析是由更早的阿司匹林治疗(SPAF Ⅰ和Ⅱ研究)分析引发的10。在AF患者，高血压不但与卒中的危险性持续相关3，22，而且似乎还与AF患者心源性栓塞的危险性增加有关15。虽然有高血压史的患者卒中的发生率依然较高，但是对3个随机试验合并资料的亚群分析提示，阿司匹林对有高血压史的AF患者是有效的4。是否高血压的持续控制可减低AF患者血栓栓塞的发生率从而达到无高血压AF患者的水平仍不清楚。多变量分析提示，在相对低危的AF患者，患者的年龄对卒中的危险性有独立的影响，此结果与其它研究相同3，值得进一步调查。由于年龄不是预期的危险因素，加之以往的研究认为年龄没有独立的预测价值10，因此我们对其可靠性不很确定。
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我们把AF患者分为3个危险等级，这对临床可能有所帮助。这3个等级为：低度(约每年1.0%)，患者没有血栓栓塞危险因素或高血压；中度(约每年3.5%)，有高血压史但无其它危险因素；高度(约每年8%)，患者有危险因素，除非他们接受了抗凝治疗。经阿司匹林治疗仍有中度危险的AF患者是否会从华法令治疗大大获益?对此，在考虑抗凝与阿司匹林对患者安全性23，24的同时，还应把患者的价值和选择考虑在内25。随访期间，每年有6%的开始时没有血栓栓塞危险因素的患者被发现存在这些危险因素。定期重复评估找出适合应用华法令的血栓栓塞危险因素，对减少卒中的发生很重要。
根据特定的临床标准，有相当一部分AF患者在阿司匹林治疗期间血栓栓塞的发生率很低，较之高危AF患者，此类病例抗凝治疗获益甚少。以后更大规模的研究有可能阐明其病原学联系并改良危险分级方案。另外，临床治疗结果可能与试验研究有所不同。把这些标准用于临床实践的附加研究将应受到欢迎。为了提供最大的安全性，对AF患者，在选择抗血栓预防措施时还应考虑患者个体特征与血栓栓塞发生差异的联系。
The members of the SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators are named at the end of this article. A complete list of the SPAF Investigators was published in lancet (1996;348:633-638)
JAMA 1998；279：1273～1277
(参考文献从略), http://www.100md.com