为什么医生在治疗高血压时不经常使用利尿剂?
作者：胡大一
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980605 Why Are Physicians Not Prescribing Diuretics More
Frequently in the Management of Hypertension?
Marvin Moser, MD
利尿剂再次被第六届全国高血压预防、检测评估和治疗联合委员会(JNC VI)推荐为治疗高血压的首选药物之一。该建议是在大量以利药剂为基础的长期随机临床对照试验证实可降低心脑血管并发症的基础提出的，其他全国性建议亦如是。然而尽管如此，过去15年来，利尿剂的应用仍不断减少。其原因包括其它药物的迅猛促销以及利尿剂可产生不良代谢作用且不能降低冠心病事件的认识。然而，资料表明：(1)利尿剂对糖代谢和胆固醇代谢影响很小，尤其是在目前倡用小剂量的情况下；(2)即使合并高脂血症或糖尿病，高血压患者使用利尿剂时，心血管疾病并发症和死亡率依然降低；(3)对低血钾所致心律失常的担忧被过分夸大。尽管在高血压的治疗方面存在使用其它药物的特殊适应证，例如心力衰竭或糖尿病肾病患者应使用血管紧张素转换酶抑制剂(通常与利尿剂合用)；但是大多数患者(包括合并高脂血症或糖耐量异常的患者)，以利尿剂作为初始药物或与其它药物联合使用，均可获有效治疗。不应减少利尿剂的使用；使用利尿剂可减少难治性高血压患者的数量。 尽管大量高血压治疗长期对照试验(用噻嗪类利尿剂进行初始治疗并一致报告心血管和脑血管事件下降)以及全国性专业委员会(例如所有的全国高血压检测评估和治疗联合委员会，包括1997年的委员会1)均推荐应将利尿剂作为抗高血压的首选药物，但是过去15年来，利尿剂应用却在减少2-4。虽然大量证据证明了噻嗪类利尿剂的有效性、可耐受性、对心血管事件的有益作用而且价格低廉，但是大多数医生并未遵循上述全国性指南。造成这种现象的原因包括：在医学会议和医学杂志上对其它药物的广泛宣传；较新药物样品的获取；和过分强调利尿剂可能存在(但未证实)的问题5。因此，对某些广为传播的错误概念予以澄清是非常必要的。这些错误概念包括：(1)以利尿剂为基础的抗高血压药物治疗试验没有报告冠心病(CHD)事件的降低；(2)利尿剂对脂质和糖代谢有不良影响；(3)利尿剂引起的低血钾可增加心律失常和猝死的风险；(4)利尿剂减轻左室(LV)质量不如其它药物有效。
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使用利尿剂时，冠心病事件是否降低?
汇总分析显示，在以利尿剂为基础的抗高血压治疗试验中(必要时加用甲基多巴、利血平、β-阻滞剂或肼苯哒嗪)，脑血管事件下降38%，与流行病学资料预测结果相似6。这些资料显示，长期的舒张压下降5～6mmHg(相当于这些试验血压下降的程度)可使脑卒中下降35%～40%6。另一方面，流行病学或观察性资料提示，CHD事件下降20%～25%。虽然治疗试验显示CHD下降16%且具显著性7，但是仍有一些研究者认为，利尿剂对糖和脂质代谢的不良作用以某种方式消弱了血压降低的益处8，9。然而，显而易见的是他们遗忘了这样的事实，即流行病学资料假设的是长期(10～30年)血压下降，而临床试验的时间仅有3～5年。一些长期随访资料提示，延长随访时间增加有关CHD事件的获益10，11。试验时间的长短可能是CHD事件下降程度低于预测程度的原因，而不是利尿剂的任何不良作用(见后述)。但是，CHD事件降低是事实。迄今并无利尿剂增加心血管风险的证据12。
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利尿剂对脂质的影响
在噻嗪类利尿剂应用不足1年时，血清胆固醇增加5%～7%，高密度脂蛋白水平无显著变化13。但是认真复习3至5年的以利尿剂为基础的临床试验发现，胆固醇水平并未增高14。尽管这些试验无一特别设计监测脂质水平，但是大量病例资料足以支持这一结论。许多长期试验应用了大剂量利尿剂(双氢克尿噻50～100mg或对等利尿药物)。有些资料提示，使用较小剂量利尿剂，甚至短时期的脂质变化也不发生。在两个最近的对比性对照2年和4年的研究中，应用利尿剂治疗的患者胆固醇和甘油三酯水平降低，没有升高15，16。一项被广泛引用的在小量患者进行的研究报告，长期(42个月)应用噻嗪类利尿剂对血脂水平有不良影响17。然而，在这项回顾性研究结束时，33例患者中仅7例报告有血脂异常变化，其结果无统计学显著性。
以利尿剂为基础的老年收缩期高压计划(Systolic Hypertension in the Elderly Program, SHEP)18以及高血压检测及随访计划(HDFP)19研究回答了下述问题，“高血压患者能否接受利尿剂治疗?”HDFP研究报告，最初胆固醇水平高于7.24mmol/L(280mg/dL)的I期和II期高血压患者总死亡率降低28%19。使用小剂量利尿剂的SHEP研究报告，高脂血症患者(胆固醇水平>6.49mmol/L[251mg/dL])CHD并发症和死亡率下降程度与血清胆固醇水平较低者相同，并且与安慰剂组患者相比，CHD事件下降24%。在3年时，治疗组总血清胆固醇水平下降0.054mmol/L(2.1mg/dL)，而安慰剂组下降0.14mmol/L(5.3mg/dL)，差别为0.083mmol/L(3.2mg/dL)20。值得怀疑的是，噻嗪类利尿剂对血脂水平的极小作用，是否能解释临床试验提出的在CHD事件方面存在的问题。噻嗪类利尿剂对心血管危险性具有不良作用的提法是值得怀疑的。然而，许多医生仍然坚持这对他们使用利尿剂是一种限制因素。
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利尿剂对胰岛素抵抗和糖代谢的影响
早在1961年即已知道噻嗪类利尿剂的使用可能对胰岛素抵抗和胰岛素释放有不良作用21，22。许多高血压患者，特别是肥胖者，其胰岛素抵抗增加；避免使用对糖利用可能有不利作用，并可能增加心血管危险的药物似乎是合乎逻辑的。然而，这种作用并未在临床试验得到证实。既使应用大于目前推荐剂量的利尿剂(50～100mg/d)，空腹和餐后血糖水平的变化亦均极小23。与安慰剂相比，采用利尿剂治疗的患者，在3～5年研究期间，糖尿病或高血糖症的发生率仅增加大约0.6%24。在SHEP研究，3年时，血糖水平安慰剂组增高0.31mmol/L(5.6mg/dL)，利尿剂治疗组增高0.51mmol/L(9.2mg/dL)，其差别为0.20mmol/L(3.6mg/dL)；与安慰剂组相比，利尿剂治疗组糖尿病新病例并无明显增多20。尽管胰岛素抵抗增高本身可多年不表现为临床可检出的糖尿病，而且短期试验也不能回答有关不良作用问题，但是大多数患者进入临床试验时年龄已达40岁或更大，并且不是新近发现患有高血压。这提示许多患者，胰岛素抵抗增高在试验开始前数年即已存在。假如治疗产生不良作用，那么在另加的5年期间，应有更多的患者发生糖尿病和/或显著的高血糖症。可能的是，如果试验包括了较多的肥胖患者，结果可能会有所不同。
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虽然MRFIT研究的某些证据表明，与不用利尿剂的患者相比，服用大剂量利尿剂的患者空腹血糖>6.11mmol/L(110mg/dL)的患者增多(28%比21%)，但是在治疗方案中有诸多并存的影响因素25。医学研究委员会轻度高血压试验(Medical Research Council Mild Hypertension Trial)也报告，与安慰剂比较，利尿剂治疗的患者，糖耐量有非显著性增高(男性，利尿剂组9/1 000，安慰剂组3/1 000；女性，利尿剂组6/1 000，安慰剂组1/1 000)26。新近的随机对照对比性4年研究显示，与其它抗高血压药相比，使用利尿剂时血糖水平变化无显著差异15。病例-对照随访研究也报告，高血压患者，使用利尿剂与使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂或β-阻滞剂相比较，在抗糖尿病药物的应用方面无差异27。
SHEP28和HDFP19试验也回答了“接受利尿剂治疗的高血压糖尿病患者CHD事件是否降低”这个问题。在以利尿剂为基础的SHEP研究中，与安慰剂对比，糖尿病患者的CHD并发症和死亡率下降程度明显大于非糖尿病患者(54%比23%)。SHEP研究的结论是：“小剂量氯噻酮治疗可降低血压以及心血管疾病并发症，对其它心血管疾病危险因素的影响相对较轻”20。在HDFP研究中，接受阶梯疗法的患者死亡率降低在糖尿病组为22%，在非糖尿病组为20%。然而仍有许多医生将糖尿病作为不用利尿剂的理由。
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利尿剂的代谢作用在临床上重要吗?
要证明利尿剂可使血脂或血糖显著增高(至有临床意义的程度)，要证明高脂血症或糖尿病是使用利尿剂的禁忌证，需要认真对照的长期试验研究。但是，此类证据甚少29。然而，确有少数患者使用噻嗪类利尿剂后胆固醇水平升高超过0.52～1.03mmol/L(20～40mg/dL)或发生糖尿病30。因此，开始应用噻嗪类利尿剂后1～3个月内应检测血糖和胆固醇水平。如果没有变化，则可认为继续应用利尿剂是安全的，不必忧虑。这是适用于任何新疗法的好的医疗实践。
低血钾：是一种危险吗?
低钾血症(血钾水平低于3.5mmol/L[3.5mEq/L])在给予大剂量利尿剂(相当于双氢克尿噻50～100mg)时并非少见，但使用目前的推荐剂量(12.5或25mg/d)较少发生。噻嗪类利尿剂与氨氯比咪、氨苯喋啶、安体舒通联用，或在许多病例与ACE抑制剂联合使用，将降低致低钾血症的作用。在缺血性心脏病、服用洋地黄或糖尿病患者，维持正常血钾水平特别重要。使用噻嗪类利尿剂，尽管可致血钾降低，但总体钾并未降至显著程度。低钾血症增加CHD死亡的理论主要来自美国的MRFIT31。在接受大剂量利尿剂的特殊干预组，有心电图(ECG)异常的病例死亡率较高(主要是猝死)。因此认为噻嗪类利尿剂引起的低血钾可能是该不良预后的原因。
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MRFIT的资料存在许多问题，这些问题已在其它文章中综述32。现简述如下：(1)在死亡率、利尿剂剂量和最后一次获取的血钾水平之间缺乏相关性。(2)虽然使用氯噻酮治疗的、有ECG异常的特殊干预组患者，血钾水平低于使用双氢克尿噻的患者，但前者死亡率较低。(3)治疗前运动试验异常(可能为缺血性心脏病患者)的特殊干预患者(大剂量利尿剂)死亡率低于类似的通常治疗亚组(可能使用较低剂量利尿剂)。(4)ECG异常的通常治疗组的死亡率低于ECG正常的患者。这一发现与其它所有高血压研究有所不同，而且难以解释。这些和其它偏差的存在可能是根据此亚组分析得出错误结论的原因32。包括SHEP18，33在内，许多研究均已驳斥了这一观点。在此项以利尿剂为基础的试验中，61%的病例治疗前ECG异常；与对照组相比，治疗组CHD事件的发生率显著降低。然而，MRFIT研究的发表导致了诸多认为利尿剂不宜用于ECG异常患者论文的发表和促销活动——这是利尿剂使用减少的另一个原因。
虽然一些小规模研究提示，噻嗪类利尿剂引起的低血钾可能与室性早搏增加及可能的猝死有关，但是这些研究仅仅包括有选择的严重低血钾(<3.0mmol/L)患者34，35。在非选择性患者进行的更为认真的研究(对有及没有左室肥厚的患者在运动前后行24和48小时Holter监测)并未证实这些发现36。即使在报告显示噻嗪类利尿剂组室性早搏增加的MRC研究，在治疗前后对患者进行监测时亦未证实此点37。两个回顾性病例-对照研究亦提示，应用噻嗪类利尿剂可使得心脏性猝死增加38，39。这些研究结果在为其它抗高血压药物促销的文献中广为传播。但是仅有少数有关应用方法、统计学意义及病例与对照组间明显差异的述评40。令人感兴趣的是，在提示钙拮抗剂可能增加心肌梗死发生率的回顾性病例-对照研究发表后41，医生遭到大量信件的痛斥，有关评述亦很快发表42。虽然真实情况是，回顾性病例对照研究应被视为假说-产生，不能将其用于确定治疗决策。与此相反，尽管有大量对照试验资料证实使用利尿剂有益，但是对利尿剂的促销或述评性支持假如有，亦极少。
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利尿剂对左室肥厚的影响
左室肥厚(LVH)是充血性心力衰竭、心律失常和猝死的主要危险因素。减轻LV质量对伴有LV质量增加的高血压患者可能有益。关于利尿剂对LVH作用的错误概念被广泛传播43。医生被告知，当使用利尿剂时，不发生LV质量逆转。然而，这些结论早在数年前即已受到质疑44。最近有两个安慰剂-对照随机试验显示，利尿剂可使LV质量以及后壁和间隔室壁厚度降低，与ACE抑制剂、钙通道阻断剂、β-阻滞剂或α-阻滞剂有同等或更大的效力15，45。临床试验证实以利尿剂为基础的治疗可以预防LVH，如果治疗前已存在LVH，则可使之减轻46。
治疗建议
美国1、加拿大47、澳大利亚48、世界卫生组织49和英国50的专家委员会均建议仍以利尿剂作为治疗高血压的首选药物。正如大家所知，这些利尿剂与其它抗高血压药物一样有效且被良好耐受，它们均为至今已经检验并发现能够降低心血管和脑血管并发症和死亡率的药物。关于ACE抑制剂、α-阻滞剂和钙通道阻断剂的长期试验正在进行之中，但良好的对比性资料很难在数年内获得。
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与利尿剂的情况相反，至今为止，证实钙拮抗剂有特殊长期心血管保护作用的资料很少，特别是那些趋于增加心率的钙拮抗剂，无论缺血性心脏病患者还是高血压患者。一项前瞻性、对照2至3年的研究提示，与利尿剂相比，接受二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的高血压患者，血管事件实际上有所增高51。最近有一项研究(Systolic Hypertension Europe Trial)在2年之后，当患有孤立性收缩期高血压的老年人服用中度长效二氢吡啶(尼群地平)使脑卒中显著降低时，被终止了52。虽然有CHD事件降低的趋势，但并未达到统计学显著性。在SHEP研究(一项类似的使用利尿剂作为初始治疗的5年研究)，研究者发现，与安慰剂比较，其脑卒中、冠心病事件和充血性心力衰竭显著减少(分别为-33%、-27%和-55%)33。尽管SHEP研究的时间较长可能解释了这些研究之间不同的原因，但是该解释是推测性的。
ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂对充血性心力衰竭以及糖尿病肾病的有益作用已众所周知53，54。在有关这些药物以及某些钙拮抗剂的研究完成时，它们有可能被证实，在减少CHD事件方面，与利尿剂同样或更为有效。然而此点在目前也是推测性的。
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结论
鉴于已被许多全国专业委员会认真审查的有利证据，加之反对使用利尿剂的观点未被资料证实这一事实，我们推荐应将利尿剂作为多数高血压患者(包括老年患者)的初始药物。很少或并无证实高脂血症或糖耐量异常患者禁忌使用利尿剂的证据存在。尽管使用药物的主要指征是疗效和预后而不是价格，但是利尿剂(即使保钾的利尿剂)的价格大约仅为常用抗高血压药，钙拮抗剂的十分之一4。医生们不必为追赶时髦而应用昂贵或更新的药物；时髦并不等于疗效。
在安慰剂对照的对比性研究中，长期应用利尿剂能够改善患者的生命质量，至少与ACE抑制剂、钙拮抗剂、β-阻滞剂或α-阻滞剂相同55。在联合应用小剂量其它药物，如β-阻滞剂、ACE抑制剂或钙拮抗剂时，利尿剂更为有效。在现有的高血压治疗方案中加上利尿剂，将减少未获控制的顽固性高血压。尽管有些高血压患者，如合并糖尿病性肾病和充血性心力衰竭的患者，应该用其它药物治疗，但强有力的科学证据显示，应当增加而不是减少利尿剂的应用。
From the Yale University School of Medicine, New Haven. Conn.
JAMA 1998； 279：1813～1816
(参考文献从略), http://www.100md.com
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美国医学会杂志中文版980605 Why Are Physicians Not Prescribing Diuretics More
Frequently in the Management of Hypertension?
Marvin Moser, MD
利尿剂再次被第六届全国高血压预防、检测评估和治疗联合委员会(JNC VI)推荐为治疗高血压的首选药物之一。该建议是在大量以利药剂为基础的长期随机临床对照试验证实可降低心脑血管并发症的基础提出的，其他全国性建议亦如是。然而尽管如此，过去15年来，利尿剂的应用仍不断减少。其原因包括其它药物的迅猛促销以及利尿剂可产生不良代谢作用且不能降低冠心病事件的认识。然而，资料表明：(1)利尿剂对糖代谢和胆固醇代谢影响很小，尤其是在目前倡用小剂量的情况下；(2)即使合并高脂血症或糖尿病，高血压患者使用利尿剂时，心血管疾病并发症和死亡率依然降低；(3)对低血钾所致心律失常的担忧被过分夸大。尽管在高血压的治疗方面存在使用其它药物的特殊适应证，例如心力衰竭或糖尿病肾病患者应使用血管紧张素转换酶抑制剂(通常与利尿剂合用)；但是大多数患者(包括合并高脂血症或糖耐量异常的患者)，以利尿剂作为初始药物或与其它药物联合使用，均可获有效治疗。不应减少利尿剂的使用；使用利尿剂可减少难治性高血压患者的数量。 尽管大量高血压治疗长期对照试验(用噻嗪类利尿剂进行初始治疗并一致报告心血管和脑血管事件下降)以及全国性专业委员会(例如所有的全国高血压检测评估和治疗联合委员会，包括1997年的委员会1)均推荐应将利尿剂作为抗高血压的首选药物，但是过去15年来，利尿剂应用却在减少2-4。虽然大量证据证明了噻嗪类利尿剂的有效性、可耐受性、对心血管事件的有益作用而且价格低廉，但是大多数医生并未遵循上述全国性指南。造成这种现象的原因包括：在医学会议和医学杂志上对其它药物的广泛宣传；较新药物样品的获取；和过分强调利尿剂可能存在(但未证实)的问题5。因此，对某些广为传播的错误概念予以澄清是非常必要的。这些错误概念包括：(1)以利尿剂为基础的抗高血压药物治疗试验没有报告冠心病(CHD)事件的降低；(2)利尿剂对脂质和糖代谢有不良影响；(3)利尿剂引起的低血钾可增加心律失常和猝死的风险；(4)利尿剂减轻左室(LV)质量不如其它药物有效。
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使用利尿剂时，冠心病事件是否降低?
汇总分析显示，在以利尿剂为基础的抗高血压治疗试验中(必要时加用甲基多巴、利血平、β-阻滞剂或肼苯哒嗪)，脑血管事件下降38%，与流行病学资料预测结果相似6。这些资料显示，长期的舒张压下降5～6mmHg(相当于这些试验血压下降的程度)可使脑卒中下降35%～40%6。另一方面，流行病学或观察性资料提示，CHD事件下降20%～25%。虽然治疗试验显示CHD下降16%且具显著性7，但是仍有一些研究者认为，利尿剂对糖和脂质代谢的不良作用以某种方式消弱了血压降低的益处8，9。然而，显而易见的是他们遗忘了这样的事实，即流行病学资料假设的是长期(10～30年)血压下降，而临床试验的时间仅有3～5年。一些长期随访资料提示，延长随访时间增加有关CHD事件的获益10，11。试验时间的长短可能是CHD事件下降程度低于预测程度的原因，而不是利尿剂的任何不良作用(见后述)。但是，CHD事件降低是事实。迄今并无利尿剂增加心血管风险的证据12。
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利尿剂对脂质的影响
在噻嗪类利尿剂应用不足1年时，血清胆固醇增加5%～7%，高密度脂蛋白水平无显著变化13。但是认真复习3至5年的以利尿剂为基础的临床试验发现，胆固醇水平并未增高14。尽管这些试验无一特别设计监测脂质水平，但是大量病例资料足以支持这一结论。许多长期试验应用了大剂量利尿剂(双氢克尿噻50～100mg或对等利尿药物)。有些资料提示，使用较小剂量利尿剂，甚至短时期的脂质变化也不发生。在两个最近的对比性对照2年和4年的研究中，应用利尿剂治疗的患者胆固醇和甘油三酯水平降低，没有升高15，16。一项被广泛引用的在小量患者进行的研究报告，长期(42个月)应用噻嗪类利尿剂对血脂水平有不良影响17。然而，在这项回顾性研究结束时，33例患者中仅7例报告有血脂异常变化，其结果无统计学显著性。
以利尿剂为基础的老年收缩期高压计划(Systolic Hypertension in the Elderly Program, SHEP)18以及高血压检测及随访计划(HDFP)19研究回答了下述问题，“高血压患者能否接受利尿剂治疗?”HDFP研究报告，最初胆固醇水平高于7.24mmol/L(280mg/dL)的I期和II期高血压患者总死亡率降低28%19。使用小剂量利尿剂的SHEP研究报告，高脂血症患者(胆固醇水平>6.49mmol/L[251mg/dL])CHD并发症和死亡率下降程度与血清胆固醇水平较低者相同，并且与安慰剂组患者相比，CHD事件下降24%。在3年时，治疗组总血清胆固醇水平下降0.054mmol/L(2.1mg/dL)，而安慰剂组下降0.14mmol/L(5.3mg/dL)，差别为0.083mmol/L(3.2mg/dL)20。值得怀疑的是，噻嗪类利尿剂对血脂水平的极小作用，是否能解释临床试验提出的在CHD事件方面存在的问题。噻嗪类利尿剂对心血管危险性具有不良作用的提法是值得怀疑的。然而，许多医生仍然坚持这对他们使用利尿剂是一种限制因素。
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利尿剂对胰岛素抵抗和糖代谢的影响
早在1961年即已知道噻嗪类利尿剂的使用可能对胰岛素抵抗和胰岛素释放有不良作用21，22。许多高血压患者，特别是肥胖者，其胰岛素抵抗增加；避免使用对糖利用可能有不利作用，并可能增加心血管危险的药物似乎是合乎逻辑的。然而，这种作用并未在临床试验得到证实。既使应用大于目前推荐剂量的利尿剂(50～100mg/d)，空腹和餐后血糖水平的变化亦均极小23。与安慰剂相比，采用利尿剂治疗的患者，在3～5年研究期间，糖尿病或高血糖症的发生率仅增加大约0.6%24。在SHEP研究，3年时，血糖水平安慰剂组增高0.31mmol/L(5.6mg/dL)，利尿剂治疗组增高0.51mmol/L(9.2mg/dL)，其差别为0.20mmol/L(3.6mg/dL)；与安慰剂组相比，利尿剂治疗组糖尿病新病例并无明显增多20。尽管胰岛素抵抗增高本身可多年不表现为临床可检出的糖尿病，而且短期试验也不能回答有关不良作用问题，但是大多数患者进入临床试验时年龄已达40岁或更大，并且不是新近发现患有高血压。这提示许多患者，胰岛素抵抗增高在试验开始前数年即已存在。假如治疗产生不良作用，那么在另加的5年期间，应有更多的患者发生糖尿病和/或显著的高血糖症。可能的是，如果试验包括了较多的肥胖患者，结果可能会有所不同。
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虽然MRFIT研究的某些证据表明，与不用利尿剂的患者相比，服用大剂量利尿剂的患者空腹血糖>6.11mmol/L(110mg/dL)的患者增多(28%比21%)，但是在治疗方案中有诸多并存的影响因素25。医学研究委员会轻度高血压试验(Medical Research Council Mild Hypertension Trial)也报告，与安慰剂比较，利尿剂治疗的患者，糖耐量有非显著性增高(男性，利尿剂组9/1 000，安慰剂组3/1 000；女性，利尿剂组6/1 000，安慰剂组1/1 000)26。新近的随机对照对比性4年研究显示，与其它抗高血压药相比，使用利尿剂时血糖水平变化无显著差异15。病例-对照随访研究也报告，高血压患者，使用利尿剂与使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂或β-阻滞剂相比较，在抗糖尿病药物的应用方面无差异27。
SHEP28和HDFP19试验也回答了“接受利尿剂治疗的高血压糖尿病患者CHD事件是否降低”这个问题。在以利尿剂为基础的SHEP研究中，与安慰剂对比，糖尿病患者的CHD并发症和死亡率下降程度明显大于非糖尿病患者(54%比23%)。SHEP研究的结论是：“小剂量氯噻酮治疗可降低血压以及心血管疾病并发症，对其它心血管疾病危险因素的影响相对较轻”20。在HDFP研究中，接受阶梯疗法的患者死亡率降低在糖尿病组为22%，在非糖尿病组为20%。然而仍有许多医生将糖尿病作为不用利尿剂的理由。
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利尿剂的代谢作用在临床上重要吗?
要证明利尿剂可使血脂或血糖显著增高(至有临床意义的程度)，要证明高脂血症或糖尿病是使用利尿剂的禁忌证，需要认真对照的长期试验研究。但是，此类证据甚少29。然而，确有少数患者使用噻嗪类利尿剂后胆固醇水平升高超过0.52～1.03mmol/L(20～40mg/dL)或发生糖尿病30。因此，开始应用噻嗪类利尿剂后1～3个月内应检测血糖和胆固醇水平。如果没有变化，则可认为继续应用利尿剂是安全的，不必忧虑。这是适用于任何新疗法的好的医疗实践。
低血钾：是一种危险吗?
低钾血症(血钾水平低于3.5mmol/L[3.5mEq/L])在给予大剂量利尿剂(相当于双氢克尿噻50～100mg)时并非少见，但使用目前的推荐剂量(12.5或25mg/d)较少发生。噻嗪类利尿剂与氨氯比咪、氨苯喋啶、安体舒通联用，或在许多病例与ACE抑制剂联合使用，将降低致低钾血症的作用。在缺血性心脏病、服用洋地黄或糖尿病患者，维持正常血钾水平特别重要。使用噻嗪类利尿剂，尽管可致血钾降低，但总体钾并未降至显著程度。低钾血症增加CHD死亡的理论主要来自美国的MRFIT31。在接受大剂量利尿剂的特殊干预组，有心电图(ECG)异常的病例死亡率较高(主要是猝死)。因此认为噻嗪类利尿剂引起的低血钾可能是该不良预后的原因。
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MRFIT的资料存在许多问题，这些问题已在其它文章中综述32。现简述如下：(1)在死亡率、利尿剂剂量和最后一次获取的血钾水平之间缺乏相关性。(2)虽然使用氯噻酮治疗的、有ECG异常的特殊干预组患者，血钾水平低于使用双氢克尿噻的患者，但前者死亡率较低。(3)治疗前运动试验异常(可能为缺血性心脏病患者)的特殊干预患者(大剂量利尿剂)死亡率低于类似的通常治疗亚组(可能使用较低剂量利尿剂)。(4)ECG异常的通常治疗组的死亡率低于ECG正常的患者。这一发现与其它所有高血压研究有所不同，而且难以解释。这些和其它偏差的存在可能是根据此亚组分析得出错误结论的原因32。包括SHEP18，33在内，许多研究均已驳斥了这一观点。在此项以利尿剂为基础的试验中，61%的病例治疗前ECG异常；与对照组相比，治疗组CHD事件的发生率显著降低。然而，MRFIT研究的发表导致了诸多认为利尿剂不宜用于ECG异常患者论文的发表和促销活动——这是利尿剂使用减少的另一个原因。
虽然一些小规模研究提示，噻嗪类利尿剂引起的低血钾可能与室性早搏增加及可能的猝死有关，但是这些研究仅仅包括有选择的严重低血钾(<3.0mmol/L)患者34，35。在非选择性患者进行的更为认真的研究(对有及没有左室肥厚的患者在运动前后行24和48小时Holter监测)并未证实这些发现36。即使在报告显示噻嗪类利尿剂组室性早搏增加的MRC研究，在治疗前后对患者进行监测时亦未证实此点37。两个回顾性病例-对照研究亦提示，应用噻嗪类利尿剂可使得心脏性猝死增加38，39。这些研究结果在为其它抗高血压药物促销的文献中广为传播。但是仅有少数有关应用方法、统计学意义及病例与对照组间明显差异的述评40。令人感兴趣的是，在提示钙拮抗剂可能增加心肌梗死发生率的回顾性病例-对照研究发表后41，医生遭到大量信件的痛斥，有关评述亦很快发表42。虽然真实情况是，回顾性病例对照研究应被视为假说-产生，不能将其用于确定治疗决策。与此相反，尽管有大量对照试验资料证实使用利尿剂有益，但是对利尿剂的促销或述评性支持假如有，亦极少。
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利尿剂对左室肥厚的影响
左室肥厚(LVH)是充血性心力衰竭、心律失常和猝死的主要危险因素。减轻LV质量对伴有LV质量增加的高血压患者可能有益。关于利尿剂对LVH作用的错误概念被广泛传播43。医生被告知，当使用利尿剂时，不发生LV质量逆转。然而，这些结论早在数年前即已受到质疑44。最近有两个安慰剂-对照随机试验显示，利尿剂可使LV质量以及后壁和间隔室壁厚度降低，与ACE抑制剂、钙通道阻断剂、β-阻滞剂或α-阻滞剂有同等或更大的效力15，45。临床试验证实以利尿剂为基础的治疗可以预防LVH，如果治疗前已存在LVH，则可使之减轻46。
治疗建议
美国1、加拿大47、澳大利亚48、世界卫生组织49和英国50的专家委员会均建议仍以利尿剂作为治疗高血压的首选药物。正如大家所知，这些利尿剂与其它抗高血压药物一样有效且被良好耐受，它们均为至今已经检验并发现能够降低心血管和脑血管并发症和死亡率的药物。关于ACE抑制剂、α-阻滞剂和钙通道阻断剂的长期试验正在进行之中，但良好的对比性资料很难在数年内获得。
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与利尿剂的情况相反，至今为止，证实钙拮抗剂有特殊长期心血管保护作用的资料很少，特别是那些趋于增加心率的钙拮抗剂，无论缺血性心脏病患者还是高血压患者。一项前瞻性、对照2至3年的研究提示，与利尿剂相比，接受二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的高血压患者，血管事件实际上有所增高51。最近有一项研究(Systolic Hypertension Europe Trial)在2年之后，当患有孤立性收缩期高血压的老年人服用中度长效二氢吡啶(尼群地平)使脑卒中显著降低时，被终止了52。虽然有CHD事件降低的趋势，但并未达到统计学显著性。在SHEP研究(一项类似的使用利尿剂作为初始治疗的5年研究)，研究者发现，与安慰剂比较，其脑卒中、冠心病事件和充血性心力衰竭显著减少(分别为-33%、-27%和-55%)33。尽管SHEP研究的时间较长可能解释了这些研究之间不同的原因，但是该解释是推测性的。
ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂对充血性心力衰竭以及糖尿病肾病的有益作用已众所周知53，54。在有关这些药物以及某些钙拮抗剂的研究完成时，它们有可能被证实，在减少CHD事件方面，与利尿剂同样或更为有效。然而此点在目前也是推测性的。
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结论
鉴于已被许多全国专业委员会认真审查的有利证据，加之反对使用利尿剂的观点未被资料证实这一事实，我们推荐应将利尿剂作为多数高血压患者(包括老年患者)的初始药物。很少或并无证实高脂血症或糖耐量异常患者禁忌使用利尿剂的证据存在。尽管使用药物的主要指征是疗效和预后而不是价格，但是利尿剂(即使保钾的利尿剂)的价格大约仅为常用抗高血压药，钙拮抗剂的十分之一4。医生们不必为追赶时髦而应用昂贵或更新的药物；时髦并不等于疗效。
在安慰剂对照的对比性研究中，长期应用利尿剂能够改善患者的生命质量，至少与ACE抑制剂、钙拮抗剂、β-阻滞剂或α-阻滞剂相同55。在联合应用小剂量其它药物，如β-阻滞剂、ACE抑制剂或钙拮抗剂时，利尿剂更为有效。在现有的高血压治疗方案中加上利尿剂，将减少未获控制的顽固性高血压。尽管有些高血压患者，如合并糖尿病性肾病和充血性心力衰竭的患者，应该用其它药物治疗，但强有力的科学证据显示，应当增加而不是减少利尿剂的应用。
From the Yale University School of Medicine, New Haven. Conn.
JAMA 1998； 279：1813～1816
(参考文献从略), http://www.100md.com