卒中的治疗虽有希望但仍需努力
作者：杨荫昌
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980607 Stroke Treatment
Promising but Still Struggling
20年前，卒中博览会在芝加哥的科学与工业博物馆举行。博览会展示了轮椅、支架及其他一些帮助卒中瘫痪患者活动的器械设施。虽然这些器具有助于残疾人机能的改善，但是未涉及卒中的预防和治疗。毫无疑问，卒中不论在当时还是现在都是令老年人生畏的疾病。没有人愿意依靠别人并在身心俱损的情况下渡过晚年。然而尽管如此，在20世纪前四分之三的年代里，卒中一直是医学界关注很少的疾病。那时多数医生认为在预防和治疗卒中方面没什么可做的，几乎没有医生对此感兴趣，治疗上的虚无主义盛行。
, 百拇医药
近20年来情况发生了明显变化，卒中这种在世界范围内占第三位死亡原因1，并严重致残的疾病终于获得了应有的地位。数千名医生参加了晚近召开的第3次卒中国际会议，与会者和卒中专家非常乐观。目前有关杂志收到和出版的有关卒中的论文比以往任何时候都多，卒中治疗试验也正在更多地涌现。
促使这种明显转变的有两个重要因素：(1)现代技术的发展使脑、心和颈、颅血管成像成为可能；(2)医药工业投资于新的防治卒中的药物和治疗试验。临床医生现在已能快速、安全地获得有关患者疾病性质、原因、甚至严重程度的所有信息。脑成像(CT和MR扫描)不但可以鉴别缺血和出血，可以确定脑梗塞或出血的部位、性质及严重程度，并且还能发现大多数动脉瘤和血管畸形。血液检查能提供血液细胞成分和凝集能力的资料。无创性心脏成像研究可以揭示脑栓塞的可能来源及并存的心脏疾病。以上资料的获得，使临床医生能针对具体患者，从日益增多的疗法和药物中选择最恰当方法，进行个体化治疗。本期JAMA卒中重点号共包括5篇治疗卒中的论文2-6。借此，我们可对卒中的治疗现状以及成绩和存在问题有所了解。此外，1998年4月出版的Arch Neurol其重点亦为卒中。
, 百拇医药
颈动脉内膜切除是一种常用的预防卒中的手术。本期JAMA有2篇文章对其进行了探讨2，3。近年来3篇重要文献的发表(采用颈动脉内膜切除治疗有和无症状患者的试验)7-9，提高了人们对这种外科治疗的兴趣。3项研究均显示，颈动脉外科治疗可以降低严重颈动脉狭窄患者卒中的发病率和死亡率。当然，这些治疗研究也是在特定医院(特定的外科医生手术，特定的内科医生监护)进行的。Wennberg及其同事2对1992～1993年所有施行颈动脉内膜切除术的医疗保险患者进行了分析。结果显示其平均围手术期死亡率明显增高。然而，即使是在进行试验研究的医院，死亡率亦以非试验组为高，因为未纳入试验者通常年龄较大并有更多的伴发疾病。死亡率还与手术的多少有关，很少进行颈动脉手术的医院死亡率相对较高。
Cebul等3对未在俄亥俄州健康保护组织注册的医疗保险患者进行了研究。这些患者均进行了颈动脉手术(1993年7月至1994年6月)。作者对颈动脉内膜切除术后30天内死亡和非致死性卒中的发生率进行了研究。结果显示约半数患者没有症状，或者有不能归因于卒中或TIA的非特异症状。正像Wennberg等2报告的那样，颈动脉外科规模较小的医院死亡率较高；外科规模较大的医院卒中和死亡的危险下降71%。
, http://www.100md.com
以上两项颈动脉外科治疗研究结果显然不能推论到更大的人群，因为其结果在很大程度上取决于危险因素、年龄、伴发疾病，以及医院和外科医生的规模和跟踪记录。在俄亥俄州研究中3，医院的规模似乎比外科医生个人手术的多少更为重要。因为在较大规模的医院，手术前后内科和神经科监护、神经放射学技能以及麻醉学经验对围手术期结果的影响很可能比曾经评价过的要大。颈动脉手术前，内科医生和及其患者有权了解医院及其外科医生的能力，有权了解术后死亡率和卒中发病率等资料。非急症的颈动脉内膜切除术可能不宜在外科规模较小的医院进行。
TOAST试验，一项急性缺血性卒中患者应用类肝素物质(danaparoid sodium)的试验4，虽然其结果被认为是阴性的，但是我们仍可根据肝素化合物的作用预言其效果。肝素(肝素钠、低分子肝素、类肝素)发挥作用时可防止红细胞-纤维蛋白血栓(“红色血栓”)的形成、增殖和栓塞，其疗效持续时间相当于给药时间(上述试验是7天)。肝素对大动脉粥样硬化患者是有效的，因为此类患者红色血栓栓塞发生率很高。假使有效，在输注肝素的7天过程中应能最大限度地影响卒中的发生和再发，以后的临床过程取决于病变血管的状况和后续治疗。心源性脑栓塞在发病第一周复发率较低10，栓子经由的动脉内并无红色血栓，这种类型的急性缺血性卒中对一周的类肝素治疗无反应。
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在TOAST试验中，分类为大动脉粥样硬化的患者，给予7天类肝素输注可减少卒中的复发次数，进步和显著进步率明显高于对照组4。同时，神经机能改善和显著改善者在应用类肝素7天的患者亦较对照组多见。3个月时的结果两组虽无显著差异，但明显受随后治疗方法的影响。正如所料，应用类肝素治疗的患者脑出血的发生率较高。
上述试验结果以及另外一项大规模国际卒中试验11都表明，不应不加区别地将肝素化合物(肝素钠、低分子肝素、类肝素)用于所有急性脑缺血患者。这些药物对大动脉血栓性栓塞可能有效，对于有高度早期复发危险的心源性栓塞也可能有效(例如急性心肌梗死者，二尖瓣狭窄伴有心房纤颤者，超声心动图显示有心房或心室血栓的患者)。抗凝剂或抗血小板聚集药物，应当根据患者心脏和脑血管损害的性质和严重程度，以及是否并发脑梗塞及其严重程度进行选择。
心房纤颤患者卒中预防(SPAF)研究5报告了没有瓣膜性心脏病的房颤患者的最新治疗效果。在预防心房纤颤患者发生卒中方面，华法令较阿司匹林更为有效。但是华法令治疗有一定危险性，特别是对那些有合并症的老年患者。在该文5以及其他论文，SPAF的研究者均试图应用病史资料12-17和检查结果(特别是超声心动图)判断哪些患者发生栓塞的危险性较低，哪些患者使用阿司匹林预防即可获得满意效果。对于那些没有左心房扩大、充血性心力衰竭、脑梗塞史、心排血量不低或左心室缩小不超过25%的老年患者，阿司匹林的危险-效益比很可能优于华法令，对华法令有相对禁忌的患者更是如此5，12-17。另外，合并高血压的患者亦有直接的危险。
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在本期JAMA，Fisher和Bogousslavsky6对两种较新的治疗卒中的方法，溶栓和神经保护药物治疗，进行了复习。然而遗憾的是，有关随机治疗试验几乎均是在血管病因不确定的急性脑缺血患者进行的。近30年来，内科医生设计的研究抗血小板聚集药和抗凝药作用与安全性的治疗试验，大多仅按脑缺血分组(例如TIA和卒中)，对于引起缺血的心脏、血液以及脑血管本身的病因并无定义和分类。这些研究均未发现治疗脑缺血的灵丹妙药。最有效药物的进步率比安慰剂高20%～25%18。
溶栓治疗有很大希望。两组大规模的随机静脉溶栓治疗试验表明，急性卒中患者应用rt-PA治疗可能是有效的19，20。然而，也有很高的出血发生率，有时甚致是致命的。以上两组试验没有明确血管病理或卒中的病因，没有把血管研究作为治疗的基础。溶栓剂可以静脉给药，也可以用导向血栓部位的动脉导管介入法给药。静脉给药无需专门训练和技术，而动脉内治疗则需要可靠的、有经验的介入治疗专家，而且必须作脑血管造影。动脉内治疗可使药物直接释放到血栓部位，并且能对血栓作机械处理，血管成形术和血管扩张剂也可与溶栓治疗一起应用。如果供血动脉梗阻，静脉给药即不能到达血栓部位。如果没有进行血管造影或无创性血管研究(CT血管显像、MR血管显像或超声检查)，治疗时，医生甚至不知道患者是否有血栓存在。
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将来的溶栓治疗试验必须彻底弄清治疗对哪些急性脑缺血患者最有益，脑出血的危险性最小。虽然非随机研究已获得多种血管梗阻性损害对治疗反应的重要资料21，但仍有很多问题有待明确。例如：溶栓药的种类、剂量及给药途径与不同时间血管损害间关系的确定；在溶栓治疗出现危险之前应用何种技术确定脑梗塞的程度；溶栓后是否以及何时使用肝素、其他抗凝剂或血管成形术。
我认为目前已发表的有关溶栓治疗的建议22，23是不成熟的。如果在3小时的时间窗内，所有CT扫描怀疑急性脑缺血的患者均予溶栓剂，我们将永远不能对那些尚无答案的重要问题作出回答；而且我们还会造成许多脑出血和死亡24，25。单纯脑扫描并不足以确定病因或指导治疗。个人的意见，溶栓剂只能在卒中专家指导下(通常为神经病学家或神经外科专家)进行，而且只能在血管研究发现大动脉内血栓时使用。正如Fisher和Bogousslavsky6指出的那样，时间窗是可变的，3小时并非绝对，具体患者之间可有很大差别。在这方面还需要进行更多的治疗试验。
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同样，神经保护剂尽管有希望，但是还没有在大系列脑缺血患者证实其效果5。对脑缺血患者的影响，可能多半取决于缺血的病因及是否发生了再灌流(自发性或医源性再通)或迅速建立了适当的侧支循环。如果主要供血动脉阻塞，神经保护药物即不能充分到达缺血区域。与其花费大量资金在大系列脑缺血患者进行不完全的研究，不如选择一些中心，在数量不多但经过精心研究的患者，应用最现代的MR技术6进行初步试验，从而确定哪些患者可能有效，哪些患者可能无效；然后再根据这些初步资料设计进一步的试验。弥散加权和灌注成像MR扫描与MR血管成像一起能确定基本的血管损害，显示已发生梗塞的区域，以及那些低灌注、缺血、面临梗塞危险的区域。
我们已经了解了一些卒中治疗问题，但仅及表面。应设计进一步的试验，针对特定情况(如颈动脉粥样硬化，心房纤颤)对各种治疗方法进行比较，仅以存在缺血为标准对患者进行大系列研究是不恰当的，可能只是浪费精力、时间和资金。内科医生一定要结合患者的年龄、合并症、卒中病因、社会、心理、经济等因素，并根据患者的要求、现有治疗设施，以及各种治疗的危险性个体化地选择治疗。应当设计一些试验，以便指导临床医生对具体患者的治疗。这些试验不但应包括各种类型的卒中患者，而且对脑缺血的病因亦应进行充分的评估。治疗试验的设计应涉及卒中或脑血管病的原因以及有关治疗的预期效果。
From the Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Mass.
Louis R. Caplan, MD
谭铭勋 校
JAMA 1998； 279：1304～1306
(参考文献从略), http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980607 Stroke Treatment
Promising but Still Struggling
20年前，卒中博览会在芝加哥的科学与工业博物馆举行。博览会展示了轮椅、支架及其他一些帮助卒中瘫痪患者活动的器械设施。虽然这些器具有助于残疾人机能的改善，但是未涉及卒中的预防和治疗。毫无疑问，卒中不论在当时还是现在都是令老年人生畏的疾病。没有人愿意依靠别人并在身心俱损的情况下渡过晚年。然而尽管如此，在20世纪前四分之三的年代里，卒中一直是医学界关注很少的疾病。那时多数医生认为在预防和治疗卒中方面没什么可做的，几乎没有医生对此感兴趣，治疗上的虚无主义盛行。
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近20年来情况发生了明显变化，卒中这种在世界范围内占第三位死亡原因1，并严重致残的疾病终于获得了应有的地位。数千名医生参加了晚近召开的第3次卒中国际会议，与会者和卒中专家非常乐观。目前有关杂志收到和出版的有关卒中的论文比以往任何时候都多，卒中治疗试验也正在更多地涌现。
促使这种明显转变的有两个重要因素：(1)现代技术的发展使脑、心和颈、颅血管成像成为可能；(2)医药工业投资于新的防治卒中的药物和治疗试验。临床医生现在已能快速、安全地获得有关患者疾病性质、原因、甚至严重程度的所有信息。脑成像(CT和MR扫描)不但可以鉴别缺血和出血，可以确定脑梗塞或出血的部位、性质及严重程度，并且还能发现大多数动脉瘤和血管畸形。血液检查能提供血液细胞成分和凝集能力的资料。无创性心脏成像研究可以揭示脑栓塞的可能来源及并存的心脏疾病。以上资料的获得，使临床医生能针对具体患者，从日益增多的疗法和药物中选择最恰当方法，进行个体化治疗。本期JAMA卒中重点号共包括5篇治疗卒中的论文2-6。借此，我们可对卒中的治疗现状以及成绩和存在问题有所了解。此外，1998年4月出版的Arch Neurol其重点亦为卒中。
, 百拇医药
颈动脉内膜切除是一种常用的预防卒中的手术。本期JAMA有2篇文章对其进行了探讨2，3。近年来3篇重要文献的发表(采用颈动脉内膜切除治疗有和无症状患者的试验)7-9，提高了人们对这种外科治疗的兴趣。3项研究均显示，颈动脉外科治疗可以降低严重颈动脉狭窄患者卒中的发病率和死亡率。当然，这些治疗研究也是在特定医院(特定的外科医生手术，特定的内科医生监护)进行的。Wennberg及其同事2对1992～1993年所有施行颈动脉内膜切除术的医疗保险患者进行了分析。结果显示其平均围手术期死亡率明显增高。然而，即使是在进行试验研究的医院，死亡率亦以非试验组为高，因为未纳入试验者通常年龄较大并有更多的伴发疾病。死亡率还与手术的多少有关，很少进行颈动脉手术的医院死亡率相对较高。
Cebul等3对未在俄亥俄州健康保护组织注册的医疗保险患者进行了研究。这些患者均进行了颈动脉手术(1993年7月至1994年6月)。作者对颈动脉内膜切除术后30天内死亡和非致死性卒中的发生率进行了研究。结果显示约半数患者没有症状，或者有不能归因于卒中或TIA的非特异症状。正像Wennberg等2报告的那样，颈动脉外科规模较小的医院死亡率较高；外科规模较大的医院卒中和死亡的危险下降71%。
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以上两项颈动脉外科治疗研究结果显然不能推论到更大的人群，因为其结果在很大程度上取决于危险因素、年龄、伴发疾病，以及医院和外科医生的规模和跟踪记录。在俄亥俄州研究中3，医院的规模似乎比外科医生个人手术的多少更为重要。因为在较大规模的医院，手术前后内科和神经科监护、神经放射学技能以及麻醉学经验对围手术期结果的影响很可能比曾经评价过的要大。颈动脉手术前，内科医生和及其患者有权了解医院及其外科医生的能力，有权了解术后死亡率和卒中发病率等资料。非急症的颈动脉内膜切除术可能不宜在外科规模较小的医院进行。
TOAST试验，一项急性缺血性卒中患者应用类肝素物质(danaparoid sodium)的试验4，虽然其结果被认为是阴性的，但是我们仍可根据肝素化合物的作用预言其效果。肝素(肝素钠、低分子肝素、类肝素)发挥作用时可防止红细胞-纤维蛋白血栓(“红色血栓”)的形成、增殖和栓塞，其疗效持续时间相当于给药时间(上述试验是7天)。肝素对大动脉粥样硬化患者是有效的，因为此类患者红色血栓栓塞发生率很高。假使有效，在输注肝素的7天过程中应能最大限度地影响卒中的发生和再发，以后的临床过程取决于病变血管的状况和后续治疗。心源性脑栓塞在发病第一周复发率较低10，栓子经由的动脉内并无红色血栓，这种类型的急性缺血性卒中对一周的类肝素治疗无反应。
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在TOAST试验中，分类为大动脉粥样硬化的患者，给予7天类肝素输注可减少卒中的复发次数，进步和显著进步率明显高于对照组4。同时，神经机能改善和显著改善者在应用类肝素7天的患者亦较对照组多见。3个月时的结果两组虽无显著差异，但明显受随后治疗方法的影响。正如所料，应用类肝素治疗的患者脑出血的发生率较高。
上述试验结果以及另外一项大规模国际卒中试验11都表明，不应不加区别地将肝素化合物(肝素钠、低分子肝素、类肝素)用于所有急性脑缺血患者。这些药物对大动脉血栓性栓塞可能有效，对于有高度早期复发危险的心源性栓塞也可能有效(例如急性心肌梗死者，二尖瓣狭窄伴有心房纤颤者，超声心动图显示有心房或心室血栓的患者)。抗凝剂或抗血小板聚集药物，应当根据患者心脏和脑血管损害的性质和严重程度，以及是否并发脑梗塞及其严重程度进行选择。
心房纤颤患者卒中预防(SPAF)研究5报告了没有瓣膜性心脏病的房颤患者的最新治疗效果。在预防心房纤颤患者发生卒中方面，华法令较阿司匹林更为有效。但是华法令治疗有一定危险性，特别是对那些有合并症的老年患者。在该文5以及其他论文，SPAF的研究者均试图应用病史资料12-17和检查结果(特别是超声心动图)判断哪些患者发生栓塞的危险性较低，哪些患者使用阿司匹林预防即可获得满意效果。对于那些没有左心房扩大、充血性心力衰竭、脑梗塞史、心排血量不低或左心室缩小不超过25%的老年患者，阿司匹林的危险-效益比很可能优于华法令，对华法令有相对禁忌的患者更是如此5，12-17。另外，合并高血压的患者亦有直接的危险。
, http://www.100md.com
在本期JAMA，Fisher和Bogousslavsky6对两种较新的治疗卒中的方法，溶栓和神经保护药物治疗，进行了复习。然而遗憾的是，有关随机治疗试验几乎均是在血管病因不确定的急性脑缺血患者进行的。近30年来，内科医生设计的研究抗血小板聚集药和抗凝药作用与安全性的治疗试验，大多仅按脑缺血分组(例如TIA和卒中)，对于引起缺血的心脏、血液以及脑血管本身的病因并无定义和分类。这些研究均未发现治疗脑缺血的灵丹妙药。最有效药物的进步率比安慰剂高20%～25%18。
溶栓治疗有很大希望。两组大规模的随机静脉溶栓治疗试验表明，急性卒中患者应用rt-PA治疗可能是有效的19，20。然而，也有很高的出血发生率，有时甚致是致命的。以上两组试验没有明确血管病理或卒中的病因，没有把血管研究作为治疗的基础。溶栓剂可以静脉给药，也可以用导向血栓部位的动脉导管介入法给药。静脉给药无需专门训练和技术，而动脉内治疗则需要可靠的、有经验的介入治疗专家，而且必须作脑血管造影。动脉内治疗可使药物直接释放到血栓部位，并且能对血栓作机械处理，血管成形术和血管扩张剂也可与溶栓治疗一起应用。如果供血动脉梗阻，静脉给药即不能到达血栓部位。如果没有进行血管造影或无创性血管研究(CT血管显像、MR血管显像或超声检查)，治疗时，医生甚至不知道患者是否有血栓存在。
, 百拇医药
将来的溶栓治疗试验必须彻底弄清治疗对哪些急性脑缺血患者最有益，脑出血的危险性最小。虽然非随机研究已获得多种血管梗阻性损害对治疗反应的重要资料21，但仍有很多问题有待明确。例如：溶栓药的种类、剂量及给药途径与不同时间血管损害间关系的确定；在溶栓治疗出现危险之前应用何种技术确定脑梗塞的程度；溶栓后是否以及何时使用肝素、其他抗凝剂或血管成形术。
我认为目前已发表的有关溶栓治疗的建议22，23是不成熟的。如果在3小时的时间窗内，所有CT扫描怀疑急性脑缺血的患者均予溶栓剂，我们将永远不能对那些尚无答案的重要问题作出回答；而且我们还会造成许多脑出血和死亡24，25。单纯脑扫描并不足以确定病因或指导治疗。个人的意见，溶栓剂只能在卒中专家指导下(通常为神经病学家或神经外科专家)进行，而且只能在血管研究发现大动脉内血栓时使用。正如Fisher和Bogousslavsky6指出的那样，时间窗是可变的，3小时并非绝对，具体患者之间可有很大差别。在这方面还需要进行更多的治疗试验。
, 百拇医药
同样，神经保护剂尽管有希望，但是还没有在大系列脑缺血患者证实其效果5。对脑缺血患者的影响，可能多半取决于缺血的病因及是否发生了再灌流(自发性或医源性再通)或迅速建立了适当的侧支循环。如果主要供血动脉阻塞，神经保护药物即不能充分到达缺血区域。与其花费大量资金在大系列脑缺血患者进行不完全的研究，不如选择一些中心，在数量不多但经过精心研究的患者，应用最现代的MR技术6进行初步试验，从而确定哪些患者可能有效，哪些患者可能无效；然后再根据这些初步资料设计进一步的试验。弥散加权和灌注成像MR扫描与MR血管成像一起能确定基本的血管损害，显示已发生梗塞的区域，以及那些低灌注、缺血、面临梗塞危险的区域。
我们已经了解了一些卒中治疗问题，但仅及表面。应设计进一步的试验，针对特定情况(如颈动脉粥样硬化，心房纤颤)对各种治疗方法进行比较，仅以存在缺血为标准对患者进行大系列研究是不恰当的，可能只是浪费精力、时间和资金。内科医生一定要结合患者的年龄、合并症、卒中病因、社会、心理、经济等因素，并根据患者的要求、现有治疗设施，以及各种治疗的危险性个体化地选择治疗。应当设计一些试验，以便指导临床医生对具体患者的治疗。这些试验不但应包括各种类型的卒中患者，而且对脑缺血的病因亦应进行充分的评估。治疗试验的设计应涉及卒中或脑血管病的原因以及有关治疗的预期效果。
From the Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Mass.
Louis R. Caplan, MD
谭铭勋 校
JAMA 1998； 279：1304～1306
(参考文献从略), http://www.100md.com