隐球菌性脑膜炎治疗方法的比较
作者：姚志荣 廖万清 温 海
单位：
关键词：脑膜炎；隐球菌性；抗真菌治疗
摘要 目的摘要 目的：比较3种不同抗真菌治疗方法治疗隐球菌性脑膜炎的疗效。方法：可评价的隐球菌性脑膜炎患者22例，分为3组。Ⅰ组：单用两性霉素B(AMB)静脉滴注或合用氟胞嘧啶；Ⅱ组：单用氟康唑静脉滴注或与氟胞嘧啶合用；Ⅲ组：治疗分二期，前期采用AMB静脉滴注与鞘内注射同时应用，或合用氟康唑，直到脑脊液培养转阴。后期应用氟康唑或伊曲康唑维持至脑脊液直接镜检连续3周阴性。结果：Ⅰ组8例患者中5例痊愈，2例好转，1例死亡，1例复发。Ⅱ组4例患者痊愈与死亡各2例，无复发。Ⅲ组10例患者全部痊愈，无复发。结论：二期治疗法是一种适合治疗隐球菌性脑膜炎的方法。
中国图书资料分类法分类号 R 515.205
, 百拇医药
Comparison of antifungal regimens in the treatment of cryptococcal meningitis
Yao Zhirong, Liao Wanqing, Wen Hai (Department of Dermatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, 200003)
Abstract Objective: To compare the efficacy of three different antifungal regimens in the treatment of cryptococcal meningitis. Methods: Twenty-two valuable patients were divided into 3 groups. GroupⅠ was given intravenous (i.v.) amphotericin B (AMB) alone or combined with flucytosine; GroupⅡ received i.v. fluconazole alone or combined with flucytosine. The treatment of group Ⅲ was divided into two stages, where the patients received intrathecal AMB plus i.v. AMB with or without i.v. fluconazole until the mycological culture of CSF turned negative, followed by oral fluconazole or itraconazole as maintenance therapy until direct microscopic examination of CSF showed negative once a week for three consecutive weeks. Results: Of the 8 patients in group Ⅰ,5 were cured,2 improved, one died and one relapsed. Of the 4 patients in group Ⅱ,2 were cured, and 2 died. All the 10 patients in group Ⅲ were cured without any recurrence. Conclusion: The two-stage therapeutic regimen may be well suited to the treatment of cryptococcal miningitis.
, 百拇医药
Key words meningitis, cryptococcal; antifungal therapy
隐球菌性脑膜炎(隐脑)的抗真菌治疗一直是一个富有挑战性的课题。在两性霉素B(AMB)使用以前，隐脑患者1年内病死率高达80%以上，自AMB用于临床后，隐脑患者的预后大为改善。但仍有20%～30%的患者用AMB治疗无效，加之其严重的毒性作用和不良反应，致使相当一部分患者无法耐受AMB的全程治疗。本试验对22例隐脑患者的治疗方法进行比较，以探讨隐脑治疗的合理方法。
1 材料和方法
1.1 研究对象 22例患者，男12例，女10例；年龄13个月～60岁，无明显免疫缺陷。所有患者均在外院被误诊为1～4种不同疾病，误诊为结核性脑膜炎并经抗结核治疗的有17例。所有患者的脑脊液(CSF)墨汁涂片直接镜检均见隐球菌，经生理生化鉴定，病原菌为新生隐球菌，而被确诊为隐脑。
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1.2 试验分组 根据所应用的抗真菌药物种类和使用方法的不同，可将22例隐脑患者分为3组。Ⅰ组：8例患者全程采用AMB静脉滴注0.5～0.7 mg/(kg*d)，或合用氟胞嘧啶100 mg/(kg*d)；Ⅱ组：4例患者全程采用氟康唑静脉滴注200～400 mg/d，或合用氟胞嘧啶100 mg/(kg*d)；Ⅲ组：10例患者采用二期治疗方法，即前期采用AMB静脉滴注与鞘内注射同时应用，或合用氟康唑，直到CSF培养转阴(CSF直接镜检可能仍然阳性)；后期应用氟康唑100～200 mg/d或伊曲康唑200 mg/d口服维持，直至CSF直接镜检连续3周阴性(每周检查1次)。
1.3 AMB鞘内注射方法 AMB先用注射用水稀释至1 mg/ml, 取0.1～1.0 mg与地塞米松1～2 mg 及自体CSF混匀，缓慢鞘内注射，每周1～3次。
1.4 疗效标准 治愈：临床症状、体征消失，CSF中菌体清除。好转：临床症状、体征明显改善，CSF菌体计数减少。失败：临床症状无明显改善，CSF菌体计数无明显变化或患者死亡。复发：治愈出院后随访1年内再发。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 治疗效果 22例患者中，Ⅰ组患者痊愈5例，好转2例，无效1例，复发1例；Ⅱ组患者痊愈2例，无效2 例；Ⅲ组患者全部痊愈。
2.2 不良反应 Ⅰ组8例患者，7例有发热(87.5%),6例出现头痛加剧、肝损害、低血钾，其中2例出现顽固性低血钾，最低达2.0 mmol/L,但都不明显。5例出现可复性视力下降，4例出现肾损害。1例患者在一次鞘内注射0.2 mg AMB(5%葡萄糖注射液5 ml稀释)30 min后出现寒战、高热等严重不良反应，而终止鞘内注射治疗。Ⅲ组除1例患者在鞘内注射25次后出现小便潴留外，未出现其他严重不良反应，该患者在停止鞘内注射2周后恢复正常。Ⅱ组4例患者中，2例出现一过性肝酶升高，继续治疗后恢复正常，不影响治疗。
3 讨 论
新生隐球菌是一种引起免疫缺陷患者，特别是艾滋病患者中枢神经系统感染的重要病原真菌，也可发生在无明显免疫缺陷的宿主中。但直到现在，我国尚未见隐脑与艾滋病伴发的报道。对于非艾滋病隐脑患者的治疗，AMB与氟胞嘧啶合用最常用，但约有1/4的患者无效，结果难令人满意[1]。氟康唑是一种新的广谱三氮唑类抗真菌剂，具有良好的耐受性，在CSF中能达到高浓度，但单用氟康唑使CSF转阴似乎不如AMB快[2]。
, 百拇医药
本资料中采用AMB静脉滴注单用或与氟胞嘧啶合用的8例患者，1例在治疗过程中死亡，2例经治疗好转，但因不能耐受AMB经静脉应用产生的不良反应而终止治疗，导致治疗失败。
采用氟康唑治疗的4例患者，2例痊愈，另2例患者尽管在治疗前并不十分严重，但在接受氟康唑治疗中迅速恶化，分别在治疗至15 d和21 d时死亡，1例尸检证实脑组织中菌体数较治疗前明显增加，但体外药敏试验却显示该菌对氟康唑敏感。
采用AMB静脉滴注与鞘内注射同时进行治疗，并与氟康唑合用的全部患者均治愈，无1例复发，所有患者均在鞘内注射1～3次 AMB后，CSF菌体计数下降1/3～1/2, 临床症状改善。此外，鞘内注射也十分安全，本试验鞘内注射的AMB采用自体CSF(而非5%的葡萄糖注射液)稀释，同时加入地塞米松2 mg，除 1例出现小便潴留外，未出现其他毒性和不良反应，该患者在给予留置导尿，停止鞘内注射2周后，逐渐恢复正常。而另1例应用AMB时采用5%的葡萄糖注射液稀释，而且未加糖皮质激素进行鞘内注射者，出现寒战、高热等严重的不良反应。尽管该例患者在一次鞘内注射后CSF菌体计数由1 050个/mm3下降至540个/mm3，但该患者没有继续接受鞘内注射治疗，而在静脉使用AMB继续治疗中死亡。正确使用鞘内注射，不仅能使AMB在CSF中迅速达到有效浓度，而且能减少AMB总的用量，从而加强疗效，减少毒性作用和不良反应[3]。
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从本组资料结果看，二期治疗法对于隐脑的治疗具有高治愈率、低复发率和耐受性好的优点。尽管在作统计学处理时发现3种治疗方案差异无显著性(可能与本试验各组中的样本太小有关)，试验结果不能得到肯定结论，但二期治疗法依然值得在临床推荐使用。前期治疗采用AMB鞘内注射和静脉滴注，能迅速清除CSF中菌体，并减少AMB的应用总量，后期维持治疗似乎能防止复发。而单用AMB静脉滴注或合用氟胞嘧啶治疗者，多数患者难以耐受AMB严重的毒性和不良反应，因此，失败率和复发率均较高[4]。氟康唑单用或合用氟胞嘧啶耐受性较好，但似乎失败率太高。氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，因此在抗隐球菌治疗中只能作为辅助治疗，合用或不合用氟胞嘧啶不会对研究结果产生太大影响。
参 考 文 献
1 Keiser AD, Arndt CAS, Walsh TJ, et al. Treating fungal infections of the central nervous system with fluconazole. Schweiz Med Wochenscher, 1996, 126(5): 713
, 百拇医药
2 Saag MS, Powderly WG, Cloud GA， et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med, 1992,326(2):83
3 姚志荣，廖万清，温 海， 等. 隐球菌性脑膜炎的治疗研究.中华皮肤科杂志，1996，29(5)：324
4 姚志荣，廖万清，温 海， 等. 重症隐球菌性脑膜炎抢救成功一例.中华皮肤科杂志，1997，30(5)：348
(1998-03-18收稿，1998-07-27修回)
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单位：
关键词：脑膜炎；隐球菌性；抗真菌治疗
摘要 目的摘要 目的：比较3种不同抗真菌治疗方法治疗隐球菌性脑膜炎的疗效。方法：可评价的隐球菌性脑膜炎患者22例，分为3组。Ⅰ组：单用两性霉素B(AMB)静脉滴注或合用氟胞嘧啶；Ⅱ组：单用氟康唑静脉滴注或与氟胞嘧啶合用；Ⅲ组：治疗分二期，前期采用AMB静脉滴注与鞘内注射同时应用，或合用氟康唑，直到脑脊液培养转阴。后期应用氟康唑或伊曲康唑维持至脑脊液直接镜检连续3周阴性。结果：Ⅰ组8例患者中5例痊愈，2例好转，1例死亡，1例复发。Ⅱ组4例患者痊愈与死亡各2例，无复发。Ⅲ组10例患者全部痊愈，无复发。结论：二期治疗法是一种适合治疗隐球菌性脑膜炎的方法。
中国图书资料分类法分类号 R 515.205
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Comparison of antifungal regimens in the treatment of cryptococcal meningitis
Yao Zhirong, Liao Wanqing, Wen Hai (Department of Dermatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, 200003)
Abstract Objective: To compare the efficacy of three different antifungal regimens in the treatment of cryptococcal meningitis. Methods: Twenty-two valuable patients were divided into 3 groups. GroupⅠ was given intravenous (i.v.) amphotericin B (AMB) alone or combined with flucytosine; GroupⅡ received i.v. fluconazole alone or combined with flucytosine. The treatment of group Ⅲ was divided into two stages, where the patients received intrathecal AMB plus i.v. AMB with or without i.v. fluconazole until the mycological culture of CSF turned negative, followed by oral fluconazole or itraconazole as maintenance therapy until direct microscopic examination of CSF showed negative once a week for three consecutive weeks. Results: Of the 8 patients in group Ⅰ,5 were cured,2 improved, one died and one relapsed. Of the 4 patients in group Ⅱ,2 were cured, and 2 died. All the 10 patients in group Ⅲ were cured without any recurrence. Conclusion: The two-stage therapeutic regimen may be well suited to the treatment of cryptococcal miningitis.
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Key words meningitis, cryptococcal; antifungal therapy
隐球菌性脑膜炎(隐脑)的抗真菌治疗一直是一个富有挑战性的课题。在两性霉素B(AMB)使用以前，隐脑患者1年内病死率高达80%以上，自AMB用于临床后，隐脑患者的预后大为改善。但仍有20%～30%的患者用AMB治疗无效，加之其严重的毒性作用和不良反应，致使相当一部分患者无法耐受AMB的全程治疗。本试验对22例隐脑患者的治疗方法进行比较，以探讨隐脑治疗的合理方法。
1 材料和方法
1.1 研究对象 22例患者，男12例，女10例；年龄13个月～60岁，无明显免疫缺陷。所有患者均在外院被误诊为1～4种不同疾病，误诊为结核性脑膜炎并经抗结核治疗的有17例。所有患者的脑脊液(CSF)墨汁涂片直接镜检均见隐球菌，经生理生化鉴定，病原菌为新生隐球菌，而被确诊为隐脑。
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1.2 试验分组 根据所应用的抗真菌药物种类和使用方法的不同，可将22例隐脑患者分为3组。Ⅰ组：8例患者全程采用AMB静脉滴注0.5～0.7 mg/(kg*d)，或合用氟胞嘧啶100 mg/(kg*d)；Ⅱ组：4例患者全程采用氟康唑静脉滴注200～400 mg/d，或合用氟胞嘧啶100 mg/(kg*d)；Ⅲ组：10例患者采用二期治疗方法，即前期采用AMB静脉滴注与鞘内注射同时应用，或合用氟康唑，直到CSF培养转阴(CSF直接镜检可能仍然阳性)；后期应用氟康唑100～200 mg/d或伊曲康唑200 mg/d口服维持，直至CSF直接镜检连续3周阴性(每周检查1次)。
1.3 AMB鞘内注射方法 AMB先用注射用水稀释至1 mg/ml, 取0.1～1.0 mg与地塞米松1～2 mg 及自体CSF混匀，缓慢鞘内注射，每周1～3次。
1.4 疗效标准 治愈：临床症状、体征消失，CSF中菌体清除。好转：临床症状、体征明显改善，CSF菌体计数减少。失败：临床症状无明显改善，CSF菌体计数无明显变化或患者死亡。复发：治愈出院后随访1年内再发。
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2 结 果
2.1 治疗效果 22例患者中，Ⅰ组患者痊愈5例，好转2例，无效1例，复发1例；Ⅱ组患者痊愈2例，无效2 例；Ⅲ组患者全部痊愈。
2.2 不良反应 Ⅰ组8例患者，7例有发热(87.5%),6例出现头痛加剧、肝损害、低血钾，其中2例出现顽固性低血钾，最低达2.0 mmol/L,但都不明显。5例出现可复性视力下降，4例出现肾损害。1例患者在一次鞘内注射0.2 mg AMB(5%葡萄糖注射液5 ml稀释)30 min后出现寒战、高热等严重不良反应，而终止鞘内注射治疗。Ⅲ组除1例患者在鞘内注射25次后出现小便潴留外，未出现其他严重不良反应，该患者在停止鞘内注射2周后恢复正常。Ⅱ组4例患者中，2例出现一过性肝酶升高，继续治疗后恢复正常，不影响治疗。
3 讨 论
新生隐球菌是一种引起免疫缺陷患者，特别是艾滋病患者中枢神经系统感染的重要病原真菌，也可发生在无明显免疫缺陷的宿主中。但直到现在，我国尚未见隐脑与艾滋病伴发的报道。对于非艾滋病隐脑患者的治疗，AMB与氟胞嘧啶合用最常用，但约有1/4的患者无效，结果难令人满意[1]。氟康唑是一种新的广谱三氮唑类抗真菌剂，具有良好的耐受性，在CSF中能达到高浓度，但单用氟康唑使CSF转阴似乎不如AMB快[2]。
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本资料中采用AMB静脉滴注单用或与氟胞嘧啶合用的8例患者，1例在治疗过程中死亡，2例经治疗好转，但因不能耐受AMB经静脉应用产生的不良反应而终止治疗，导致治疗失败。
采用氟康唑治疗的4例患者，2例痊愈，另2例患者尽管在治疗前并不十分严重，但在接受氟康唑治疗中迅速恶化，分别在治疗至15 d和21 d时死亡，1例尸检证实脑组织中菌体数较治疗前明显增加，但体外药敏试验却显示该菌对氟康唑敏感。
采用AMB静脉滴注与鞘内注射同时进行治疗，并与氟康唑合用的全部患者均治愈，无1例复发，所有患者均在鞘内注射1～3次 AMB后，CSF菌体计数下降1/3～1/2, 临床症状改善。此外，鞘内注射也十分安全，本试验鞘内注射的AMB采用自体CSF(而非5%的葡萄糖注射液)稀释，同时加入地塞米松2 mg，除 1例出现小便潴留外，未出现其他毒性和不良反应，该患者在给予留置导尿，停止鞘内注射2周后，逐渐恢复正常。而另1例应用AMB时采用5%的葡萄糖注射液稀释，而且未加糖皮质激素进行鞘内注射者，出现寒战、高热等严重的不良反应。尽管该例患者在一次鞘内注射后CSF菌体计数由1 050个/mm3下降至540个/mm3，但该患者没有继续接受鞘内注射治疗，而在静脉使用AMB继续治疗中死亡。正确使用鞘内注射，不仅能使AMB在CSF中迅速达到有效浓度，而且能减少AMB总的用量，从而加强疗效，减少毒性作用和不良反应[3]。
, http://www.100md.com
从本组资料结果看，二期治疗法对于隐脑的治疗具有高治愈率、低复发率和耐受性好的优点。尽管在作统计学处理时发现3种治疗方案差异无显著性(可能与本试验各组中的样本太小有关)，试验结果不能得到肯定结论，但二期治疗法依然值得在临床推荐使用。前期治疗采用AMB鞘内注射和静脉滴注，能迅速清除CSF中菌体，并减少AMB的应用总量，后期维持治疗似乎能防止复发。而单用AMB静脉滴注或合用氟胞嘧啶治疗者，多数患者难以耐受AMB严重的毒性和不良反应，因此，失败率和复发率均较高[4]。氟康唑单用或合用氟胞嘧啶耐受性较好，但似乎失败率太高。氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，因此在抗隐球菌治疗中只能作为辅助治疗，合用或不合用氟胞嘧啶不会对研究结果产生太大影响。
参 考 文 献
1 Keiser AD, Arndt CAS, Walsh TJ, et al. Treating fungal infections of the central nervous system with fluconazole. Schweiz Med Wochenscher, 1996, 126(5): 713
, 百拇医药
2 Saag MS, Powderly WG, Cloud GA， et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med, 1992,326(2):83
3 姚志荣，廖万清，温 海， 等. 隐球菌性脑膜炎的治疗研究.中华皮肤科杂志，1996，29(5)：324
4 姚志荣，廖万清，温 海， 等. 重症隐球菌性脑膜炎抢救成功一例.中华皮肤科杂志，1997，30(5)：348
(1998-03-18收稿，1998-07-27修回)
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