肝细胞癌临床分期与术后无瘤生存的相关性分析
作者：张智坚 吴孟超 贺 佳△ 丛文铭 沈 锋 陈 汉 杨甲梅 杨广顺 宗 明 张柏和
单位：
关键词：肝肿瘤；肿瘤复发；高危人群
摘要 目的摘要 目的：分析肝癌临床各期与术后无瘤生存的关系，探讨肝癌高危人群的确立，以及对该人群肝癌普查的意义。方法：对1 725例行根治和相对根治性切除的肝癌患者进行回顾性随访，将回访的1 457例患者的临床病理因素应用COX模型进行单、多因素分析，无瘤生存期(率)采用Kaplan-Meier生存估计法计算。结果：单因素分析表明12个临床和病理因素影响术后无瘤生存，多因素分析显示术前瘤灶数、瘤灶大小、瘤旁子灶和肝内血管受侵犯与无瘤生存关系密切。亚临床期患者5年的无瘤生存率和中位无瘤生存期明显高于中期和晚期者。结论：对肝癌高危人群普查和其定期行肝脏B超及AFP检查能早期发现肝癌，早期手术延长术后无瘤生存期。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R735.705
Correlation between clinical stages of hepatocellular carcinoma and disease-free survival after hepatectomy
Zhang Zhijian, Wu Mengchao, He Jia, Chong Wenming, Shen Feng, Chen Han, Yang Jiamei, Yang Guangshun, Zong Ming, Zhang Baihe (Eastern Hepatobiliary of Surgery Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, 200434)
Abstract Objective: To explore the correlation between clinical stages of hepatocellular carcinoma (HCC) and disease-free survival, and the importance of screening in the high risk population of HCC. Methods: We had a retrospective survey of 1 725 cases with HCC after radical and relatively radical operation. The follow-up rate was 84.5%. The significant factors were analysed using Cox proportional hazards survival model, and the disease-free survival was analysed using Kaplan-Meier estimination. Results: Univariate analysis shows 12 prognostic clinicopathological factors. Multivariate analysis revealed 4 significant prognostic factors: tumor number finded before operation, tumor size, daughter nodules and vascular invasion. Kaplan-Meier estimination showed disease-free survival in subclinical stage was better obviously than in stage 2 or 3. Conclusion: Screening in the high risk population of HCC and having AFP and B ultrasonography of liver regularly themselvs can detect tumor in early stage, so that these patients can receive surgical treatment in subclinical stage, and have their disease survival time increased much more.
, http://www.100md.com
Key words liver neoplasms; neoplasm recurence; high risk population
目前肝切除仍是肝癌治疗的首选方法，但高复发率严重影响手术远期疗效。国内报道原发性肝癌术后5年无瘤生存率为27.7%～48.6%[1,2]。国外报道5年生存率为25.6%～32.9%[3,4]，可见其无瘤生存率更低。随着现今医疗水平提高和人们医疗保健意识增强，使肝癌得以早期发现和尽快手术，延长了术后无瘤生存期，提高了肝癌术后远期疗效及生存率。本研究对原发性肝细胞癌(肝癌)患者进行回顾性随访，应用COX生存分析模型对相关临床和病理因素与术后无瘤生存进行相关分析，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料 本组病例选自1990年至1995年在我院施行肝癌根治性或相对根治性切除术并经病理证实为肝细胞癌患者1 725例(不包括住院手术死亡者)。根治性切除术标准为完整切除瘤体，肉眼未见癌栓，余肝和切缘无残癌。相对根治性切除术标准为完整切除主瘤，彻底吸除血管或胆管内癌栓，对子瘤予剜除或瘤体注入无水乙醇或微波固化。1997年1月至10月对本组患者进行随访调查。
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1.2 观察指标 性别、年龄、临床分期[5]、肝炎史、肝癌家族史、HBsAg、Anti-HBcAg、术前门脉癌栓、术前瘤灶数、术中瘤灶数、切除程度、肿瘤大小、细胞分级、生长方式、包膜、子灶、血管受侵犯、 TNM分期、术后AFP值、无瘤存活时间和复发。无瘤生存时间以术后影像学检查，如B超、CT、MRI和肝动脉造影发现复发灶为事件终点，单纯AFP值阳性不作为事件终点，所随访时间内未出现复发为终检值。在随访时间里，出现远处转移或非复发的疾病，不认为是终点事件，未出现复发而死亡或失访，为终检值。
1.3 观察指标的数量化 计量指标使用实际观察值；等级指标按等级次序数量化；二相分类计数指标采用(0，1)变换；多相分类的计数指标，根据比例假设检验图，按其次序数量化。
1.4 单因素和多因素分析 通过COX比例风险生存分析模型进行。
1.5 无瘤生存过程描述 Kaplan-Meier估计法计算。
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1.6 统计学处理 全部资料储存在微机内，建立Foxbase关系型数据库进行整理，采用SAS 6.07统计软件和EGRET软件统计处理。
2 结 果
2.1 一般情况 回访1 457例，随访率 84.5%。其中男性1 275例，女性182例，男女比为7∶1。年龄9～75岁，中位年龄48岁，平均年龄48.3岁。高发年龄段31～65岁，占90.0%。亚临床期(1期)者占24.9%，临床期(2期)者占73.8%，晚期(3期)者占 1.3%。有肝炎史者占49.4%。HBsAg阳性者占73.0%，抗HBcAg阳性者占82.5%。本组平均无瘤生存期20.2个月，中位无瘤生存期13.7个月。
2.2 单因素分析 结果表明，显著影响因素有年龄、临床分期、术前瘤灶数、术前门脉癌栓、术中瘤灶数、切除程度、肿瘤大小、生长方式、包膜、子灶、血管受侵犯和术后AFP值(P<0.05)。
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2.3 多因素分析 与无瘤生存密切相关的因素为术前瘤灶数、肿瘤大小、子灶和血管受侵犯(P<0.05，表1)。
2.4 无瘤生存率 Kaplan-Meier法计算无瘤生存率。亚临床期和临床期的0.5,1,3,5年的无瘤生存率和中位无瘤生存期分别为：75.3%，65.7%，39.3%，26.6%和25.2个月；64.0%，46.9%，29.0%，22.3%和11.1个月。晚期者0.5,1,3年无瘤生存率和中位无瘤生存期分别为42.3%，35.3%，0.0%和4.3个月。
表 1 COX比例风险生存分析模型多因素分析结果
Tab 1 Independent prognostic variables by Cox multivariate analysis model
Variables
, http://www.100md.com
Regression
coefficient
Standard
error
P
Hazard
ratio
Preoperative
tumor number
1.467
0.506
0.004
, 百拇医药
4.336
Tumor size
0.3181
0.123
0.010
1.374
Daughter nodules
2.226
0.479
0.001
9.259
Vascular invasion
, 百拇医药
0.9789
0.362
0.007
2.662
2.5 临床各期的术前瘤灶数、肿瘤的大小、瘤旁子灶和肿瘤侵犯血管的比例 见表2。
表 2 临床各期的各显著因素成分比
Tab 2 Proportion of risk factors of recurrence in each clinical stage
Risk factors
Ratio in each stage (%)
, 百拇医药
1
2
3
Preoperative nodule
Single
92.6
89.8
83.3
Multiple
7.4
10.2
16.7
Tumor size (l/cm)
, 百拇医药
≤3
18.5
11.1
0.0
≤5
38.3
25.1
27.7
≤8
29.2
30.1
33.3
<10
, 百拇医药
8.5
13.8
11.2
≥10
5.5
19.9
27.8
Daughter nodule
No
69.7
57.4
44.4
Yes
, 百拇医药
30.3
42.6
55.6
Vascular invasion
No
65.6
54.1
55.5
Yes
34.4
45.9
44.5
3 讨 论
, http://www.100md.com
本研究COX模型多因素分析表明术前瘤灶为单个、肿瘤小、无子灶(包括镜下微小子灶)及肝内血管未受侵犯是肝癌术后无瘤生存率高和生存期长的重要因素，而这些因素与肝癌早期有着密切的关系。在肝癌早期，肿瘤多为单发、瘤灶小、肿瘤尚未向外周侵犯形成子瘤、癌巢内血管亦未受侵或尽管受侵犯但未侵及癌周较大血管，未形成肝内转移。此时手术，切除后复发的机率则小。国内学者[1,2]对此也多有报道。随着病期的延长，肿瘤逐渐增大并向周围侵润，侵犯癌巢内外血管并形成肝内播散灶，有主瘤近旁子灶，亦有远肝子灶，甚至肝外转移，此时患者多有临床症状而处于临床期，甚至晚期。此时手术，术后无瘤生存期短，远期疗效较差。本组晚期共19例，其中3例无瘤生存期达2年，仅1例超过2年。所以，亚临床期发现瘤灶，早期手术是治愈肝癌的最佳时机。
无瘤生存期或率不仅是评价恶性实体肿瘤手术疗效的一个重要指标，也是评价患者术后生活质量的重要指标。本组资料显示亚临床期肝癌患者0.5，1，3，5年的无瘤生存率明显高于临床期和晚期者，前者的中位无瘤生存期更是远长于后两者。从中可看出在亚临床期患者肝癌切除术的疗效明显好于临床期者。而且，亚临床期患者手术切除的机率较高，而那些失去手术机会的患者亦大多是临床期和晚期患者，他们的疗效亦更差。所以，在亚临床期发现肝癌，早期手术是总体提高肝癌疗效的关键，对肝癌高危人群的普查，尤其是此人群的自我定期体检，又是在亚临床期早期发现肝癌的重要前提。
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吴孟超[6]认为HBV或HCV血清学指标阳性，有肝硬化或慢性肝炎史，年龄在35岁以上的男性属于肝癌高危人群。汤钊猷[2]提出的标准：有肝炎史5年以上，或已知HBsAg阳性,年龄35～40岁以上，65岁以下者。从本组统计资料可以看出，原发性肝细胞癌患者中位年龄48岁，平均年龄 48.27岁，呈相对正态分布。其好发年龄段为31～65岁(占90.0%)，血清HBsAg阳性者占73.0%，抗HBcAg阳性者82.5 %，有明确肝炎史者49.4%。提示，可将血清抗HBcAg阳性和HBsAg阳性，或HCV血清学指标阳性，尤其有肝炎史者(国内肝炎乙型最多)，年龄31～65岁者作为国内原发性肝细胞癌的高危人群。
本组亚临床期患者仅占24.9%，说明目前只有少数肝癌患者在早期发现瘤灶。如果能加强对肝癌高危人群普查，加强宣传，增强该人群的自我保健意识，主动定期体检，时间为0.5～1年，内容为血清AFP和肝脏B超检查。从而可使大部份肝癌患者得以在亚临床期发现癌灶，使肿瘤在较小时得以手术切除，延长术后无瘤生存期，提高患者术后的生活质量，总体提高肝癌术后无瘤生存率及生存期，将肝癌的治疗提高到一个新水平。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1 吴孟超，张柏和. 我国肝脏外科现状和发展前景. 中华外科杂志, 1996,34(9):515
2 汤钊猷. 原发性肝癌. 见：汤钊猷 主编. 现代肿瘤学. 上海：上海医科大学出版社，1993. 553～585
3 Shigeki A, Junji T, Yoshihiro Y, et al. Predictive factors for intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after partial hepatectomy. Cancer, 1992,69(4):913
4 Kosuge T, Makauch M, Takagama J, et al. Long-term result after resection of hepatocellur carcinoma: experience of 480 cases. Hepato Gastroenterol, 1993,40(4):328
5 吴孟超，马曾辰，杨秉辉， 等. 临床分期标准及小肝癌定义. 见：汤钊猷 主编. 中国常见恶性肿瘤诊疗规范原发性肝癌分册. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1990. 12～14
6 吴孟超. 原发性肝癌的诊断和治疗进展. 中华外科杂志,1998,36(9):515
(1998-07-24收稿， 1998-10-20修回)
, 百拇医药
单位：
关键词：肝肿瘤；肿瘤复发；高危人群
摘要 目的摘要 目的：分析肝癌临床各期与术后无瘤生存的关系，探讨肝癌高危人群的确立，以及对该人群肝癌普查的意义。方法：对1 725例行根治和相对根治性切除的肝癌患者进行回顾性随访，将回访的1 457例患者的临床病理因素应用COX模型进行单、多因素分析，无瘤生存期(率)采用Kaplan-Meier生存估计法计算。结果：单因素分析表明12个临床和病理因素影响术后无瘤生存，多因素分析显示术前瘤灶数、瘤灶大小、瘤旁子灶和肝内血管受侵犯与无瘤生存关系密切。亚临床期患者5年的无瘤生存率和中位无瘤生存期明显高于中期和晚期者。结论：对肝癌高危人群普查和其定期行肝脏B超及AFP检查能早期发现肝癌，早期手术延长术后无瘤生存期。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R735.705
Correlation between clinical stages of hepatocellular carcinoma and disease-free survival after hepatectomy
Zhang Zhijian, Wu Mengchao, He Jia, Chong Wenming, Shen Feng, Chen Han, Yang Jiamei, Yang Guangshun, Zong Ming, Zhang Baihe (Eastern Hepatobiliary of Surgery Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, 200434)
Abstract Objective: To explore the correlation between clinical stages of hepatocellular carcinoma (HCC) and disease-free survival, and the importance of screening in the high risk population of HCC. Methods: We had a retrospective survey of 1 725 cases with HCC after radical and relatively radical operation. The follow-up rate was 84.5%. The significant factors were analysed using Cox proportional hazards survival model, and the disease-free survival was analysed using Kaplan-Meier estimination. Results: Univariate analysis shows 12 prognostic clinicopathological factors. Multivariate analysis revealed 4 significant prognostic factors: tumor number finded before operation, tumor size, daughter nodules and vascular invasion. Kaplan-Meier estimination showed disease-free survival in subclinical stage was better obviously than in stage 2 or 3. Conclusion: Screening in the high risk population of HCC and having AFP and B ultrasonography of liver regularly themselvs can detect tumor in early stage, so that these patients can receive surgical treatment in subclinical stage, and have their disease survival time increased much more.
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Key words liver neoplasms; neoplasm recurence; high risk population
目前肝切除仍是肝癌治疗的首选方法，但高复发率严重影响手术远期疗效。国内报道原发性肝癌术后5年无瘤生存率为27.7%～48.6%[1,2]。国外报道5年生存率为25.6%～32.9%[3,4]，可见其无瘤生存率更低。随着现今医疗水平提高和人们医疗保健意识增强，使肝癌得以早期发现和尽快手术，延长了术后无瘤生存期，提高了肝癌术后远期疗效及生存率。本研究对原发性肝细胞癌(肝癌)患者进行回顾性随访，应用COX生存分析模型对相关临床和病理因素与术后无瘤生存进行相关分析，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料 本组病例选自1990年至1995年在我院施行肝癌根治性或相对根治性切除术并经病理证实为肝细胞癌患者1 725例(不包括住院手术死亡者)。根治性切除术标准为完整切除瘤体，肉眼未见癌栓，余肝和切缘无残癌。相对根治性切除术标准为完整切除主瘤，彻底吸除血管或胆管内癌栓，对子瘤予剜除或瘤体注入无水乙醇或微波固化。1997年1月至10月对本组患者进行随访调查。
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1.2 观察指标 性别、年龄、临床分期[5]、肝炎史、肝癌家族史、HBsAg、Anti-HBcAg、术前门脉癌栓、术前瘤灶数、术中瘤灶数、切除程度、肿瘤大小、细胞分级、生长方式、包膜、子灶、血管受侵犯、 TNM分期、术后AFP值、无瘤存活时间和复发。无瘤生存时间以术后影像学检查，如B超、CT、MRI和肝动脉造影发现复发灶为事件终点，单纯AFP值阳性不作为事件终点，所随访时间内未出现复发为终检值。在随访时间里，出现远处转移或非复发的疾病，不认为是终点事件，未出现复发而死亡或失访，为终检值。
1.3 观察指标的数量化 计量指标使用实际观察值；等级指标按等级次序数量化；二相分类计数指标采用(0，1)变换；多相分类的计数指标，根据比例假设检验图，按其次序数量化。
1.4 单因素和多因素分析 通过COX比例风险生存分析模型进行。
1.5 无瘤生存过程描述 Kaplan-Meier估计法计算。
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1.6 统计学处理 全部资料储存在微机内，建立Foxbase关系型数据库进行整理，采用SAS 6.07统计软件和EGRET软件统计处理。
2 结 果
2.1 一般情况 回访1 457例，随访率 84.5%。其中男性1 275例，女性182例，男女比为7∶1。年龄9～75岁，中位年龄48岁，平均年龄48.3岁。高发年龄段31～65岁，占90.0%。亚临床期(1期)者占24.9%，临床期(2期)者占73.8%，晚期(3期)者占 1.3%。有肝炎史者占49.4%。HBsAg阳性者占73.0%，抗HBcAg阳性者占82.5%。本组平均无瘤生存期20.2个月，中位无瘤生存期13.7个月。
2.2 单因素分析 结果表明，显著影响因素有年龄、临床分期、术前瘤灶数、术前门脉癌栓、术中瘤灶数、切除程度、肿瘤大小、生长方式、包膜、子灶、血管受侵犯和术后AFP值(P<0.05)。
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2.3 多因素分析 与无瘤生存密切相关的因素为术前瘤灶数、肿瘤大小、子灶和血管受侵犯(P<0.05，表1)。
2.4 无瘤生存率 Kaplan-Meier法计算无瘤生存率。亚临床期和临床期的0.5,1,3,5年的无瘤生存率和中位无瘤生存期分别为：75.3%，65.7%，39.3%，26.6%和25.2个月；64.0%，46.9%，29.0%，22.3%和11.1个月。晚期者0.5,1,3年无瘤生存率和中位无瘤生存期分别为42.3%，35.3%，0.0%和4.3个月。
表 1 COX比例风险生存分析模型多因素分析结果
Tab 1 Independent prognostic variables by Cox multivariate analysis model
Variables
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Regression
coefficient
Standard
error
P
Hazard
ratio
Preoperative
tumor number
1.467
0.506
0.004
, 百拇医药
4.336
Tumor size
0.3181
0.123
0.010
1.374
Daughter nodules
2.226
0.479
0.001
9.259
Vascular invasion
, 百拇医药
0.9789
0.362
0.007
2.662
2.5 临床各期的术前瘤灶数、肿瘤的大小、瘤旁子灶和肿瘤侵犯血管的比例 见表2。
表 2 临床各期的各显著因素成分比
Tab 2 Proportion of risk factors of recurrence in each clinical stage
Risk factors
Ratio in each stage (%)
, 百拇医药
1
2
3
Preoperative nodule
Single
92.6
89.8
83.3
Multiple
7.4
10.2
16.7
Tumor size (l/cm)
, 百拇医药
≤3
18.5
11.1
0.0
≤5
38.3
25.1
27.7
≤8
29.2
30.1
33.3
<10
, 百拇医药
8.5
13.8
11.2
≥10
5.5
19.9
27.8
Daughter nodule
No
69.7
57.4
44.4
Yes
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30.3
42.6
55.6
Vascular invasion
No
65.6
54.1
55.5
Yes
34.4
45.9
44.5
3 讨 论
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本研究COX模型多因素分析表明术前瘤灶为单个、肿瘤小、无子灶(包括镜下微小子灶)及肝内血管未受侵犯是肝癌术后无瘤生存率高和生存期长的重要因素，而这些因素与肝癌早期有着密切的关系。在肝癌早期，肿瘤多为单发、瘤灶小、肿瘤尚未向外周侵犯形成子瘤、癌巢内血管亦未受侵或尽管受侵犯但未侵及癌周较大血管，未形成肝内转移。此时手术，切除后复发的机率则小。国内学者[1,2]对此也多有报道。随着病期的延长，肿瘤逐渐增大并向周围侵润，侵犯癌巢内外血管并形成肝内播散灶，有主瘤近旁子灶，亦有远肝子灶，甚至肝外转移，此时患者多有临床症状而处于临床期，甚至晚期。此时手术，术后无瘤生存期短，远期疗效较差。本组晚期共19例，其中3例无瘤生存期达2年，仅1例超过2年。所以，亚临床期发现瘤灶，早期手术是治愈肝癌的最佳时机。
无瘤生存期或率不仅是评价恶性实体肿瘤手术疗效的一个重要指标，也是评价患者术后生活质量的重要指标。本组资料显示亚临床期肝癌患者0.5，1，3，5年的无瘤生存率明显高于临床期和晚期者，前者的中位无瘤生存期更是远长于后两者。从中可看出在亚临床期患者肝癌切除术的疗效明显好于临床期者。而且，亚临床期患者手术切除的机率较高，而那些失去手术机会的患者亦大多是临床期和晚期患者，他们的疗效亦更差。所以，在亚临床期发现肝癌，早期手术是总体提高肝癌疗效的关键，对肝癌高危人群的普查，尤其是此人群的自我定期体检，又是在亚临床期早期发现肝癌的重要前提。
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吴孟超[6]认为HBV或HCV血清学指标阳性，有肝硬化或慢性肝炎史，年龄在35岁以上的男性属于肝癌高危人群。汤钊猷[2]提出的标准：有肝炎史5年以上，或已知HBsAg阳性,年龄35～40岁以上，65岁以下者。从本组统计资料可以看出，原发性肝细胞癌患者中位年龄48岁，平均年龄 48.27岁，呈相对正态分布。其好发年龄段为31～65岁(占90.0%)，血清HBsAg阳性者占73.0%，抗HBcAg阳性者82.5 %，有明确肝炎史者49.4%。提示，可将血清抗HBcAg阳性和HBsAg阳性，或HCV血清学指标阳性，尤其有肝炎史者(国内肝炎乙型最多)，年龄31～65岁者作为国内原发性肝细胞癌的高危人群。
本组亚临床期患者仅占24.9%，说明目前只有少数肝癌患者在早期发现瘤灶。如果能加强对肝癌高危人群普查，加强宣传，增强该人群的自我保健意识，主动定期体检，时间为0.5～1年，内容为血清AFP和肝脏B超检查。从而可使大部份肝癌患者得以在亚临床期发现癌灶，使肿瘤在较小时得以手术切除，延长术后无瘤生存期，提高患者术后的生活质量，总体提高肝癌术后无瘤生存率及生存期，将肝癌的治疗提高到一个新水平。
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参 考 文 献
1 吴孟超，张柏和. 我国肝脏外科现状和发展前景. 中华外科杂志, 1996,34(9):515
2 汤钊猷. 原发性肝癌. 见：汤钊猷 主编. 现代肿瘤学. 上海：上海医科大学出版社，1993. 553～585
3 Shigeki A, Junji T, Yoshihiro Y, et al. Predictive factors for intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after partial hepatectomy. Cancer, 1992,69(4):913
4 Kosuge T, Makauch M, Takagama J, et al. Long-term result after resection of hepatocellur carcinoma: experience of 480 cases. Hepato Gastroenterol, 1993,40(4):328
5 吴孟超，马曾辰，杨秉辉， 等. 临床分期标准及小肝癌定义. 见：汤钊猷 主编. 中国常见恶性肿瘤诊疗规范原发性肝癌分册. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1990. 12～14
6 吴孟超. 原发性肝癌的诊断和治疗进展. 中华外科杂志,1998,36(9):515
(1998-07-24收稿， 1998-10-20修回)
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