蒿甲醚高效缓释颗粒剂对鼠疟的实验疗效观察
作者：石 静 瞿逢伊△ 赵长文▲ 周 全
单位：
关键词：蒿甲醚；疟原虫；伯氏
摘要 目的摘要 目的：观察蒿甲醚高效缓释颗粒剂对小鼠体内伯氏疟原虫的疗效。方法： 采用4 d抑制性治疗法，比较蒿甲醚高效缓释颗粒剂及对照品蒿甲醚胶囊的抗疟效价；采用高峰治疗法，观察用药后30 d内的治愈率与病鼠存活率。结果： 蒿甲醚高效缓释颗粒剂50%抑制剂量(SD50)为1.30 mg/kg,对照品蒿甲醚胶囊SD50为5.70 mg/kg,高效缓释颗粒剂的抗疟效价约为蒿甲醚胶囊的4.4倍，原虫血症清除时间快12 h。经高峰治疗用药后，高效缓释颗粒剂100，50，25 mg/(kg*d)3个剂量组的鼠原虫血症分别于第2，3，5天清除，30 d内无复燃，病鼠存活率高，疗效明显高于蒿甲醚胶囊相应剂量对照组。 结论： 蒿甲醚高效缓释颗粒剂可增强抗疟效果，延长药物作用时间，并能降低疟原虫的复燃率。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R978.61
Experimental therapeutic efficacy of artemether high effect sustained release granules against rodent malaria
Shi Jing, Qu Fengyi, Zhao Changwen, Zhou Quan (Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy,Second Military Medical University, Shanghai, 200433)
Abstract Objective: To observe the therapeutic efficacy of artemether high effect sustained release granules (AHESRG) against rodent malaria parasites, Plasmodium berghei. Methods: “Four days inhibitory therapy” was used to compare the antimalaria effects of AHESRG and artemether capsule. A peak parasitemia treatment method was used to observe the survival and cure rate of mice after treatment for 30 d. Results: The SD50 of AHESRG was 1.30 mg/kg, while that of the artemether capsule was 5.70 mg/kg. The antimalarial efficacy of AHESRG was approximately 4.4 times than that of the artemether capsule, and the parasitemia clearance time was shortened 12 h. After parasitemia peak treatment, the parasites of the mice with 100, 50, 25mg/(kg*d) of AHESRG became clear at 2, 3, and 5 d respectively, without recrudesce within 30 d and with high survival rate. The therapeutic efficacy of AHESRG was higher than that of the artemether capsule in same dosages. Conclusion: AHESRG could enhance the antimalarial effects, prolong action time and reduce recrudescent rate of malaria parasites.
, 百拇医药
Key words artemether; Plasmodium berghei
蒿甲醚(Artemether)是以青蒿素为原料合成的一种亲脂性的青蒿素衍生物， 与其他抗疟药相比， 具有速效、 低毒的化学结构和不同的抗疟作用方式。 尽管它对恶性疟原虫、 间日疟原虫及对氯喹有抗性的恶性疟原虫均有杀灭作用[1]， 但还存在口服剂量大、 水溶性差、 半衰期短、 复燃率高等缺点。 本实验是利用固体分散技术研制蒿甲醚高效缓释颗粒剂的药剂学研究内容之一， 主要探讨其抗疟疗效， 为开发蒿甲醚的口服新剂型提供一定的理论与实验依据。
1 材料和方法
1.1 材料 蒿甲醚高效缓释颗粒剂：本实验室自制，含有速释、缓释、肠溶3部分的固体分散体，按一定的处方配制后组成。蒿甲醚胶囊：昆明制药厂生产，批号950828。伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)ANKA株：1983年引自英国伦敦卫生与热带医学院医学原虫系。实验动物为瑞士种昆明远交系小鼠110只，雌雄各半，体质量18～22 g，由本校实验动物中心提供；实验条件为室温20～24℃，相对湿度50%～80%。
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1.2 药物的配制 分别称取去囊壳的蒿甲醚对照品和高效缓释颗粒剂，按不同设计剂量加入2% Tween-80水溶液，研磨搅拌，配成水混悬液。剂量是以制剂中蒿甲醚的实际含量计算，灌胃给药，每次0.2 ml/只。
1.3 4 d抑制性治疗及抗疟效价评定[2] 参考Peters的“4 d抑制性治疗方法”，小鼠腹腔接种伯氏疟原虫虫血稀释液，每鼠接种0.2 ml，含1×107个原虫。按加倍等量递增法，蒿甲醚对照品和高效缓释颗粒剂均分为3，6，12，25，50 mg/(kg*d)5个剂量组。每剂量组5只鼠，于接种后第1～3天每天给药1次。第4天采尾静脉血涂薄片，用甲醇固定，吉姆萨染色，显微镜下观察计数，计算相当于1 000个红细胞中疟原虫的平均寄生率，用直线回归法计算50%抑制剂量(SD50)与90%的抑制剂量(SD90)。并以相当于1×104个红细胞中无原虫为标准，观察阴转时间。
, 百拇医药
1.4 原虫血症高峰期治疗 小鼠腹腔接种方法同4 d抑制性治疗法,按等量递增法随机设置25，50，100 mg/(kg*d)3个给药剂量组，每组10只小鼠，分别于第1～4天涂血片检查红细胞内疟原虫的感染率。当红细胞的疟原虫感染率达到3%～5%时，于当天起连续给药3 d，每天1次，并每天涂血片检查红细胞的疟原虫感染率，连续3 d疟原虫阴性后改为每5 d查血1次，一直延续到自给药起第30天。
2 结 果
2.1 两种药物剂型对鼠疟原虫血症高峰期的疗效比较 结果见表1。蒿甲醚高效缓释颗粒剂100，50，25 mg/(kg*d)的3个剂量组，血内原虫分别于给药后第2，3，5天全部转阴，其中100,50 mg/kg剂量组30 d无原虫复燃,实验鼠全部存活(50 mg/kg组于给药第2天，因灌胃而死亡的1只鼠未作统计);25 mg/kg剂量组于第20天发现1只病鼠原虫阳性，于第25天因原虫重感染而死亡，其余实验鼠一直到30 d无原虫复燃。对照品蒿甲醚胶囊100，50，25 mg/(kg*d)的3个剂量组，分别于给药后第4，5，7天原虫血症消失，但仅分别维持了6，4，2 d，在第10天前后又分别出现原虫复燃,到第30天时，3个剂量组半数以上实验鼠均已死亡，仅100 mg/kg组尚余1只原虫血症阴性的存活鼠，疗效显然比高效缓释组差。
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表 1 两种药物剂型对鼠疟原虫的原虫清除率
Tab 1 Parasites clearance rate of AHESRG and AM-CC against rodent malaria at the peak parasitemia(%)
Days after treatment
(t/d)
Dosage of AHESRG (D/mg*kg-1*d-1)
Dosage of AM-CC (D/mg*kg-1*d-1)
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关键词：蒿甲醚；疟原虫；伯氏
摘要 目的摘要 目的：观察蒿甲醚高效缓释颗粒剂对小鼠体内伯氏疟原虫的疗效。方法： 采用4 d抑制性治疗法，比较蒿甲醚高效缓释颗粒剂及对照品蒿甲醚胶囊的抗疟效价；采用高峰治疗法，观察用药后30 d内的治愈率与病鼠存活率。结果： 蒿甲醚高效缓释颗粒剂50%抑制剂量(SD50)为1.30 mg/kg,对照品蒿甲醚胶囊SD50为5.70 mg/kg,高效缓释颗粒剂的抗疟效价约为蒿甲醚胶囊的4.4倍，原虫血症清除时间快12 h。经高峰治疗用药后，高效缓释颗粒剂100，50，25 mg/(kg*d)3个剂量组的鼠原虫血症分别于第2，3，5天清除，30 d内无复燃，病鼠存活率高，疗效明显高于蒿甲醚胶囊相应剂量对照组。 结论： 蒿甲醚高效缓释颗粒剂可增强抗疟效果，延长药物作用时间，并能降低疟原虫的复燃率。
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Experimental therapeutic efficacy of artemether high effect sustained release granules against rodent malaria
Shi Jing, Qu Fengyi, Zhao Changwen, Zhou Quan (Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy,Second Military Medical University, Shanghai, 200433)
Abstract Objective: To observe the therapeutic efficacy of artemether high effect sustained release granules (AHESRG) against rodent malaria parasites, Plasmodium berghei. Methods: “Four days inhibitory therapy” was used to compare the antimalaria effects of AHESRG and artemether capsule. A peak parasitemia treatment method was used to observe the survival and cure rate of mice after treatment for 30 d. Results: The SD50 of AHESRG was 1.30 mg/kg, while that of the artemether capsule was 5.70 mg/kg. The antimalarial efficacy of AHESRG was approximately 4.4 times than that of the artemether capsule, and the parasitemia clearance time was shortened 12 h. After parasitemia peak treatment, the parasites of the mice with 100, 50, 25mg/(kg*d) of AHESRG became clear at 2, 3, and 5 d respectively, without recrudesce within 30 d and with high survival rate. The therapeutic efficacy of AHESRG was higher than that of the artemether capsule in same dosages. Conclusion: AHESRG could enhance the antimalarial effects, prolong action time and reduce recrudescent rate of malaria parasites.
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Key words artemether; Plasmodium berghei
蒿甲醚(Artemether)是以青蒿素为原料合成的一种亲脂性的青蒿素衍生物， 与其他抗疟药相比， 具有速效、 低毒的化学结构和不同的抗疟作用方式。 尽管它对恶性疟原虫、 间日疟原虫及对氯喹有抗性的恶性疟原虫均有杀灭作用[1]， 但还存在口服剂量大、 水溶性差、 半衰期短、 复燃率高等缺点。 本实验是利用固体分散技术研制蒿甲醚高效缓释颗粒剂的药剂学研究内容之一， 主要探讨其抗疟疗效， 为开发蒿甲醚的口服新剂型提供一定的理论与实验依据。
1 材料和方法
1.1 材料 蒿甲醚高效缓释颗粒剂：本实验室自制，含有速释、缓释、肠溶3部分的固体分散体，按一定的处方配制后组成。蒿甲醚胶囊：昆明制药厂生产，批号950828。伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)ANKA株：1983年引自英国伦敦卫生与热带医学院医学原虫系。实验动物为瑞士种昆明远交系小鼠110只，雌雄各半，体质量18～22 g，由本校实验动物中心提供；实验条件为室温20～24℃，相对湿度50%～80%。
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1.2 药物的配制 分别称取去囊壳的蒿甲醚对照品和高效缓释颗粒剂，按不同设计剂量加入2% Tween-80水溶液，研磨搅拌，配成水混悬液。剂量是以制剂中蒿甲醚的实际含量计算，灌胃给药，每次0.2 ml/只。
1.3 4 d抑制性治疗及抗疟效价评定[2] 参考Peters的“4 d抑制性治疗方法”，小鼠腹腔接种伯氏疟原虫虫血稀释液，每鼠接种0.2 ml，含1×107个原虫。按加倍等量递增法，蒿甲醚对照品和高效缓释颗粒剂均分为3，6，12，25，50 mg/(kg*d)5个剂量组。每剂量组5只鼠，于接种后第1～3天每天给药1次。第4天采尾静脉血涂薄片，用甲醇固定，吉姆萨染色，显微镜下观察计数，计算相当于1 000个红细胞中疟原虫的平均寄生率，用直线回归法计算50%抑制剂量(SD50)与90%的抑制剂量(SD90)。并以相当于1×104个红细胞中无原虫为标准，观察阴转时间。
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1.4 原虫血症高峰期治疗 小鼠腹腔接种方法同4 d抑制性治疗法,按等量递增法随机设置25，50，100 mg/(kg*d)3个给药剂量组，每组10只小鼠，分别于第1～4天涂血片检查红细胞内疟原虫的感染率。当红细胞的疟原虫感染率达到3%～5%时，于当天起连续给药3 d，每天1次，并每天涂血片检查红细胞的疟原虫感染率，连续3 d疟原虫阴性后改为每5 d查血1次，一直延续到自给药起第30天。
2 结 果
2.1 两种药物剂型对鼠疟原虫血症高峰期的疗效比较 结果见表1。蒿甲醚高效缓释颗粒剂100，50，25 mg/(kg*d)的3个剂量组，血内原虫分别于给药后第2，3，5天全部转阴，其中100,50 mg/kg剂量组30 d无原虫复燃,实验鼠全部存活(50 mg/kg组于给药第2天，因灌胃而死亡的1只鼠未作统计);25 mg/kg剂量组于第20天发现1只病鼠原虫阳性，于第25天因原虫重感染而死亡，其余实验鼠一直到30 d无原虫复燃。对照品蒿甲醚胶囊100，50，25 mg/(kg*d)的3个剂量组，分别于给药后第4，5，7天原虫血症消失，但仅分别维持了6，4，2 d，在第10天前后又分别出现原虫复燃,到第30天时，3个剂量组半数以上实验鼠均已死亡，仅100 mg/kg组尚余1只原虫血症阴性的存活鼠，疗效显然比高效缓释组差。
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表 1 两种药物剂型对鼠疟原虫的原虫清除率
Tab 1 Parasites clearance rate of AHESRG and AM-CC against rodent malaria at the peak parasitemia(%)
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Dosage of AHESRG (D/mg*kg-1*d-1)
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