多器官功能障碍综合征研究展望
作者：孟宪钧
单位：100853 中国人民解放军总医院实验外科研究室
关键词：
中华医学杂志980603
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome MODS)或原称之为多器官衰竭(multiple organ failure MOF)这一概念的提出至今已逾20年。尽管其发病机理尚未被充分阐明，但是对MODS的研究带来了对外科基本问题——创伤、休克、感染认识的更新。因此，研究MODS不仅有临床实际价值，更有其深远的理论意义。
对MODS的研究大致经过了三个阶段：
1.70年代中的Tilney、Baue、Border、Eisemen、Fry等。提出器官衰竭病因为感染。
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2.80年代中的Goris、Deitch等提出不同的观点，强调持续性过度炎症反应的重要性。
3.90年代以Bone为代表提出全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)这一观念，认为炎症反应是基础，MODS是SIRS最严重的后果。
回顾近年在MODS研究所围绕的几个“热点”，炎症效应细胞、炎性介质、细胞因子以及抗炎症治疗，可以发现无一不是受全身炎症反应这一观点的影响。然而分子生物的进展，新的细胞因子的陆续发现与抗炎症治疗结果的不满意，从正反两个方面对SIRS观点提出新的疑问，需要我们继续去完善。
Roger C Bone 曾经指出在遭受诸如创伤、失血、感染等外来打击下，机体的反应既有SIRS同时又有代偿性抗炎症反应(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)当SIRS与CARS平衡时则内环境稳定，当SIRS占主导时则可以出现休克、细胞凋亡与器官功能失常，而CARS占上风时则出现免疫抑制。有的病人还可以出现二者并存的混合拮抗综合征(mixed antagonistic response syndrome MARS)。促炎症与抗炎症，两种力量在相互作用中不断彼此加强，最终造成更具损伤性的免疫失衡(immunolgic dissonance)。
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MOF这一临床现象的命名出自Baue，他在1975年提出MOF这一新的名称。1997年，在慕尼克举行的一次国际创伤免疫会议上，Baue 改动了他自己的命名，阐明了MOF并不是一种综合征，提出SIRS、MODS、MOF只是在严重创伤、重大手术、危重病人中所出现的可以加以预防的并发症。
不论是全身炎症反应的临床表现，还是严重创伤的并发症，均引发我们从一个新的高度用哲学原理来指导我们的思考。内因是基础，外因是条件，将研究的着眼点放在机体自身，探讨在诸如创伤、失血、感染等外来打击下机体自身如何以及作出什么反应，探讨全身炎症反应，如何激发？抗炎症反应又如何与之相抗衡？内环境稳定如何变得失衡？宿主防御又怎样从必需的防护变为有害的损伤？以及如何干预、调节宿主防御反应，使之既保持有益的保护，又避免过度时的损伤。总之，了解、认识自我不是被动地去“祛邪”而是调动机体自身以“扶本”。
一、肠道——宿主防御由防护变为损伤的一个研究模型
, http://www.100md.com
1975年，Meakins提出MODS发生的“胃肠道启动”观点，肠道细菌移位也已有许多证明。除此之外，肠道又是全身炎症反应的重要调节者，在正常情况下，各器官之间的互相关联是通过神经、体液、细胞因子所构成的通讯网络来实现的。当受到外来打击时也是这一个通讯网络受到破坏，内环境稳定失衡的过程。而肠道即是在SIRS/MODS发生中内环境稳定失衡，宿主防御由防护变为损伤的一个模型，这是因为肠道具有以下的特点。
1.肠道是除体表以外隔绝外环境的主要屏障，又是体内最大的细菌储源，肠道细菌或内毒素移位或进入淋巴或直接引流入肝而成为炎症反应的启动者。因此，在SIRS/MODS的发生中肠道既是受损的“靶”器官又是损伤的“激发”器官。
2.在严重创伤、接受重大手术的病人中，肠道的主要生理活动如蠕动、分泌、消化可以暂时停止，为细菌及毒素移位创造了条件，而其后果是内环境稳定失衡，使肠道从正常时的屏障防护成为对全身炎症反应的启动。
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3.肠道不仅是一个活跃的代谢器官，也是重要的免疫器官。它是胸腺外最大的淋巴器官，起着免疫防御、免疫监视的作用。同时又是细胞因子的重要产生地，因而是宿主防御的主要参加者，全身炎症反应的调节者。
休克、脓毒症时肠粘膜细胞坏死脱落并从而导致肠道细菌移位，这是由缺血、再灌注、毒素等直接造成的细胞坏死或谓之“他杀”， 我们曾观察了肠道粘膜上皮细胞、淋巴细胞的“自杀”，即由细胞内固有程序所执行的编程性细胞死亡，利用脓毒症小鼠，于伤后分离收集肠上皮细胞，然后提取DNA以进行琼脂糖凝胶电泳，同时检测DNA含量，分析细胞周期以判定细胞凋亡。结果在伤后3小时开始可见细胞凋亡的典型梯形DNA电泳条带，流式细胞仪定量检测结果与之一致。在另一实验中，我们又观察了在失血性休克时小肠粘膜免疫屏障的改变。小鼠放血至平均动脉压35mmHg，90分钟后复苏，在伤后第3天分离收获Peyer结节细胞，结果发现休克与假手术小鼠相比Peyer结节凋亡明显增强(12.8%±2.1%，6.1%±1.1%；P<0.05)。同时诱导淋巴细胞凋亡的fas表达也明显增高(28.7±2.2，17.5±2.4；P<0.01)。
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发现肠道粘膜上皮细胞，淋巴细胞受损促使肠道的屏障防护变为激发全身炎症反应的损伤，这其中有细胞凋亡自我调节“自杀”而死的参与，带给了我们新的启示。
二、细胞凋亡——内环境稳定的调节
在探讨细胞凋亡、自杀程序的诱发者中，我们给小鼠在盲肠结扎穿孔前2小时腹腔注射抗内毒素单克隆抗体M2B，结果阻断内毒素以后明显抑制了胸腺细胞ice的基因表达，细胞凋亡明显减少。在这一方面文献也有相似报道，给猪注射内毒素，胸腺细胞以及肠系膜淋巴细胞都出现凋亡，在缺血再灌注损伤使兔心脏、大鼠肾脏都发生细胞凋亡。利用猪的内皮细胞用脂多糖刺激18小时，然后给以诱发热休克蛋白，结果导致细胞凋亡而不是细胞坏死。这些实验结果共同的结论是在MODS的发生过程中不仅有诸如缺血、再灌注、内毒素所直接引起的细胞受损死亡“他杀”，同时也有细胞内部基因调控的“自杀”而死。有许多造成细胞“他杀”的致死因素同样又都是细胞凋亡的诱发者，例如：热休克、病毒感染、细菌毒素、氧化物、自由基、抗代谢物-营养丧失、细胞毒T细胞。 这就提出一个问题，即在面临这些因素的时候那些细胞到底选择哪一条途径去死，直接被“他杀”还是主动去“自杀”。出于生与死的平衡，内环境的稳定，很多细胞会选择自杀去死。坏死不可能逆转，但凋亡却可以加以调控。阻止“自杀”而死的部分将会在总体上减少细胞的丢失，从而减轻病情。
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就MODS而言，为了维持内环境稳定可能不仅要延迟凋亡或还须增强凋亡。曾有人提出SIRS/MODS的原因之一是巨噬细胞不能依照正常的细胞生理的规律死亡以保持细胞数目的平衡稳定，当它已经不再被需要的时候不再凋亡“自杀”去死使得巨噬细胞数目过多而变为对正常组织的损伤，这就又要求去启动它的凋亡而不是延迟。
SIRS观点提出之后曾经作了许多阻断炎症反应序列方面的尝试。例如阻断炎症反应的革兰阴性菌内毒素，阻断炎症反应中信号的传递介质、细胞因子。目前，这些新的探索在从实验走向临床时，应用的结果尚多不够完善。原因之一是这些治疗干预的“靶”都是外部信号而不是靶向细胞内。那么需要将我们的思路引向“内因”，将细胞凋亡作为研究途径，进一步明确细胞凋亡的调控基因，通过基因水平调控维持内环境稳定的环节，为MODS提出有效的基因治疗的防治策略与方法，将可能为解决这个难题展示新前景。
(收稿：1998-01-05 修回：1998-03-27)
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多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome MODS)或原称之为多器官衰竭(multiple organ failure MOF)这一概念的提出至今已逾20年。尽管其发病机理尚未被充分阐明，但是对MODS的研究带来了对外科基本问题——创伤、休克、感染认识的更新。因此，研究MODS不仅有临床实际价值，更有其深远的理论意义。
对MODS的研究大致经过了三个阶段：
1.70年代中的Tilney、Baue、Border、Eisemen、Fry等。提出器官衰竭病因为感染。
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2.80年代中的Goris、Deitch等提出不同的观点，强调持续性过度炎症反应的重要性。
3.90年代以Bone为代表提出全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)这一观念，认为炎症反应是基础，MODS是SIRS最严重的后果。
回顾近年在MODS研究所围绕的几个“热点”，炎症效应细胞、炎性介质、细胞因子以及抗炎症治疗，可以发现无一不是受全身炎症反应这一观点的影响。然而分子生物的进展，新的细胞因子的陆续发现与抗炎症治疗结果的不满意，从正反两个方面对SIRS观点提出新的疑问，需要我们继续去完善。
Roger C Bone 曾经指出在遭受诸如创伤、失血、感染等外来打击下，机体的反应既有SIRS同时又有代偿性抗炎症反应(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)当SIRS与CARS平衡时则内环境稳定，当SIRS占主导时则可以出现休克、细胞凋亡与器官功能失常，而CARS占上风时则出现免疫抑制。有的病人还可以出现二者并存的混合拮抗综合征(mixed antagonistic response syndrome MARS)。促炎症与抗炎症，两种力量在相互作用中不断彼此加强，最终造成更具损伤性的免疫失衡(immunolgic dissonance)。
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MOF这一临床现象的命名出自Baue，他在1975年提出MOF这一新的名称。1997年，在慕尼克举行的一次国际创伤免疫会议上，Baue 改动了他自己的命名，阐明了MOF并不是一种综合征，提出SIRS、MODS、MOF只是在严重创伤、重大手术、危重病人中所出现的可以加以预防的并发症。
不论是全身炎症反应的临床表现，还是严重创伤的并发症，均引发我们从一个新的高度用哲学原理来指导我们的思考。内因是基础，外因是条件，将研究的着眼点放在机体自身，探讨在诸如创伤、失血、感染等外来打击下机体自身如何以及作出什么反应，探讨全身炎症反应，如何激发？抗炎症反应又如何与之相抗衡？内环境稳定如何变得失衡？宿主防御又怎样从必需的防护变为有害的损伤？以及如何干预、调节宿主防御反应，使之既保持有益的保护，又避免过度时的损伤。总之，了解、认识自我不是被动地去“祛邪”而是调动机体自身以“扶本”。
一、肠道——宿主防御由防护变为损伤的一个研究模型
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1975年，Meakins提出MODS发生的“胃肠道启动”观点，肠道细菌移位也已有许多证明。除此之外，肠道又是全身炎症反应的重要调节者，在正常情况下，各器官之间的互相关联是通过神经、体液、细胞因子所构成的通讯网络来实现的。当受到外来打击时也是这一个通讯网络受到破坏，内环境稳定失衡的过程。而肠道即是在SIRS/MODS发生中内环境稳定失衡，宿主防御由防护变为损伤的一个模型，这是因为肠道具有以下的特点。
1.肠道是除体表以外隔绝外环境的主要屏障，又是体内最大的细菌储源，肠道细菌或内毒素移位或进入淋巴或直接引流入肝而成为炎症反应的启动者。因此，在SIRS/MODS的发生中肠道既是受损的“靶”器官又是损伤的“激发”器官。
2.在严重创伤、接受重大手术的病人中，肠道的主要生理活动如蠕动、分泌、消化可以暂时停止，为细菌及毒素移位创造了条件，而其后果是内环境稳定失衡，使肠道从正常时的屏障防护成为对全身炎症反应的启动。
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3.肠道不仅是一个活跃的代谢器官，也是重要的免疫器官。它是胸腺外最大的淋巴器官，起着免疫防御、免疫监视的作用。同时又是细胞因子的重要产生地，因而是宿主防御的主要参加者，全身炎症反应的调节者。
休克、脓毒症时肠粘膜细胞坏死脱落并从而导致肠道细菌移位，这是由缺血、再灌注、毒素等直接造成的细胞坏死或谓之“他杀”， 我们曾观察了肠道粘膜上皮细胞、淋巴细胞的“自杀”，即由细胞内固有程序所执行的编程性细胞死亡，利用脓毒症小鼠，于伤后分离收集肠上皮细胞，然后提取DNA以进行琼脂糖凝胶电泳，同时检测DNA含量，分析细胞周期以判定细胞凋亡。结果在伤后3小时开始可见细胞凋亡的典型梯形DNA电泳条带，流式细胞仪定量检测结果与之一致。在另一实验中，我们又观察了在失血性休克时小肠粘膜免疫屏障的改变。小鼠放血至平均动脉压35mmHg，90分钟后复苏，在伤后第3天分离收获Peyer结节细胞，结果发现休克与假手术小鼠相比Peyer结节凋亡明显增强(12.8%±2.1%，6.1%±1.1%；P<0.05)。同时诱导淋巴细胞凋亡的fas表达也明显增高(28.7±2.2，17.5±2.4；P<0.01)。
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发现肠道粘膜上皮细胞，淋巴细胞受损促使肠道的屏障防护变为激发全身炎症反应的损伤，这其中有细胞凋亡自我调节“自杀”而死的参与，带给了我们新的启示。
二、细胞凋亡——内环境稳定的调节
在探讨细胞凋亡、自杀程序的诱发者中，我们给小鼠在盲肠结扎穿孔前2小时腹腔注射抗内毒素单克隆抗体M2B，结果阻断内毒素以后明显抑制了胸腺细胞ice的基因表达，细胞凋亡明显减少。在这一方面文献也有相似报道，给猪注射内毒素，胸腺细胞以及肠系膜淋巴细胞都出现凋亡，在缺血再灌注损伤使兔心脏、大鼠肾脏都发生细胞凋亡。利用猪的内皮细胞用脂多糖刺激18小时，然后给以诱发热休克蛋白，结果导致细胞凋亡而不是细胞坏死。这些实验结果共同的结论是在MODS的发生过程中不仅有诸如缺血、再灌注、内毒素所直接引起的细胞受损死亡“他杀”，同时也有细胞内部基因调控的“自杀”而死。有许多造成细胞“他杀”的致死因素同样又都是细胞凋亡的诱发者，例如：热休克、病毒感染、细菌毒素、氧化物、自由基、抗代谢物-营养丧失、细胞毒T细胞。 这就提出一个问题，即在面临这些因素的时候那些细胞到底选择哪一条途径去死，直接被“他杀”还是主动去“自杀”。出于生与死的平衡，内环境的稳定，很多细胞会选择自杀去死。坏死不可能逆转，但凋亡却可以加以调控。阻止“自杀”而死的部分将会在总体上减少细胞的丢失，从而减轻病情。
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就MODS而言，为了维持内环境稳定可能不仅要延迟凋亡或还须增强凋亡。曾有人提出SIRS/MODS的原因之一是巨噬细胞不能依照正常的细胞生理的规律死亡以保持细胞数目的平衡稳定，当它已经不再被需要的时候不再凋亡“自杀”去死使得巨噬细胞数目过多而变为对正常组织的损伤，这就又要求去启动它的凋亡而不是延迟。
SIRS观点提出之后曾经作了许多阻断炎症反应序列方面的尝试。例如阻断炎症反应的革兰阴性菌内毒素，阻断炎症反应中信号的传递介质、细胞因子。目前，这些新的探索在从实验走向临床时，应用的结果尚多不够完善。原因之一是这些治疗干预的“靶”都是外部信号而不是靶向细胞内。那么需要将我们的思路引向“内因”，将细胞凋亡作为研究途径，进一步明确细胞凋亡的调控基因，通过基因水平调控维持内环境稳定的环节，为MODS提出有效的基因治疗的防治策略与方法，将可能为解决这个难题展示新前景。
(收稿：1998-01-05 修回：1998-03-27)
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