丝裂霉素C对准分子激光屈光性角膜切削术后角膜混浊的实验研究
作者：程振英 李镜海 蔡可丽 李荣 李海鹰 秦雪娇
单位：250012 济南，山东医科大学附属医院眼科
关键词：丝裂霉素C；准分子激光屈光性角膜切削术
中华眼科杂志980616 【摘要】 目的 探讨丝裂霉素C对准分子激光屈光性角膜切削术后角膜上皮下雾状混浊(haze)的影响。方法 对45只新西兰白兔的双眼行准分子激光屈光性角膜切削术，术中、术后分别给予0.008%丝裂霉素C、0.1%地塞米松治疗及空白对照。术后分别进行裂隙灯、角膜内皮镜、光镜和透射电镜检查。结果 术后4及8周，丝裂霉素C组角膜haze轻于对照组和地塞米松组；地塞米松组轻于对照组。术后1、4及8周，丝裂霉素C组术区前基质内角膜细胞数较对照组和地塞米松组少，后两组间差异不明显。三组间角膜上皮愈合时间、角膜上皮厚度及内皮细胞密度差异无显著性(P>0.05)。结论 丝裂霉素C能通过抑制角膜细胞的生长而减轻haze的形成，其效果优于地塞米松，且无明显副作用，是一种较理想的抑制haze形成的药物。
, http://www.100md.com
Effects of mitomycin C on haze after photorefractive keratectomy for myopia in rabbits Cheng Zhenying, Li Jinghai, Cai Keli, et al. Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Shandong Medical University, Jinan 250012
【Abstract】 Objective To investigate the effects of mitomycin C on haze after photorefractive keratectomy. Methods Forty-five rabbits underwent bilateral 193 nm excimer laser photorefractive keratectomy to correct 8 diopters of myopia. All eyes were allocated randomly to be treated with 0.008% mitomycin C during operation, or 0.1% dexamethasone after operation, or no medical treatment as control. Clinical and histopathologic examinations were made with slit-lamp microscope, specular microscope, light microscope and transmission electron microscope. Results At 4, 8 weeks after operation, the corneal haze was significantly less in mitomycin C group than that in the control group or in dexamethasone group, and the corneal haze was significantly less in dexamethasone group than that in the control group. At 1, 4, 8 weeks, the number of keratocyte in the anterior stroma of ablation area was significantly less in mitomycin C group than in the cortrol group or in dexamethasone group. The difference between dexamethasone group and the control group was insignificant. The changes in time of reepithelialization, thickness of epithelium and keratocyte number of anterior stroma in ablation area were statistically insignificant among all groups. Conclusion Mitomycin C can reduce corneal haze by inhibiting the proliferation of keratocyte and has no toxicity on cornea. Mitomycin C is more effective than dexamethasone on haze.
, 百拇医药
【Key words】 Mitomycin C Excimer laser photorefractive keratectomy
准分子激光屈光性角膜切削术(photorefractive keratectomy,PRK)治疗近视在临床应用中已取得良好效果，但随着矫正屈光度的增加，术后形成角膜上皮下雾状混浊(haze)的程度亦加重，从而影响视力。为减轻角膜haze的形成，临床上常用糖皮质激素滴眼，但长期应用可引起激素性青光眼、白内障等一系列并发症，造成严重的视力损害。为寻找一种更安全有效的药物，我们在术中应用含0.008%丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)棉片覆盖术区，观察其效果，并与地塞米松进行比较，以期为haze的预防和治疗提供更好的药物。
材料和方法
一、材料
选择健康新西兰白兔45只，体重2.0～2.5 kg，雌雄兼用，随机编号。动物分组：1～30号兔右眼为MMC组，16～45号兔左眼为地塞米松组，其余眼为空白对照组。实验动物由本院动物实验室提供。实验仪器用美国SUMMIT公司生产的OMNIMED型准分子激光仪。
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二、方法
用3%戊巴比妥静脉麻醉(1 ml/kg)后，将兔平放于手术台上，用氦-氖激光定位聚焦，用圆刃刀在显微镜下刮除中央区直径为8 mm的角膜上皮后，用准分子激光仪切削角膜，一次完成脉冲，计划矫正屈光度为-8 D。切削完毕后，MMC组立即用浸有新配制的0.008% MMC棉片覆盖术区2分钟，然后用20ml生理盐水加压冲洗术区。地塞米松组，待角膜上皮愈合后，用0.1%地塞米松液滴眼，术后1～4周每日4次，术后5～8周每日3次。
术后每天裂隙灯观察上皮愈合情况直至上皮完全愈合；于第1、4及8周检查角膜haze，并按Fantes等[1]法分为5级。角膜内皮镜检查角膜内皮细胞密度。随机处死动物，沿角膜缘内侧剪下角膜，平均分为两片，其中1/2片用10%甲醛固定，做常规石蜡切片，HE染色，光镜下用显微测微尺测术区边缘和中央的角膜上皮厚度，计数术区前基质内角膜细胞数；另1/2片角膜以4%戊二醛固定，在透射电镜下观察角膜组织的改变。
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三、统计学处理
角膜上皮愈合时间、角膜上皮厚度、角膜细胞数及内皮细胞密度均用方差分析进行总体均数的显著性检验，对有差异者采用q检验分别进行两组间均数的显著性检验。用秩和检验分析角膜haze差异。
结果
一、裂隙灯检查结果
1.角膜上皮愈合：三组均于术后3或4天角膜上皮全部愈合。统计学分析，差异无显著性(P=0.41>0.05)。
2.角膜haze：术后均有不同程度的haze形成。术后1周，三组角膜haze均为0～0.5级，统计学分析差异无显著性(P>0.05)。术后4周，MMC组2例为0级，11例为0.5级，5例为1级；对照组3例为0.5级，6例为1级，6例为2级，3例为3级；地塞米松组有7例为0.5级，7例为1级，4例为2级。术后8周，每眼角膜haze情况与4周时基本相同。统计学分析，MMC组角膜haze轻于对照组和地塞米松组(P<0.05)，地塞米松组较对照组轻(P<0.05)。
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二、光镜检查结果
1.术区角膜上皮厚度：术后，三组术区角膜上皮均增厚，基底细胞变高，细胞层数增多，以切削区边缘最明显。统计学分析，三组间术区中央、边缘角膜上皮厚度差异均无显著性(表1，2)(P>0.05)。
表1 各组术后术区边缘角膜上皮厚度的比较(
±s,μm) 组别
术后1周
术后4周
术后8周
对照组
50.32±3.86
55.19±2.98
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45.81±5.36
地塞米松组
47.43±4.02
55.73±3.47
42.20±4.89
MMC组
48.31±3.18
53.63±2.37
44.35±3.56
表2 各组术后术区中央角膜上皮厚度的比较(±s,μm) 组别
, 百拇医药
术后1周
术后4周
术后8周
对照组
45.13±4.63
46.83±3.29
39.30±3.33
地塞米松组
45.84±4.07
47.31±5.81
36.81±1.98
MMC组
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43.34±5.16
45.70±4.62
38.33±2.13
2.术区前基质内角膜细胞数：术后1周，MMC组术区前基质内角膜细胞溶解、碎裂，呈无细胞区；对照组及地塞米松组前基质内角膜细胞数明显增多，呈活性状态。术后4周，MMC组术区前基质内出现少量角膜细胞，其中部分细胞形态正常，部分细胞畸形。术后8周，角膜细胞数仍少，形态基本正常。术后4及8周，对照组和地塞米松组术区前基质内仍有较多活性角膜细胞。统计学分析，术后1、4及8周MMC组术区前基质内角膜细胞数较对照组和地塞米松组少，差异有显著性(P<0.05)，后两组间差异无显著性(P>0.05)(表3)。表3 各组术后术区前基质内角膜细胞数
(±s,个/104 μm2) 组别
, 百拇医药
术后1周
术后4周
术后8周
对照组
26.50±3.55
30.50±5.38
25.00±5.01
地塞米松组
24.50±2.38
31.50±4.37
23.00±3.69
MMC组
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2.00±1.55
5.00±3.01
12.50±4.81
三、透射电镜检查
术后1周，MMC组术区角膜上皮基底细胞异常增大，部分细胞内有水变性。前基质呈胶原排列整齐的无细胞区，胶原纤维间可见散在分布溶解的角膜细胞碎片。对照组及地塞米松组术区上皮基底细胞异常增大，核分裂像增多。前基质内有大量角膜细胞，细胞胞体大，内有大量粗面内质网。术后4及8周，MMC组术区角膜上皮基底细胞仍大，未见有水变性的细胞；基底膜除局部点状不连续外基本正常；前基质内出现少量角膜细胞，4周时见部分细胞有畸形核，8周时细胞形态基本正常。对照组和地塞米松组术区前基质内仍有大量角膜细胞，胞浆内仍有较多粗面内质网。三组角膜术区周围和后部基质未见异常。
四、角膜内皮镜检查
, 百拇医药
术后1、4及8周，三组术区角膜内皮细胞密度均无明显改变，三组间差异无显著性(P>0.05)(表4)。表4 各组术后术区内皮细胞密度(±s,个/mm2) 组别
术后1周
术后4周
术后8周
对照组
2 580.06±193.73
2 635.77±217.41
2 655.83±253.93
地塞米松组
, 百拇医药
2 665.59±280.91
2 709.37±195.85
2 697.72±186.28
MMC组
2 551.31±239.28
2 639.12±206.33
2 655.66±200.39
讨论
一、MMC对PRK术后haze的影响
已有研究证明，PRK术后角膜的主要组织学改变是术区上皮细胞过度增生，前基质内活性角膜细胞增多和有新的细胞外基质合成[1]。haze的形成，主要与活性角膜细胞增多和新合成的细胞外基质排列不规则有关[2]。因此，抑制角膜细胞的生长、减少新的细胞外基质的合成，就可能减轻haze的形成。MMC是一种抗肿瘤药物，对多种细胞的生长有抑制作用。本实验中应用MMC治疗后，发现被治疗组术区前基质内角膜细胞的生长受到抑制，细胞数减少，haze减轻，说明MMC能通过抑制角膜细胞的生长而减轻haze的形成。
, 百拇医药
二、MMC和地塞米松对PRK术后haze作用效果的比较
目前，临床上治疗和预防haze的常用药物是糖皮质激素，故本实验将MMC的作用效果与地塞米松进行了比较。结果表明，MMC能有效抑制术区前基质内角膜细胞的生长，而地塞米松对此作用不明显。MMC和地塞米松虽均能减轻haze的形成，但MMC治疗组haze明显较地塞米松组轻，说明MMC减轻haze形成的作用较地塞米松强。
三、MMC用药途径和浓度选择及其对角膜的毒性
MMC能抑制多种细胞的生长，其治疗作用和毒性作用均与用药途径和浓度有密切关系[3，4]。为了使MMC仅作用于术区前基质内的角膜细胞，而不影响周围组织细胞的生长，本实验在用药途径和浓度方面进行了选择。MMC和角膜基质均有亲水性，MMC一次用药后效果持久[5]，故用药方法选为在术中用MMC棉片覆盖术区。角膜上皮细胞和成纤维细胞对MMC的敏感度不同，当药物浓度<0.008%时不影响上皮细胞的愈合，但对成纤维细胞有较强的抑制作用[3，4]，因此本实验药物浓度选择0.008%。本实验结果表明，MMC组术区前基质内上皮细胞厚度、内皮细胞密度均与地塞米松组和对照组无明显差异，除术后1周术区上皮细胞有水变性外，未见其它异常，说明0.008%MMC在术中一次应用对角膜细胞无毒副作用。
, 百拇医药
鉴于0.008%的MMC能有效抑制haze的形成，效果优于糖皮质激素，且对角膜无毒副作用，术中一次用药简单、方便，故认为它可能成为预防和治疗PRK术后角膜上皮下雾状混浊的理想药物。
参考文献
1 Fantes FE, Hanna KD, Waring GO 3d, et al.Wound healing after excimer laser keratomileusis (photorefractive keratectomy) in monkeys. Arch Ophthalmol,1990,108:665-675.
2 Lohmann C,Gartry DS, Kerr Muir MG, et al. “Haze” in photorefractive keratectomy: its origins and conseqences. Lasers Light Ophthalmol, 1991,4:15-34.
, 百拇医药
3 Ando H,Ido T, Kawai Y, et al.Inhibition of corneal epithelial wound healing: a comparative study of mitomycin C and 5-fluorouracil. Ophthalmology, 1992,99:1809-1814.
4 Yamamoto T,Varani J, Soong HK, et al. Effects of 5 fluorouracil and mitomycin C on cultured rabbit subconjunctival fibroblast. Ophthalmology, 1990,97:1204-1210.
5 Khaw PT, Sherwood MB, MacKay S, et al.Five- minute treatments with fluorouracial flxuridine, and mitomycin have long-term effects on human Tenon′s capsule fibroblastes. Arch Ophthalmol, 1992,110:1150-1154.
(收稿：1998-04-01 修回：1998-07-26), http://www.100md.com
单位：250012 济南，山东医科大学附属医院眼科
关键词：丝裂霉素C；准分子激光屈光性角膜切削术
中华眼科杂志980616 【摘要】 目的 探讨丝裂霉素C对准分子激光屈光性角膜切削术后角膜上皮下雾状混浊(haze)的影响。方法 对45只新西兰白兔的双眼行准分子激光屈光性角膜切削术，术中、术后分别给予0.008%丝裂霉素C、0.1%地塞米松治疗及空白对照。术后分别进行裂隙灯、角膜内皮镜、光镜和透射电镜检查。结果 术后4及8周，丝裂霉素C组角膜haze轻于对照组和地塞米松组；地塞米松组轻于对照组。术后1、4及8周，丝裂霉素C组术区前基质内角膜细胞数较对照组和地塞米松组少，后两组间差异不明显。三组间角膜上皮愈合时间、角膜上皮厚度及内皮细胞密度差异无显著性(P>0.05)。结论 丝裂霉素C能通过抑制角膜细胞的生长而减轻haze的形成，其效果优于地塞米松，且无明显副作用，是一种较理想的抑制haze形成的药物。
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Effects of mitomycin C on haze after photorefractive keratectomy for myopia in rabbits Cheng Zhenying, Li Jinghai, Cai Keli, et al. Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Shandong Medical University, Jinan 250012
【Abstract】 Objective To investigate the effects of mitomycin C on haze after photorefractive keratectomy. Methods Forty-five rabbits underwent bilateral 193 nm excimer laser photorefractive keratectomy to correct 8 diopters of myopia. All eyes were allocated randomly to be treated with 0.008% mitomycin C during operation, or 0.1% dexamethasone after operation, or no medical treatment as control. Clinical and histopathologic examinations were made with slit-lamp microscope, specular microscope, light microscope and transmission electron microscope. Results At 4, 8 weeks after operation, the corneal haze was significantly less in mitomycin C group than that in the control group or in dexamethasone group, and the corneal haze was significantly less in dexamethasone group than that in the control group. At 1, 4, 8 weeks, the number of keratocyte in the anterior stroma of ablation area was significantly less in mitomycin C group than in the cortrol group or in dexamethasone group. The difference between dexamethasone group and the control group was insignificant. The changes in time of reepithelialization, thickness of epithelium and keratocyte number of anterior stroma in ablation area were statistically insignificant among all groups. Conclusion Mitomycin C can reduce corneal haze by inhibiting the proliferation of keratocyte and has no toxicity on cornea. Mitomycin C is more effective than dexamethasone on haze.
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【Key words】 Mitomycin C Excimer laser photorefractive keratectomy
准分子激光屈光性角膜切削术(photorefractive keratectomy,PRK)治疗近视在临床应用中已取得良好效果，但随着矫正屈光度的增加，术后形成角膜上皮下雾状混浊(haze)的程度亦加重，从而影响视力。为减轻角膜haze的形成，临床上常用糖皮质激素滴眼，但长期应用可引起激素性青光眼、白内障等一系列并发症，造成严重的视力损害。为寻找一种更安全有效的药物，我们在术中应用含0.008%丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)棉片覆盖术区，观察其效果，并与地塞米松进行比较，以期为haze的预防和治疗提供更好的药物。
材料和方法
一、材料
选择健康新西兰白兔45只，体重2.0～2.5 kg，雌雄兼用，随机编号。动物分组：1～30号兔右眼为MMC组，16～45号兔左眼为地塞米松组，其余眼为空白对照组。实验动物由本院动物实验室提供。实验仪器用美国SUMMIT公司生产的OMNIMED型准分子激光仪。
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二、方法
用3%戊巴比妥静脉麻醉(1 ml/kg)后，将兔平放于手术台上，用氦-氖激光定位聚焦，用圆刃刀在显微镜下刮除中央区直径为8 mm的角膜上皮后，用准分子激光仪切削角膜，一次完成脉冲，计划矫正屈光度为-8 D。切削完毕后，MMC组立即用浸有新配制的0.008% MMC棉片覆盖术区2分钟，然后用20ml生理盐水加压冲洗术区。地塞米松组，待角膜上皮愈合后，用0.1%地塞米松液滴眼，术后1～4周每日4次，术后5～8周每日3次。
术后每天裂隙灯观察上皮愈合情况直至上皮完全愈合；于第1、4及8周检查角膜haze，并按Fantes等[1]法分为5级。角膜内皮镜检查角膜内皮细胞密度。随机处死动物，沿角膜缘内侧剪下角膜，平均分为两片，其中1/2片用10%甲醛固定，做常规石蜡切片，HE染色，光镜下用显微测微尺测术区边缘和中央的角膜上皮厚度，计数术区前基质内角膜细胞数；另1/2片角膜以4%戊二醛固定，在透射电镜下观察角膜组织的改变。
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三、统计学处理
角膜上皮愈合时间、角膜上皮厚度、角膜细胞数及内皮细胞密度均用方差分析进行总体均数的显著性检验，对有差异者采用q检验分别进行两组间均数的显著性检验。用秩和检验分析角膜haze差异。
结果
一、裂隙灯检查结果
1.角膜上皮愈合：三组均于术后3或4天角膜上皮全部愈合。统计学分析，差异无显著性(P=0.41>0.05)。
2.角膜haze：术后均有不同程度的haze形成。术后1周，三组角膜haze均为0～0.5级，统计学分析差异无显著性(P>0.05)。术后4周，MMC组2例为0级，11例为0.5级，5例为1级；对照组3例为0.5级，6例为1级，6例为2级，3例为3级；地塞米松组有7例为0.5级，7例为1级，4例为2级。术后8周，每眼角膜haze情况与4周时基本相同。统计学分析，MMC组角膜haze轻于对照组和地塞米松组(P<0.05)，地塞米松组较对照组轻(P<0.05)。
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二、光镜检查结果
1.术区角膜上皮厚度：术后，三组术区角膜上皮均增厚，基底细胞变高，细胞层数增多，以切削区边缘最明显。统计学分析，三组间术区中央、边缘角膜上皮厚度差异均无显著性(表1，2)(P>0.05)。
表1 各组术后术区边缘角膜上皮厚度的比较(
±s,μm) 组别术后1周
术后4周
术后8周
对照组
50.32±3.86
55.19±2.98
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45.81±5.36
地塞米松组
47.43±4.02
55.73±3.47
42.20±4.89
MMC组
48.31±3.18
53.63±2.37
44.35±3.56
表2 各组术后术区中央角膜上皮厚度的比较(
±s,μm) 组别, 百拇医药
术后1周
术后4周
术后8周
对照组
45.13±4.63
46.83±3.29
39.30±3.33
地塞米松组
45.84±4.07
47.31±5.81
36.81±1.98
MMC组
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43.34±5.16
45.70±4.62
38.33±2.13
2.术区前基质内角膜细胞数：术后1周，MMC组术区前基质内角膜细胞溶解、碎裂，呈无细胞区；对照组及地塞米松组前基质内角膜细胞数明显增多，呈活性状态。术后4周，MMC组术区前基质内出现少量角膜细胞，其中部分细胞形态正常，部分细胞畸形。术后8周，角膜细胞数仍少，形态基本正常。术后4及8周，对照组和地塞米松组术区前基质内仍有较多活性角膜细胞。统计学分析，术后1、4及8周MMC组术区前基质内角膜细胞数较对照组和地塞米松组少，差异有显著性(P<0.05)，后两组间差异无显著性(P>0.05)(表3)。表3 各组术后术区前基质内角膜细胞数
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±s,个/104 μm2) 组别, 百拇医药
术后1周
术后4周
术后8周
对照组
26.50±3.55
30.50±5.38
25.00±5.01
地塞米松组
24.50±2.38
31.50±4.37
23.00±3.69
MMC组
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2.00±1.55
5.00±3.01
12.50±4.81
三、透射电镜检查
术后1周，MMC组术区角膜上皮基底细胞异常增大，部分细胞内有水变性。前基质呈胶原排列整齐的无细胞区，胶原纤维间可见散在分布溶解的角膜细胞碎片。对照组及地塞米松组术区上皮基底细胞异常增大，核分裂像增多。前基质内有大量角膜细胞，细胞胞体大，内有大量粗面内质网。术后4及8周，MMC组术区角膜上皮基底细胞仍大，未见有水变性的细胞；基底膜除局部点状不连续外基本正常；前基质内出现少量角膜细胞，4周时见部分细胞有畸形核，8周时细胞形态基本正常。对照组和地塞米松组术区前基质内仍有大量角膜细胞，胞浆内仍有较多粗面内质网。三组角膜术区周围和后部基质未见异常。
四、角膜内皮镜检查
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术后1、4及8周，三组术区角膜内皮细胞密度均无明显改变，三组间差异无显著性(P>0.05)(表4)。表4 各组术后术区内皮细胞密度(
±s,个/mm2) 组别术后1周
术后4周
术后8周
对照组
2 580.06±193.73
2 635.77±217.41
2 655.83±253.93
地塞米松组
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2 665.59±280.91
2 709.37±195.85
2 697.72±186.28
MMC组
2 551.31±239.28
2 639.12±206.33
2 655.66±200.39
讨论
一、MMC对PRK术后haze的影响
已有研究证明，PRK术后角膜的主要组织学改变是术区上皮细胞过度增生，前基质内活性角膜细胞增多和有新的细胞外基质合成[1]。haze的形成，主要与活性角膜细胞增多和新合成的细胞外基质排列不规则有关[2]。因此，抑制角膜细胞的生长、减少新的细胞外基质的合成，就可能减轻haze的形成。MMC是一种抗肿瘤药物，对多种细胞的生长有抑制作用。本实验中应用MMC治疗后，发现被治疗组术区前基质内角膜细胞的生长受到抑制，细胞数减少，haze减轻，说明MMC能通过抑制角膜细胞的生长而减轻haze的形成。
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二、MMC和地塞米松对PRK术后haze作用效果的比较
目前，临床上治疗和预防haze的常用药物是糖皮质激素，故本实验将MMC的作用效果与地塞米松进行了比较。结果表明，MMC能有效抑制术区前基质内角膜细胞的生长，而地塞米松对此作用不明显。MMC和地塞米松虽均能减轻haze的形成，但MMC治疗组haze明显较地塞米松组轻，说明MMC减轻haze形成的作用较地塞米松强。
三、MMC用药途径和浓度选择及其对角膜的毒性
MMC能抑制多种细胞的生长，其治疗作用和毒性作用均与用药途径和浓度有密切关系[3，4]。为了使MMC仅作用于术区前基质内的角膜细胞，而不影响周围组织细胞的生长，本实验在用药途径和浓度方面进行了选择。MMC和角膜基质均有亲水性，MMC一次用药后效果持久[5]，故用药方法选为在术中用MMC棉片覆盖术区。角膜上皮细胞和成纤维细胞对MMC的敏感度不同，当药物浓度<0.008%时不影响上皮细胞的愈合，但对成纤维细胞有较强的抑制作用[3，4]，因此本实验药物浓度选择0.008%。本实验结果表明，MMC组术区前基质内上皮细胞厚度、内皮细胞密度均与地塞米松组和对照组无明显差异，除术后1周术区上皮细胞有水变性外，未见其它异常，说明0.008%MMC在术中一次应用对角膜细胞无毒副作用。
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鉴于0.008%的MMC能有效抑制haze的形成，效果优于糖皮质激素，且对角膜无毒副作用，术中一次用药简单、方便，故认为它可能成为预防和治疗PRK术后角膜上皮下雾状混浊的理想药物。
参考文献
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(收稿：1998-04-01 修回：1998-07-26), http://www.100md.com