重视幽门螺杆菌与上胃肠道疾病关系的研究
作者：胡伏莲
单位：北京医科大学第一医院消化内科 100034
关键词：
中华医学杂志980701 幽门螺杆菌(helicobacter pylori，简称Hp)发现至今已超过15年。有关Hp与上胃肠道疾病之间的关系受到胃肠病学家和微生物学家的极大关注。Hp的发现使慢性胃炎和消化性溃疡病面临着一场发病学和治疗学上的革命。目前，已经确认Hp与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关：(1) 慢性胃炎；(2) 消化性溃疡病；(3) 胃癌；(4) 胃粘膜相关性淋巴样组织(malt)恶性淋巴瘤。尽管对上述疾病的因果关系，特别是Hp与胃癌之间的因果关系还不十分清楚，但15年来对Hp与临床疾病关系的研究已经越来越深入，对Hp的致病机理以及与临床疾病的关系已越来越明确。
一、Hp是慢性胃炎的重要致病因素
, 百拇医药
慢性胃炎病人有95%感染Hp。Hp相关性慢性胃炎主要有以下类型：(1) 浅表性胃炎；(2) 弥漫性胃窦炎；(3) 多灶性萎缩性胃炎。病理特点是：(1) 中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润；(2) 胃粘膜上皮细胞变性；(3) 萎缩。经抗生素治疗后活动性炎症可以消失，部分病人症状可以改善。对慢性胃炎与胃癌关系的研究，经大规模的抽样调查发现，从Hp感染到演变成胃癌的过程包括：急性胃炎→慢性浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→不典型增生→胃癌。在逐步发展至恶性病变中，萎缩性胃炎起了重要作用。最近研究发现，萎缩性胃炎发生机率的增加与感染CagA+Hp菌株有关。
二、Hp的发现使消化性溃疡病从发病机理到治疗策略的变更
消化性溃疡发病机理非常复杂，通常认为溃疡的发生是防御因素与损害因素之间的失衡。“没有胃酸就没有溃疡”的机理一直在溃疡病发病中占统治地位。自从发现Hp以后，有些学者提出“没有Hp就没有溃疡，没有Hp就没有溃疡复发”的理论。Hp在溃疡病的发病机理中起着重要的作用已得到公认。有充分证据证明，根除Hp可以降低溃疡复发率和改变十二指肠溃疡的自然病史，从而治愈溃疡，现已有超过10年的随访报告。溃疡的复发都是患者Hp感染的复发，而不是一般的再感染。随着对溃疡发病机理的新认识，自然对溃疡病的治疗策略亦有新的变更。Goodwin把发炎的胃粘膜比喻为漏雨的屋顶，只有根除Hp，治愈发炎的胃粘膜，才能防止溃疡复发。1996年美国国立卫生研究院对Hp阳性的消化性溃疡的治疗达成共识：无论是胃溃疡还是十二指肠溃疡，无论是初发还是再发，除抗酸药外，一律应该采用Hp的根除治疗。尽管Hp与消化性溃疡的关系日趋明确，但在许多发达国家，Hp感染率正在迅速下降，但溃疡的发生率并未相应降低，更令人疑惑的是约有10%的溃疡病病人并无Hp感染。这些病人要预防溃疡的复发必须用抗酸药维持治疗；说明溃疡病的发病机理是多因素共同作用的结果。
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三、Hp是胃癌重要的致癌因子
世界卫生组织和美国国立卫生研究院已正式将Hp定为胃癌的首要致癌因子。大量流行病学的调查资料证明，Hp与胃癌有相关性。近年来也有大量实验室研究证实，Hp感染时可以引起原癌基因激活，抑癌基因失活，出现癌基因的表达异常。有研究发现，Hp感染以后易发生C-Ha-ras基因第12位点的突变，并且ras基因产物P21蛋白呈放大表现，提示Hp感染与ras基因活化有关。也有报道，Hp感染时胃粘膜c-met和p53基因有异常表达。关于Hp致癌的机理有3种假说：(1) 幽门螺杆菌引起的炎症反应，长期慢性炎性刺激的结果；(2) 炎症过程中的中介产物(如氧自由基的基因毒)直接转化胃粘膜；(3) 类似病毒的致癌原理，Hp的DNA片段整合入宿主的胃粘膜细胞而引起转化。目前许多研究都支持第一种假说。Hp在胃癌发展过程中可能作为一个始动因素，与其它因素共同作用而促使正常胃粘膜细胞向胃癌方向转化。但这一过程的作用机理，包括从分子水平和基因水平来阐明Hp对胃粘膜细胞转化的影响有待今后作更多的深入细致的研究和探讨。
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四、MALT淋巴瘤的病因学问题
Hp与MALT恶性淋巴瘤的相关性已被证实。正常胃粘膜不含或仅有少量淋巴组织，慢性胃炎时淋巴组织的出现是Hp感染的标志。MALT淋巴瘤与胃原发淋巴瘤患者Hp感染率高达92%～98%。在治疗学上报道采用Hp根除治疗的胃原发淋巴瘤，肿瘤可消退，原有的淋巴上皮样病变消失；MALT淋巴瘤在根除Hp以后肿瘤出现消退和部分消退；因此，从Hp感染与MALT淋巴瘤的关系似乎可以提出一个病因学问题。所以对MALT淋巴瘤建议首先考虑Hp的根除治疗。
五、Hp与功能性消化不良的关系
Hp与临床疾病关系中最有争议的是功能性消化不良。从整体上看功能性消化不良可能与胃肠运动和胃排空功能改变，与胃酸分泌及胃和十二指肠粘膜对酸敏感性改变有关。然而，本综合征是否与Hp有关?有报道，Hp在功能性消化不良患者中的检出率高达80%。在根除Hp以后，部分功能性消化不良患者症状得以改善。要解决Hp是否为功能性消化不良的病因问题，必须解决Hp是否对胃的运动功能和胃的分泌功能有影响，根除Hp以后是否功能性消化不良的症状能全部消失。这些方面都有待将来进行严格设计的大样本研究，进行更细致的流行病学调查，以进一部阐明Hp在功能性消化不良中到底起什么样的作用。
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六、Hp感染的治疗
世界上超过半数的人感染Hp。虽然所有的Hp感染者都有组织学胃炎的表现，但多数人无症状，只有少数人有症状并可能发展成消化性溃疡或胃癌。为什么Hp感染的表现有如此大的差异?除了因宿主不同，炎症反应和免疫反应不同之外，可能更重要的是Hp菌株不同，产生的毒力因子不同而造成不同的临床表现。地球上超过半数的人感染Hp，但并不是都需要进行治疗，因为：(1) 如果都给予治疗，这无论对个人还是对社会将造成很大经济负担；(2) 全球超过一半的人使用抗生素，无疑要造成耐药菌株在人群中的传播，将来对Hp的根除会导致更大的困难；(3) 不是所有Hp菌株都是产毒株，只有50%～60%的Hp菌株具有空泡毒素活性；(4) 对Hp感染者一律作Hp根除治疗未必对伴随病有益，而且，多种抗生素的联合应用可能造成弊大于利。美国国立卫生研究院对Hp感染的治疗就以下几点达成共识：(1) 有Hp感染的消化性溃疡，无论是胃溃疡 还是十二指肠溃疡，无论是首发还是再发，除使用抗分泌的药物之外，还必须同时接受Hp的根除治疗；(2) 有Hp感染的功能性消化不良，是否需要根除Hp有待确定；(3) 人们关注的Hp与胃癌的关系还需作深入的研究，目前不推荐以出于预防胃癌为目的而作Hp的根除治疗。美国国立卫生研究院推荐的方案被世界上多数学者所接受。此外，对慢性活动性胃炎和MALT淋巴瘤目前也主张作Hp根除治疗。最近，欧洲Hp研究组也对Hp治疗的适应证有所放宽。除溃疡病和MALT淋巴瘤以外，还扩展到某些严重胃炎(包括严重肠化生和 萎缩性胃炎及糜烂性胃炎)，不过，后者尚未被多数人接受而达到共识。关于Hp的治疗方案，一般认为：对Hp阳性的消化性溃疡病，应该采用抗分泌药(PPI或H2RA)和抗生素联合治疗。推荐方案是奥美拉唑加2种抗生素(羟氨苄青霉素、克拉霉素、甲硝唑3种中任何2种)的低剂量短程三联疗法，疗程1～2周，Hp根除率可达85%～98%。对Hp阳性的慢性活动性胃炎也可采用含铋三联疗法(胶态铋加甲硝唑，四环素或羟氨苄青霉素)，Hp根除率为78%～94%，价格便宜，效果稳定，但副作用发生率高，病人耐受性差。若将抗生素减半量，则可减少副作用，提高顺从性，但Hp根除率将下降10%左右。四联疗法(含铋三联加PPI)是Hp根除率最高的方案，但由于副反应和费用问题只能作为第二线治疗方案。一个理想的治疗方案应该包括：(1) Hp根除率≥90%；(2) 副作用最小；(3) 病人耐受性好；(4) 溃疡愈合迅速，症状消失快；(5) 不产生耐药性；(6) 治疗简单，疗程短；(7) 价格便宜。目前尚无一个特别理想而且符合国情的理想方案。总之，关于感染的治疗还面临着许多问题，如没有严格掌握适应证，随意使用或长期使用抗生素，因而造成菌群失调和耐药菌株的增加，也使相当一部分可以不必接受Hp治疗的病人增加额外费用。
随着对Hp研究的深入，免疫防治将变成现实。预计在未来的几年里，将有人用的Hp疫苗问世，从而有效地防治与Hp相关的胃及十二指肠疾病。
(收稿：1998-02-20 修回：1998-03-04), http://www.100md.com
单位：北京医科大学第一医院消化内科 100034
关键词：
中华医学杂志980701 幽门螺杆菌(helicobacter pylori，简称Hp)发现至今已超过15年。有关Hp与上胃肠道疾病之间的关系受到胃肠病学家和微生物学家的极大关注。Hp的发现使慢性胃炎和消化性溃疡病面临着一场发病学和治疗学上的革命。目前，已经确认Hp与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关：(1) 慢性胃炎；(2) 消化性溃疡病；(3) 胃癌；(4) 胃粘膜相关性淋巴样组织(malt)恶性淋巴瘤。尽管对上述疾病的因果关系，特别是Hp与胃癌之间的因果关系还不十分清楚，但15年来对Hp与临床疾病关系的研究已经越来越深入，对Hp的致病机理以及与临床疾病的关系已越来越明确。
一、Hp是慢性胃炎的重要致病因素
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慢性胃炎病人有95%感染Hp。Hp相关性慢性胃炎主要有以下类型：(1) 浅表性胃炎；(2) 弥漫性胃窦炎；(3) 多灶性萎缩性胃炎。病理特点是：(1) 中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润；(2) 胃粘膜上皮细胞变性；(3) 萎缩。经抗生素治疗后活动性炎症可以消失，部分病人症状可以改善。对慢性胃炎与胃癌关系的研究，经大规模的抽样调查发现，从Hp感染到演变成胃癌的过程包括：急性胃炎→慢性浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→不典型增生→胃癌。在逐步发展至恶性病变中，萎缩性胃炎起了重要作用。最近研究发现，萎缩性胃炎发生机率的增加与感染CagA+Hp菌株有关。
二、Hp的发现使消化性溃疡病从发病机理到治疗策略的变更
消化性溃疡发病机理非常复杂，通常认为溃疡的发生是防御因素与损害因素之间的失衡。“没有胃酸就没有溃疡”的机理一直在溃疡病发病中占统治地位。自从发现Hp以后，有些学者提出“没有Hp就没有溃疡，没有Hp就没有溃疡复发”的理论。Hp在溃疡病的发病机理中起着重要的作用已得到公认。有充分证据证明，根除Hp可以降低溃疡复发率和改变十二指肠溃疡的自然病史，从而治愈溃疡，现已有超过10年的随访报告。溃疡的复发都是患者Hp感染的复发，而不是一般的再感染。随着对溃疡发病机理的新认识，自然对溃疡病的治疗策略亦有新的变更。Goodwin把发炎的胃粘膜比喻为漏雨的屋顶，只有根除Hp，治愈发炎的胃粘膜，才能防止溃疡复发。1996年美国国立卫生研究院对Hp阳性的消化性溃疡的治疗达成共识：无论是胃溃疡还是十二指肠溃疡，无论是初发还是再发，除抗酸药外，一律应该采用Hp的根除治疗。尽管Hp与消化性溃疡的关系日趋明确，但在许多发达国家，Hp感染率正在迅速下降，但溃疡的发生率并未相应降低，更令人疑惑的是约有10%的溃疡病病人并无Hp感染。这些病人要预防溃疡的复发必须用抗酸药维持治疗；说明溃疡病的发病机理是多因素共同作用的结果。
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三、Hp是胃癌重要的致癌因子
世界卫生组织和美国国立卫生研究院已正式将Hp定为胃癌的首要致癌因子。大量流行病学的调查资料证明，Hp与胃癌有相关性。近年来也有大量实验室研究证实，Hp感染时可以引起原癌基因激活，抑癌基因失活，出现癌基因的表达异常。有研究发现，Hp感染以后易发生C-Ha-ras基因第12位点的突变，并且ras基因产物P21蛋白呈放大表现，提示Hp感染与ras基因活化有关。也有报道，Hp感染时胃粘膜c-met和p53基因有异常表达。关于Hp致癌的机理有3种假说：(1) 幽门螺杆菌引起的炎症反应，长期慢性炎性刺激的结果；(2) 炎症过程中的中介产物(如氧自由基的基因毒)直接转化胃粘膜；(3) 类似病毒的致癌原理，Hp的DNA片段整合入宿主的胃粘膜细胞而引起转化。目前许多研究都支持第一种假说。Hp在胃癌发展过程中可能作为一个始动因素，与其它因素共同作用而促使正常胃粘膜细胞向胃癌方向转化。但这一过程的作用机理，包括从分子水平和基因水平来阐明Hp对胃粘膜细胞转化的影响有待今后作更多的深入细致的研究和探讨。
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四、MALT淋巴瘤的病因学问题
Hp与MALT恶性淋巴瘤的相关性已被证实。正常胃粘膜不含或仅有少量淋巴组织，慢性胃炎时淋巴组织的出现是Hp感染的标志。MALT淋巴瘤与胃原发淋巴瘤患者Hp感染率高达92%～98%。在治疗学上报道采用Hp根除治疗的胃原发淋巴瘤，肿瘤可消退，原有的淋巴上皮样病变消失；MALT淋巴瘤在根除Hp以后肿瘤出现消退和部分消退；因此，从Hp感染与MALT淋巴瘤的关系似乎可以提出一个病因学问题。所以对MALT淋巴瘤建议首先考虑Hp的根除治疗。
五、Hp与功能性消化不良的关系
Hp与临床疾病关系中最有争议的是功能性消化不良。从整体上看功能性消化不良可能与胃肠运动和胃排空功能改变，与胃酸分泌及胃和十二指肠粘膜对酸敏感性改变有关。然而，本综合征是否与Hp有关?有报道，Hp在功能性消化不良患者中的检出率高达80%。在根除Hp以后，部分功能性消化不良患者症状得以改善。要解决Hp是否为功能性消化不良的病因问题，必须解决Hp是否对胃的运动功能和胃的分泌功能有影响，根除Hp以后是否功能性消化不良的症状能全部消失。这些方面都有待将来进行严格设计的大样本研究，进行更细致的流行病学调查，以进一部阐明Hp在功能性消化不良中到底起什么样的作用。
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六、Hp感染的治疗
世界上超过半数的人感染Hp。虽然所有的Hp感染者都有组织学胃炎的表现，但多数人无症状，只有少数人有症状并可能发展成消化性溃疡或胃癌。为什么Hp感染的表现有如此大的差异?除了因宿主不同，炎症反应和免疫反应不同之外，可能更重要的是Hp菌株不同，产生的毒力因子不同而造成不同的临床表现。地球上超过半数的人感染Hp，但并不是都需要进行治疗，因为：(1) 如果都给予治疗，这无论对个人还是对社会将造成很大经济负担；(2) 全球超过一半的人使用抗生素，无疑要造成耐药菌株在人群中的传播，将来对Hp的根除会导致更大的困难；(3) 不是所有Hp菌株都是产毒株，只有50%～60%的Hp菌株具有空泡毒素活性；(4) 对Hp感染者一律作Hp根除治疗未必对伴随病有益，而且，多种抗生素的联合应用可能造成弊大于利。美国国立卫生研究院对Hp感染的治疗就以下几点达成共识：(1) 有Hp感染的消化性溃疡，无论是胃溃疡 还是十二指肠溃疡，无论是首发还是再发，除使用抗分泌的药物之外，还必须同时接受Hp的根除治疗；(2) 有Hp感染的功能性消化不良，是否需要根除Hp有待确定；(3) 人们关注的Hp与胃癌的关系还需作深入的研究，目前不推荐以出于预防胃癌为目的而作Hp的根除治疗。美国国立卫生研究院推荐的方案被世界上多数学者所接受。此外，对慢性活动性胃炎和MALT淋巴瘤目前也主张作Hp根除治疗。最近，欧洲Hp研究组也对Hp治疗的适应证有所放宽。除溃疡病和MALT淋巴瘤以外，还扩展到某些严重胃炎(包括严重肠化生和 萎缩性胃炎及糜烂性胃炎)，不过，后者尚未被多数人接受而达到共识。关于Hp的治疗方案，一般认为：对Hp阳性的消化性溃疡病，应该采用抗分泌药(PPI或H2RA)和抗生素联合治疗。推荐方案是奥美拉唑加2种抗生素(羟氨苄青霉素、克拉霉素、甲硝唑3种中任何2种)的低剂量短程三联疗法，疗程1～2周，Hp根除率可达85%～98%。对Hp阳性的慢性活动性胃炎也可采用含铋三联疗法(胶态铋加甲硝唑，四环素或羟氨苄青霉素)，Hp根除率为78%～94%，价格便宜，效果稳定，但副作用发生率高，病人耐受性差。若将抗生素减半量，则可减少副作用，提高顺从性，但Hp根除率将下降10%左右。四联疗法(含铋三联加PPI)是Hp根除率最高的方案，但由于副反应和费用问题只能作为第二线治疗方案。一个理想的治疗方案应该包括：(1) Hp根除率≥90%；(2) 副作用最小；(3) 病人耐受性好；(4) 溃疡愈合迅速，症状消失快；(5) 不产生耐药性；(6) 治疗简单，疗程短；(7) 价格便宜。目前尚无一个特别理想而且符合国情的理想方案。总之，关于感染的治疗还面临着许多问题，如没有严格掌握适应证，随意使用或长期使用抗生素，因而造成菌群失调和耐药菌株的增加，也使相当一部分可以不必接受Hp治疗的病人增加额外费用。
随着对Hp研究的深入，免疫防治将变成现实。预计在未来的几年里，将有人用的Hp疫苗问世，从而有效地防治与Hp相关的胃及十二指肠疾病。
(收稿：1998-02-20 修回：1998-03-04), http://www.100md.com