心肌局部缺氧引起冠状动脉扩张的实验研究
作者：白小涓 王景全 李茵 H.Fred Downey
单位：110001 沈阳，中国医科大学第一临床医学院循环内科(白小涓、王景全、李茵)，University of North Texas. Health Science Center at Fort Worth. USA(H. Fred Downey)
关键词：心肌再灌注；抗交感神经药
中华医学杂志980722 【摘要】 目的探讨心肌局部缺氧引起冠状动脉扩张作用与交感神经受体完整性的关系。方法 应用冠状动脉灌注系统，制备心肌局部缺氧模型，观察了10只犬在缺氧环境下，冠状动脉血流变化；交感神经受体阻滞剂对心肌局部缺氧引起冠状动脉血流变化的影响。结果 应用交感神经受体阻滞剂前，低氧血冠状动脉灌注时各项血流动力学指标与常氧血冠状动脉灌注时比较，冠状动脉血流增加了225%；应用交感神经受体阻滞剂后，无论是否冠状动脉低氧血灌注，左心室压力上升速度(dp/dtmax，dp/dtmin)与用药前比较差异均有显著性意义。但低氧血灌注时，冠状动脉血流增加190%。结论心肌局部缺氧引起的冠状动脉扩张作用与交感神经受体的完整性无关。
, http://www.100md.com
Mechanism of coronary vasodilation in myocardial regional hypoxia Bai Xiaojuan, Wang Jingquan, Li Yin, et al. Department of Circulation, First Clinical College, China Medical University, Shenyang 110001.
【Abstract】 Objective To determine if coronary vasodilation is dependent upon adrenergic activation during myocardial regional. Methods Studies were conducted in 10 Mongrel dogs of either sexes, in which LAD was perfused with normoxic (CAO2=18.4～20.4 ml/100ml) or regional hypoxic (CAO2=7.8～8.1 ml/100 ml) blood with coronary perfusion system by self-control methods. Results No significant differences were observed in hemodynamic values with regional hypoxia compared with normoxia before adrenergic receptor blocker was given, but coronary blood flow increased by 225%. There were significant differences in dp/dt max, dp/dt min after adrenergic blocker was given. Whether there was regional hypoxia or not, coronary blood flow still increased by190%. Conclusion Coronary vasodilation is independent upon adrenergic activation during myocardial regional hypoxia.
, 百拇医药
【Key words】 Myocardial reperfusion Sympatholytics
(Natl Med J China, 1998, 78：528-530)
我们通过制备心肌局部缺氧动物模型，进一步观察了犬原位心肌缺氧时冠状动脉的扩张作用，以及应用交感神经受体阻滞剂后局部缺氧对冠状动脉扩张的影响。
材料与方法
1.动物模型：10只杂种犬，体重19.5～29.7 kg(24.0±0.9 kg)，雌雄不限。先用吗啡(2.5mg/kg、肌注)镇静，30分钟以后用α-氯醛(100mg/kg、静脉)麻醉，气管插管，呼吸机通气。
左颈静脉插管以补充液体及麻醉剂；右股动脉插管以监测主动脉压力(AOP)；左股动脉插管连接
, http://www.100md.com
冠状动脉灌注系统[3]；双侧股静脉插管，与混有含N2及CO2气体的氧合器连接，氧合器又与冠状动脉灌注系统相连，以随时进行冠状动脉低氧血灌注。
胸骨左缘第五肋间隙切口，暴露心脏，切开心包，经左心耳插入MillarPC-380导管，导管穿过二尖瓣并进入左心室，测定左心室压力(LVSP) 及压力上升速度(dp/dtmax、dp/dtmin)。肝素化后(500 U/kg，静脉)，冠状动脉前降支灌注区的心室表面静脉穿刺插管(PE- 50 tubing)，收集冠状静脉血液。游离LAD上段，插入一簿壁不锈钢管(外径3.0 mm，内径2.2 mm)，此管连接冠状动脉灌注系统。
冠状动脉灌注系统包括两个压力贮血容器，一个贮有来自股动脉的常氧血液(血氧含量为18.4～20.4 ml/100 ml)另一个贮有来自股静脉并经过混有N2及CO2氧合器的低氧血液(血氧含量为7.8～8.1 ml/100 ml)。LAD可由常氧血灌注转换至低氧血灌注。冠状动脉灌注系统的流入管道系统连有血液换
, 百拇医药
表1 用交感神经受体阻滞剂前后冠状动-静脉血氧含量(ml/100ml，
) 组别
动物数
CAO2
(ml/100ml)
SAO2
(ml/100ml)
CVO2
(ml/100ml)
CAO2-CVO2
, 百拇医药
(ml/100ml)
CVPO2
(kPa)
常氧组
10
用药前
20.43±1.22
21.2±1.1
6.3±1.1
14.1±0.7
2.93±0.26
用药后
, http://www.100md.com
18.54±1.34
19.2±0.9
9.3±1.7
9.2±0.7
4.13±0.13
低氧组
10
用药前
7.83±0.23△
19.2±0.9
3.2±0.5*
4.9±0.6△
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2.13±0.26*
用药后
8.12±0.33△
19.2±0.8
4.4±0.4*
3.8±0.7*
2.52±0.13*
注：CAO2：冠状动脉血氧含量；SAO2：体循环血氧含量；CVO2：冠状静脉血氧含量；低氧与常氧组比较* P<0.01，低氧与常氧组比较△P<0.000 1；1 mmHg=0.133 kPa表2 用交感神经阻滞剂前后血流动力学指标(
) 组别
, http://www.100md.com
动物数
MAOP
(mmHg)
CCP
(mmHg)
HR
(次/分)
LVSP
(mmHg)
dp/dtmax
(mmHg.S)
Dp/dtmin
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(mmHg.S)
常氧组
10
用药前
79.6±1.0
100.0±0.6
201±8
95.8±4.4
2400±179
2550±89
用药后
77.9±1.4
, 百拇医药 99.7±0.3
180±11
90.0±2.8
1717±122△
1700±113△
低氧组
10
用药前
81.3±0.6
99.2±0.8
205±7
97.9±4.9
, 百拇医药
2500±198
2100±100
用药后
80.4±1.4
98.7±0.4
185±111
94.2±2.8
1833±120△
1750±126△
注：用药后与用药前比较△ P<0.05；1mmHg=0.133kPa；MAOP：主动脉压力；CPP；冠状动脉压力；LVSP：左心室压力；dp/dt：压力上升速度
, 百拇医药
能器，以测定冠状动脉血流(CBF)，用压力换能器，直接测定冠状动脉压力(CPP)。以8导生理记录仪测定AOP、CBF、CPP、LVSP、dp/dtmax、dp/dtmin。
2.心肌氧耗量测定(MVO2)：测定正常血氧灌注及低氧灌注时的氧分压(PO2)、二氧化碳分压(PCO2)及pH，以血氧计(Co-Oximeter282) 测定动静脉血氧含量(CAO2，CVO2)。MVO2等于CBF与动-静脉氧含量差的乘积[MVO2=CBF×(CAO2 -CVO2 )]。
3.冠状动脉血流及血流动力学指标：常氧血灌注：冠状动脉灌注系统由常氧血灌注，血液的pH值，PO2、PCO2保持在生理范围内。稳定时，静注琥珀酰胆碱(1 mg/kg)和阿托品(0.5 mg/kg)，记录血流动力学指标。然后，由冠状动脉灌注系统及股动脉采取动脉血样，由冠状动脉前降支灌注区域的静脉穿刺管内留取静脉血样。
, http://www.100md.com
低氧血灌注：冠状动脉前降支灌注管道的开关由常氧血灌注转向低氧贮血器的血液灌注。低氧贮血器的血液来自双侧股静脉，并经O2、CO2和N2氧合，使氧含量达7～8 ml/100 ml，并伴正常PCO2及pH。当低氧血灌注3分钟后，记录第二次血流动力学指标及收集血样。
给动物吸氧，并恢复常氧血灌注1小时，监测血流动力学指标，如果变异范围与最初实验比较小于5%，再静脉注射酚苄明(0.5 mg/kg)及心得安(2 mg/kg)，观察交感神经受体阻滞剂应用后，常氧及低氧血灌注时冠状动脉血流、压力及血流动力学指标的变化。
4.统计学方法：应用t检验进行统计学处理。结 果
1.交感神经受体阻滞剂用药前后，低氧血状态下，冠状动-静脉血氧含量及冠状静脉氧分压的变化见表1。冠状动脉经低氧血灌注后，冠状静脉氧含量及冠状静脉氧分压(VPO2)明显降低，与正常血氧灌注比较，差异有非常显著意义(P<0.01)。
, 百拇医药
2.交感神经受体阻滞剂用药前后，给予常氧及低氧血灌注时的血流动力学指标变化见表2。在低氧血灌注时，AOP、CPP、心率(HR)、LVSP、dp/dtmax及dp/dtmin与常氧灌注时比较，差异均无显著意义；用药后，dp/dtmax和dp/dtmin与用药前比较差异有显著意义(P<0.05)。
3.当心肌局部缺氧时，冠状动脉血流分别增加了225%和190%，与正常血氧灌注时比较，差异有非常显著意义见表3。
表3 交感神经阻滞剂用药前后冠状动脉血流
及压力变化(
) 组别
动物数
, 百拇医药
CBF
(ml*min-1*100g)
MVO2
(ml*min-1*100g)
常氧组
10
用药前
73± 5
10.3±1.0
用药后
82± 5
7.5±0.4△
, 百拇医药
低氧组
10
用药前
238±25*
9.7±0.6
用药后
240±31*
8.4±0.8
注：低氧与常氧比较* P<0.0001；用药后与用药前比较△ P<0.05
讨 论
近来，Hermann等[1]研究表明，在全身缺氧状态下，冠状动脉的扩张以及腺苷的释放取决于心脏交感神经受体的完整性。他们报道了在交感神经受体阻滞剂应用之前，全身缺氧使冠状动脉血流增加243%，同时伴有腺苷释放；而交感神经受体阻滞剂应用之后，全身缺氧仅使冠状动脉血流增加75%，腺苷没有显著变化。
, 百拇医药
本实验结果表明心脏的β受体受到抑制，心肌能量代谢降低，但冠状动脉血流仍增加。这表明，局部缺氧引起冠状动脉的扩张作用不完全依赖于心脏交感神经受体的完整性。Downey等[2，3]曾经观察到，在非缺血性心肌局部缺氧状态下，冠状动脉血流增加显著，但不伴有组织腺苷水平的增加和氧耗量的增加。这提示在心肌局部缺氧状态下，冠状动脉血流的增加可能直接与组织氧分压降低有关。
Drake-Holland等[4]曾观察到，组织氧分压水平是冠状动脉调控的重要反馈信号。当组织氧分压降低时，可通过改变血管阻力来增加冠状动脉血流，以致增加氧的运输，提高组织氧分压。我们也观察到组织氧分压降低直接引起冠状动脉的扩张，推测这种扩张作用不完全依赖于交感神经受体的完整性，提示在局部心肌缺氧时，冠状动脉的扩张可能主要是内皮依赖性的，即依赖于缺氧状态下内皮舒张因子(一氧化氮)及前列环素的释放，有关这方面的机制探讨应进一步的深入。
参考文献
, 百拇医药
1 Hermann SC, Feigl EO. Adernergic blockade blunts adenosine concertration and coronary vasodilation during hypoxia. Cir Res，1992, 70：1203-1216.
2 Downey H, F crystal GJ, Bockman EL. Nonischemic myocardial hypoxoa: coronary dilation without increased tissue adenosine. Am J Physiol，1982, 243：H512-H516.
3 Van Wylen DG, Williams A G, Downey H F, et al. Interstitial purine metabolites and lactate during regional myocardial hypoxia. Cardiova-scular Res，1993, 27：1498-1503.
4 Drake-Holland A J, Laird J D, Noble M I M,et al. Oxygen and coronary vascular resistance during autoregulation and metabolic vasodiation in the dog. J Physiol. 1984, 348： 285-299.
本课题为国家教委留学归国启动基金资助项目
(收稿：1998-02-25 修回：1998-03-24), 百拇医药
单位：110001 沈阳，中国医科大学第一临床医学院循环内科(白小涓、王景全、李茵)，University of North Texas. Health Science Center at Fort Worth. USA(H. Fred Downey)
关键词：心肌再灌注；抗交感神经药
中华医学杂志980722 【摘要】 目的探讨心肌局部缺氧引起冠状动脉扩张作用与交感神经受体完整性的关系。方法 应用冠状动脉灌注系统，制备心肌局部缺氧模型，观察了10只犬在缺氧环境下，冠状动脉血流变化；交感神经受体阻滞剂对心肌局部缺氧引起冠状动脉血流变化的影响。结果 应用交感神经受体阻滞剂前，低氧血冠状动脉灌注时各项血流动力学指标与常氧血冠状动脉灌注时比较，冠状动脉血流增加了225%；应用交感神经受体阻滞剂后，无论是否冠状动脉低氧血灌注，左心室压力上升速度(dp/dtmax，dp/dtmin)与用药前比较差异均有显著性意义。但低氧血灌注时，冠状动脉血流增加190%。结论心肌局部缺氧引起的冠状动脉扩张作用与交感神经受体的完整性无关。
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Mechanism of coronary vasodilation in myocardial regional hypoxia Bai Xiaojuan, Wang Jingquan, Li Yin, et al. Department of Circulation, First Clinical College, China Medical University, Shenyang 110001.
【Abstract】 Objective To determine if coronary vasodilation is dependent upon adrenergic activation during myocardial regional. Methods Studies were conducted in 10 Mongrel dogs of either sexes, in which LAD was perfused with normoxic (CAO2=18.4～20.4 ml/100ml) or regional hypoxic (CAO2=7.8～8.1 ml/100 ml) blood with coronary perfusion system by self-control methods. Results No significant differences were observed in hemodynamic values with regional hypoxia compared with normoxia before adrenergic receptor blocker was given, but coronary blood flow increased by 225%. There were significant differences in dp/dt max, dp/dt min after adrenergic blocker was given. Whether there was regional hypoxia or not, coronary blood flow still increased by190%. Conclusion Coronary vasodilation is independent upon adrenergic activation during myocardial regional hypoxia.
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【Key words】 Myocardial reperfusion Sympatholytics
(Natl Med J China, 1998, 78：528-530)
我们通过制备心肌局部缺氧动物模型，进一步观察了犬原位心肌缺氧时冠状动脉的扩张作用，以及应用交感神经受体阻滞剂后局部缺氧对冠状动脉扩张的影响。
材料与方法
1.动物模型：10只杂种犬，体重19.5～29.7 kg(24.0±0.9 kg)，雌雄不限。先用吗啡(2.5mg/kg、肌注)镇静，30分钟以后用α-氯醛(100mg/kg、静脉)麻醉，气管插管，呼吸机通气。
左颈静脉插管以补充液体及麻醉剂；右股动脉插管以监测主动脉压力(AOP)；左股动脉插管连接
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冠状动脉灌注系统[3]；双侧股静脉插管，与混有含N2及CO2气体的氧合器连接，氧合器又与冠状动脉灌注系统相连，以随时进行冠状动脉低氧血灌注。
胸骨左缘第五肋间隙切口，暴露心脏，切开心包，经左心耳插入MillarPC-380导管，导管穿过二尖瓣并进入左心室，测定左心室压力(LVSP) 及压力上升速度(dp/dtmax、dp/dtmin)。肝素化后(500 U/kg，静脉)，冠状动脉前降支灌注区的心室表面静脉穿刺插管(PE- 50 tubing)，收集冠状静脉血液。游离LAD上段，插入一簿壁不锈钢管(外径3.0 mm，内径2.2 mm)，此管连接冠状动脉灌注系统。
冠状动脉灌注系统包括两个压力贮血容器，一个贮有来自股动脉的常氧血液(血氧含量为18.4～20.4 ml/100 ml)另一个贮有来自股静脉并经过混有N2及CO2氧合器的低氧血液(血氧含量为7.8～8.1 ml/100 ml)。LAD可由常氧血灌注转换至低氧血灌注。冠状动脉灌注系统的流入管道系统连有血液换
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表1 用交感神经受体阻滞剂前后冠状动-静脉血氧含量(ml/100ml，
) 组别动物数
CAO2
(ml/100ml)
SAO2
(ml/100ml)
CVO2
(ml/100ml)
CAO2-CVO2
, 百拇医药
(ml/100ml)
CVPO2
(kPa)
常氧组
10
用药前
20.43±1.22
21.2±1.1
6.3±1.1
14.1±0.7
2.93±0.26
用药后
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18.54±1.34
19.2±0.9
9.3±1.7
9.2±0.7
4.13±0.13
低氧组
10
用药前
7.83±0.23△
19.2±0.9
3.2±0.5*
4.9±0.6△
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2.13±0.26*
用药后
8.12±0.33△
19.2±0.8
4.4±0.4*
3.8±0.7*
2.52±0.13*
注：CAO2：冠状动脉血氧含量；SAO2：体循环血氧含量；CVO2：冠状静脉血氧含量；低氧与常氧组比较* P<0.01，低氧与常氧组比较△P<0.000 1；1 mmHg=0.133 kPa表2 用交感神经阻滞剂前后血流动力学指标(
) 组别, http://www.100md.com
动物数
MAOP
(mmHg)
CCP
(mmHg)
HR
(次/分)
LVSP
(mmHg)
dp/dtmax
(mmHg.S)
Dp/dtmin
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(mmHg.S)
常氧组
10
用药前
79.6±1.0
100.0±0.6
201±8
95.8±4.4
2400±179
2550±89
用药后
77.9±1.4
, 百拇医药 99.7±0.3
180±11
90.0±2.8
1717±122△
1700±113△
低氧组
10
用药前
81.3±0.6
99.2±0.8
205±7
97.9±4.9
, 百拇医药
2500±198
2100±100
用药后
80.4±1.4
98.7±0.4
185±111
94.2±2.8
1833±120△
1750±126△
注：用药后与用药前比较△ P<0.05；1mmHg=0.133kPa；MAOP：主动脉压力；CPP；冠状动脉压力；LVSP：左心室压力；dp/dt：压力上升速度
, 百拇医药
能器，以测定冠状动脉血流(CBF)，用压力换能器，直接测定冠状动脉压力(CPP)。以8导生理记录仪测定AOP、CBF、CPP、LVSP、dp/dtmax、dp/dtmin。
2.心肌氧耗量测定(MVO2)：测定正常血氧灌注及低氧灌注时的氧分压(PO2)、二氧化碳分压(PCO2)及pH，以血氧计(Co-Oximeter282) 测定动静脉血氧含量(CAO2，CVO2)。MVO2等于CBF与动-静脉氧含量差的乘积[MVO2=CBF×(CAO2 -CVO2 )]。
3.冠状动脉血流及血流动力学指标：常氧血灌注：冠状动脉灌注系统由常氧血灌注，血液的pH值，PO2、PCO2保持在生理范围内。稳定时，静注琥珀酰胆碱(1 mg/kg)和阿托品(0.5 mg/kg)，记录血流动力学指标。然后，由冠状动脉灌注系统及股动脉采取动脉血样，由冠状动脉前降支灌注区域的静脉穿刺管内留取静脉血样。
, http://www.100md.com
低氧血灌注：冠状动脉前降支灌注管道的开关由常氧血灌注转向低氧贮血器的血液灌注。低氧贮血器的血液来自双侧股静脉，并经O2、CO2和N2氧合，使氧含量达7～8 ml/100 ml，并伴正常PCO2及pH。当低氧血灌注3分钟后，记录第二次血流动力学指标及收集血样。
给动物吸氧，并恢复常氧血灌注1小时，监测血流动力学指标，如果变异范围与最初实验比较小于5%，再静脉注射酚苄明(0.5 mg/kg)及心得安(2 mg/kg)，观察交感神经受体阻滞剂应用后，常氧及低氧血灌注时冠状动脉血流、压力及血流动力学指标的变化。
4.统计学方法：应用t检验进行统计学处理。结 果
1.交感神经受体阻滞剂用药前后，低氧血状态下，冠状动-静脉血氧含量及冠状静脉氧分压的变化见表1。冠状动脉经低氧血灌注后，冠状静脉氧含量及冠状静脉氧分压(VPO2)明显降低，与正常血氧灌注比较，差异有非常显著意义(P<0.01)。
, 百拇医药
2.交感神经受体阻滞剂用药前后，给予常氧及低氧血灌注时的血流动力学指标变化见表2。在低氧血灌注时，AOP、CPP、心率(HR)、LVSP、dp/dtmax及dp/dtmin与常氧灌注时比较，差异均无显著意义；用药后，dp/dtmax和dp/dtmin与用药前比较差异有显著意义(P<0.05)。
3.当心肌局部缺氧时，冠状动脉血流分别增加了225%和190%，与正常血氧灌注时比较，差异有非常显著意义见表3。
表3 交感神经阻滞剂用药前后冠状动脉血流
及压力变化(
) 组别动物数
, 百拇医药
CBF
(ml*min-1*100g)
MVO2
(ml*min-1*100g)
常氧组
10
用药前
73± 5
10.3±1.0
用药后
82± 5
7.5±0.4△
, 百拇医药
低氧组
10
用药前
238±25*
9.7±0.6
用药后
240±31*
8.4±0.8
注：低氧与常氧比较* P<0.0001；用药后与用药前比较△ P<0.05
讨 论
近来，Hermann等[1]研究表明，在全身缺氧状态下，冠状动脉的扩张以及腺苷的释放取决于心脏交感神经受体的完整性。他们报道了在交感神经受体阻滞剂应用之前，全身缺氧使冠状动脉血流增加243%，同时伴有腺苷释放；而交感神经受体阻滞剂应用之后，全身缺氧仅使冠状动脉血流增加75%，腺苷没有显著变化。
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本实验结果表明心脏的β受体受到抑制，心肌能量代谢降低，但冠状动脉血流仍增加。这表明，局部缺氧引起冠状动脉的扩张作用不完全依赖于心脏交感神经受体的完整性。Downey等[2，3]曾经观察到，在非缺血性心肌局部缺氧状态下，冠状动脉血流增加显著，但不伴有组织腺苷水平的增加和氧耗量的增加。这提示在心肌局部缺氧状态下，冠状动脉血流的增加可能直接与组织氧分压降低有关。
Drake-Holland等[4]曾观察到，组织氧分压水平是冠状动脉调控的重要反馈信号。当组织氧分压降低时，可通过改变血管阻力来增加冠状动脉血流，以致增加氧的运输，提高组织氧分压。我们也观察到组织氧分压降低直接引起冠状动脉的扩张，推测这种扩张作用不完全依赖于交感神经受体的完整性，提示在局部心肌缺氧时，冠状动脉的扩张可能主要是内皮依赖性的，即依赖于缺氧状态下内皮舒张因子(一氧化氮)及前列环素的释放，有关这方面的机制探讨应进一步的深入。
参考文献
, 百拇医药
1 Hermann SC, Feigl EO. Adernergic blockade blunts adenosine concertration and coronary vasodilation during hypoxia. Cir Res，1992, 70：1203-1216.
2 Downey H, F crystal GJ, Bockman EL. Nonischemic myocardial hypoxoa: coronary dilation without increased tissue adenosine. Am J Physiol，1982, 243：H512-H516.
3 Van Wylen DG, Williams A G, Downey H F, et al. Interstitial purine metabolites and lactate during regional myocardial hypoxia. Cardiova-scular Res，1993, 27：1498-1503.
4 Drake-Holland A J, Laird J D, Noble M I M,et al. Oxygen and coronary vascular resistance during autoregulation and metabolic vasodiation in the dog. J Physiol. 1984, 348： 285-299.
本课题为国家教委留学归国启动基金资助项目
(收稿：1998-02-25 修回：1998-03-24), 百拇医药