家族性Ⅱ型糖尿病家系中非糖尿病一级亲属的高胰岛素血症与胰岛素抵抗
作者：张素华 李晨钟 余路 任伟 邱鸿鑫 兰帆 汪志红 刘胡伟 吴应珍
单位：400016 重庆医科大学附属第一医院内分泌科(张素华、李晨钟、余路、邱鸿鑫、任伟、兰帆、汪志红)，核医学科(刘胡伟、吴应珍)
关键词：糖尿病；胰岛素
中华医学杂志980810 【摘要】 目的 探讨家族性非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)家系中非糖尿病(DM)一级亲属的血浆胰岛素水平及胰岛素敏感性。方法 对家族性NIDDM家系中非DM一级亲属97人和健康对照55人作标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，测定各时点的血糖和血浆胰岛素，并由此计算OGTT葡萄糖、胰岛素曲线下面积比(SGI)和胰岛素敏感性指数(ISI)来反映机体的胰岛素敏感性。结果 在年龄、体重指数(BMI)及性别构成比可比的条件下，非DM一级亲属的SGI和ISI低于正常对照组(P<0.01)；而OGTT的0、30、60、120分钟的血浆胰岛素值高于正常对照组(P<0.05及P<0.01)。相关分析显示，SGI与ISI呈显著正相关(r=0.39、0.41，P<0.01)，而SGI和ISI均与BMI呈显著负相关(r值分别为-0.38、-0.39、-0.32、-0.25，P<0.01或P<0.05)。此外，空腹血浆胰岛素在两组均与BMI呈显著正相关(r=0.30、0.34，P<0.05)。结论 家族性NIDDM家系中非DM一级亲属存在高胰岛素血症，其胰岛素敏感性显著降低，提示非DM一级亲属存在胰岛素抵抗。
, http://www.100md.com
Hyperinsulinemia and insulin resistance in nondiabetic first-degree relatives of patients in familial NIDDM pedigrees Zhang Suhua, Li Chenzhong , Yu Lu, et al. Department of Internal Medicine, First Affiliated Hospital, Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400016.
【Abstract】 Objective To study plasma insulin level and insulin sensitivity of nondiabetic first-degree relatives of patients in familial non-insulin -dependent diabetes mellitus ( NIDDM ) pedigrees. Methods Standard oral glucose tolerance test(OGTT) was conducted in 55 healthy controls and 97 first-degree relatives of NIDDM probands in familial NIDDM pedigrees. Plasma glucose and plasma insulin were determined at all phases after oral glucose load.Moreover,we calculated the glucose/insulin area ratio under the curve of OGTT ( SGI ) and the insulin sensitivity index (ISI) in all subjects to estimate their insulin sensitivity. Results In nondiabetic first-degree relatives,SGI and ISI were significantly decreased (P<0.01 ), and plasma insulin was increased at 0, 30, 60, 120 minutes after administration of oral glucose load (P<0.05 and P<0.01), as compared with the controls, in matched age, body mass index (BMI) and proportion of sex. In both first-degree relatives and the insulin controls, SGI was positively correlated with ISI ( r=0.39, 0.41, respectively, P<0.01 ) and both SGI and ISI were inversely correlated with BMI (r=-0.38,-0.39; -0.32, -0.25, respectively, P<0.01). Moreover,FINS in the two groups was positively correlated with BMI (r=0.30,0.34,respectively, P<0.05). Conclusion In nondiabetic first-degree relatives of patients in familial NIDDM pedigrees, plasma insulin level was increased and insulin sensitivity was decreased as compared with the healthy controls. It suggests that they suffered from hyperinsulinemia and insulin resistance.
, http://www.100md.com
【Key words】 Diabetes Insulin
(Natl Med J China, 1998, 78：585-587)
我们前期的研究表明，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的发病具有明显的家族聚集性[1]。为寻找NIDDM的遗传标志，我们对家族性NIDDM家系中先证者的非糖尿病(DM)一级亲属的胰岛素水平及胰岛素敏感性进行了研究。现报道如下。
对象和方法
一、对象
1.家族性NIDDM家系中先证者的非DM一级亲属组(一级亲属组)：97例，均经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，并按WHO标准排除DM和糖耐量异常(IGT)者。男32例，女65例，平均年龄43±12岁，平均体重指数(BMI)23±3 kg/m2。
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2.正常对照组：55人，均来自一级亲属的配偶和本院群体家系的正常人，且均经OGTT排除DM和IGT。男23人，女32人，平均年龄43±14岁，平均BMI 22±2 kg/m2。
以上两组的年龄、BMI差异无显著意义，无高血压及肝、肾功能损害者。
二、方法
所有受试者禁食8～12小时后，于清晨进行75克葡萄糖耐量试验。于空腹以及口服葡萄糖后30、60、120、180分钟时各抽取肘静脉血3 ml。供测定血糖及血浆胰岛素,空腹血另测糖化血红蛋白(HbA1 c)及血脂。并根据文献[2，3]的方法，计算胰岛素敏感性指数(ISI)和OGTT葡萄糖、胰岛素曲线下面积比(SGI)。ISI为空腹血糖(FPG)与空腹血浆胰岛素(FINS)乘积的倒数，即1/(FINS×FPG)。因该指标呈偏态分布，故取其自然对数值，即-Ln(FINS×FPG)(本文中所有的ISI均为自然对数值)。SGI为OGTT葡萄糖曲线下面积(SG)与OGTT胰岛素曲线下面积(SI)之比，即SGI＝SG/SI，其中，SG=(PG分钟+PG 180分钟)/2+PG 30分钟+PG 60分钟+PG 120分钟(PG代表血糖)。SI＝(INS 0分钟+INS 180分钟)/2+INS 30分钟+INS 60分钟+INS 120分钟(INS代表血浆胰岛素值)。
, 百拇医药
血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，血浆胰岛素采用双抗体放射免疫分析法(试剂盒由上海生化研究所提供)，HbA1 c采用亲和层析微柱法(深圳四联公司生物技术部提供试剂盒)。受试者均测定血压、身高、体重，并计算BMI。
三、统计学处理
数据均用均值±标准差表示。两组间比较采用t检验。相关分析采用直线回归分析。规定显著性检验水准α=0.05。
结 果
一、一级亲属和正常对照组的ISI和SGI的比较
在年龄、BMI和性别构成比具有可比性的条件下，家系中的非DM一级亲属组FINS高于正常对照组(P<0.05)，一级亲属的ISI和SGI低于正常对照组(表1)。
二、一级亲属组与正常对照组OGTT各时相的血浆胰岛素值比较(表2)。
, 百拇医药
一级亲属组在OGTT的0、30、60及120分钟的血浆胰岛素和各时相累加值的平均值水平高于正常对照组；正常对照组在胰岛素释放试验中胰岛素分泌反应的峰值在餐后60、180分钟时血浆胰岛素与FINS值差异无显著意义(P>0.05，表2)。尽管一级亲属组胰岛素分泌反应的峰值仍在餐后1小时，然而餐后180分钟血浆胰岛素水平仍高于空腹水平。
三、相关分析
无论是在正常对照组还是在一级亲属组，其ISI与SGI均呈显著正相关(r＝0.39及0.41，P<0.01)，ISI和SGI分别与BMI呈负相关(r值分别为-0.38、-0.39、-0.32、-0.25，P值分别小于0.01和0.05)。此外，FINS水平与BMI呈显著正相关(r值分别为0.30，0.34，P值分别小于0.05和0.01)。上述三个指标(ISI、SGI、FINS)均与年龄缺乏相关性。
讨 论
, 百拇医药
NIDDM的病因和发病机理至今尚未完全明了，遗传因素与环境因素两者的相互作用为其主要的发病原因。目前认为，NIDDM的遗传主要是NIDDM易感性的遗传，尤其是胰岛素抵抗状态的遗传[4]。而家族性NIDDM家系中先证者的非DM一级亲属具有与患者相近的遗传背景和相对较大的数量，被多
表1 一级亲属和正常人的ISI及SGI的比较(
±s) 组别
例数
BMI
(kg/m2)
FPG
(mmol/L)
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FINS
(mU/L)
HbA1c
(%)
ISI
SGI
一级亲属组
97
23.1±2.6
5.2±0.6
10±4*
5.7±1.0
, 百拇医药 -3.9±0.4**
0.19±0.10**
正常对照组
55
22.5±2.4
5.1±0.6
8±5
5.5±1.1
-3.6±0.6
0.26±0.10
注：与正常对照比较：* P<0.05，** P<0.01
, http://www.100md.com
表2 一级亲属和正常对照组OGTT各时相血浆胰岛素值(
±s) 组别
例数
OGTT各时相血浆胰岛素(mU/L)
平均值
0
30
60
120
180
一级亲属组
97
, http://www.100md.com
10±4*
38±25**△
46±31**△
36±23**△
20±14△
40±40*△
正常对照组
55
8±5
29±15
37±23
, 百拇医药
27±15
15±14
25±22△
注：与正常对照组比较：* P<0.05，**P<0.01；与空腹血浆胰岛素值比较△ P<0.01；0.30、60…为OGTT各时相(分钟)
数学者视为探讨NIDDM遗传效应的首选对象[5]。本研究是在家族性NIDDM家系调查中，初步探讨一级亲属胰岛素抵抗(IR)状态遗传在NIDDM发病中的作用。
高胰岛素血症是IR最重要的特征之一。这是由于外周组织对胰岛素的敏感性和反应性降低时，胰岛β细胞代偿性增加胰岛素的分泌，并保持慢性高胰岛素血症状态，以维持正常的糖耐量。Elbein等[5]认为高胰岛素血症可以作为NIDDM的早期遗传标志之一。本研究结果支持这一观点。
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高血浆胰岛素-正常血糖钳夹技术测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率(GDR)是目前国际公认的测定人体胰岛素敏感性的金指标，然而因其价昂、费时而难以广泛开展。ISI和SGI均为评价机体胰岛素敏感性的简便、经济指标[2，3]。前者计算简便，而且与GDR有很好的相关性[2]；后者则将OGTT各时点的血糖值和血浆胰岛素值计算在内，能反映糖负荷后血糖和血浆胰岛素值的动态变化。故这两个指标目前使用较广泛，且评价较好。
本研究结果表明，一级亲属的胰岛素敏感性低于正常。这与一级亲属存在高胰岛素血症的结果相吻合。因此，作者认为，一级亲属在葡萄糖耐量和体重正常的情况下已经存在IR。
相关分析表明，ISI和SGI在两组研究对象中均有很好的相关性，提示这两个指标有较好的一致性，在判断机体的胰岛素敏感性方面似无明显差异。此外，ISI和SGI在二组研究对象中均与BMI呈显著负相关，与临床流行病学调查发现BMI是NIDDM发病独立的危险因素的观点是一致的。
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目前认为，NIDDM的病理生理变化大致可分为三个阶段[6]：早期为IR伴代偿性高胰岛素血症，其糖耐量正常；IGT为第二阶段，此时胰岛β细胞对糖刺激的反应降低，仍伴有高胰岛素血症和IR；晚期为IR伴严重的胰岛β细胞分泌功能衰竭，即糖尿病状态。NIDDM患者的非DM一级亲属处于早期IR阶段。本研究提示，非DM一级亲属对NIDDM有较高的遗传易感性，是NIDDM的高危人群。对这些个体进行生活方式及饮食等方面的积极干预，有助于延缓或防止NIDDM的发生，从而在DM的一级预防中发挥积极的作用。
参考文献
1 张素华，余路，邱鸿鑫，等.家族性非胰岛素依赖型糖尿病患者的家系调查.中华医学杂志，1996，76：435-439.
2 李光伟，潘孝仁，Lilloja S，等.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志，1993，32：656-660.
, 百拇医药
3 Pollare T, Lithell H, Berne C. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension on indenpendence of obesity. Metabolism, 1990, 39：167-174.
4 Turner RC, Hattersley AT, Shaw JTE, et al. Type Ⅱ diabetes: clinical aspects of molecular biological studies. Diabetes, 1995, 44：1-10.
5 Elbein SC, Maxwell TM, Schumacher MC, et al. Insulin and glucose levels and prevalence of glucose intolerance in pedigrees with multiple diabetic siblings. Diabetes, 1991, 40：1024-1032.
6 Beck-Nielsen H, Groop L. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states: sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1994, 94：1714-1721.
(收稿：1997-08-12 修回：1998-03-31), 百拇医药
单位：400016 重庆医科大学附属第一医院内分泌科(张素华、李晨钟、余路、邱鸿鑫、任伟、兰帆、汪志红)，核医学科(刘胡伟、吴应珍)
关键词：糖尿病；胰岛素
中华医学杂志980810 【摘要】 目的 探讨家族性非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)家系中非糖尿病(DM)一级亲属的血浆胰岛素水平及胰岛素敏感性。方法 对家族性NIDDM家系中非DM一级亲属97人和健康对照55人作标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，测定各时点的血糖和血浆胰岛素，并由此计算OGTT葡萄糖、胰岛素曲线下面积比(SGI)和胰岛素敏感性指数(ISI)来反映机体的胰岛素敏感性。结果 在年龄、体重指数(BMI)及性别构成比可比的条件下，非DM一级亲属的SGI和ISI低于正常对照组(P<0.01)；而OGTT的0、30、60、120分钟的血浆胰岛素值高于正常对照组(P<0.05及P<0.01)。相关分析显示，SGI与ISI呈显著正相关(r=0.39、0.41，P<0.01)，而SGI和ISI均与BMI呈显著负相关(r值分别为-0.38、-0.39、-0.32、-0.25，P<0.01或P<0.05)。此外，空腹血浆胰岛素在两组均与BMI呈显著正相关(r=0.30、0.34，P<0.05)。结论 家族性NIDDM家系中非DM一级亲属存在高胰岛素血症，其胰岛素敏感性显著降低，提示非DM一级亲属存在胰岛素抵抗。
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Hyperinsulinemia and insulin resistance in nondiabetic first-degree relatives of patients in familial NIDDM pedigrees Zhang Suhua, Li Chenzhong , Yu Lu, et al. Department of Internal Medicine, First Affiliated Hospital, Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400016.
【Abstract】 Objective To study plasma insulin level and insulin sensitivity of nondiabetic first-degree relatives of patients in familial non-insulin -dependent diabetes mellitus ( NIDDM ) pedigrees. Methods Standard oral glucose tolerance test(OGTT) was conducted in 55 healthy controls and 97 first-degree relatives of NIDDM probands in familial NIDDM pedigrees. Plasma glucose and plasma insulin were determined at all phases after oral glucose load.Moreover,we calculated the glucose/insulin area ratio under the curve of OGTT ( SGI ) and the insulin sensitivity index (ISI) in all subjects to estimate their insulin sensitivity. Results In nondiabetic first-degree relatives,SGI and ISI were significantly decreased (P<0.01 ), and plasma insulin was increased at 0, 30, 60, 120 minutes after administration of oral glucose load (P<0.05 and P<0.01), as compared with the controls, in matched age, body mass index (BMI) and proportion of sex. In both first-degree relatives and the insulin controls, SGI was positively correlated with ISI ( r=0.39, 0.41, respectively, P<0.01 ) and both SGI and ISI were inversely correlated with BMI (r=-0.38,-0.39; -0.32, -0.25, respectively, P<0.01). Moreover,FINS in the two groups was positively correlated with BMI (r=0.30,0.34,respectively, P<0.05). Conclusion In nondiabetic first-degree relatives of patients in familial NIDDM pedigrees, plasma insulin level was increased and insulin sensitivity was decreased as compared with the healthy controls. It suggests that they suffered from hyperinsulinemia and insulin resistance.
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【Key words】 Diabetes Insulin
(Natl Med J China, 1998, 78：585-587)
我们前期的研究表明，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的发病具有明显的家族聚集性[1]。为寻找NIDDM的遗传标志，我们对家族性NIDDM家系中先证者的非糖尿病(DM)一级亲属的胰岛素水平及胰岛素敏感性进行了研究。现报道如下。
对象和方法
一、对象
1.家族性NIDDM家系中先证者的非DM一级亲属组(一级亲属组)：97例，均经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，并按WHO标准排除DM和糖耐量异常(IGT)者。男32例，女65例，平均年龄43±12岁，平均体重指数(BMI)23±3 kg/m2。
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2.正常对照组：55人，均来自一级亲属的配偶和本院群体家系的正常人，且均经OGTT排除DM和IGT。男23人，女32人，平均年龄43±14岁，平均BMI 22±2 kg/m2。
以上两组的年龄、BMI差异无显著意义，无高血压及肝、肾功能损害者。
二、方法
所有受试者禁食8～12小时后，于清晨进行75克葡萄糖耐量试验。于空腹以及口服葡萄糖后30、60、120、180分钟时各抽取肘静脉血3 ml。供测定血糖及血浆胰岛素,空腹血另测糖化血红蛋白(HbA1 c)及血脂。并根据文献[2，3]的方法，计算胰岛素敏感性指数(ISI)和OGTT葡萄糖、胰岛素曲线下面积比(SGI)。ISI为空腹血糖(FPG)与空腹血浆胰岛素(FINS)乘积的倒数，即1/(FINS×FPG)。因该指标呈偏态分布，故取其自然对数值，即-Ln(FINS×FPG)(本文中所有的ISI均为自然对数值)。SGI为OGTT葡萄糖曲线下面积(SG)与OGTT胰岛素曲线下面积(SI)之比，即SGI＝SG/SI，其中，SG=(PG分钟+PG 180分钟)/2+PG 30分钟+PG 60分钟+PG 120分钟(PG代表血糖)。SI＝(INS 0分钟+INS 180分钟)/2+INS 30分钟+INS 60分钟+INS 120分钟(INS代表血浆胰岛素值)。
, 百拇医药
血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，血浆胰岛素采用双抗体放射免疫分析法(试剂盒由上海生化研究所提供)，HbA1 c采用亲和层析微柱法(深圳四联公司生物技术部提供试剂盒)。受试者均测定血压、身高、体重，并计算BMI。
三、统计学处理
数据均用均值±标准差表示。两组间比较采用t检验。相关分析采用直线回归分析。规定显著性检验水准α=0.05。
结 果
一、一级亲属和正常对照组的ISI和SGI的比较
在年龄、BMI和性别构成比具有可比性的条件下，家系中的非DM一级亲属组FINS高于正常对照组(P<0.05)，一级亲属的ISI和SGI低于正常对照组(表1)。
二、一级亲属组与正常对照组OGTT各时相的血浆胰岛素值比较(表2)。
, 百拇医药
一级亲属组在OGTT的0、30、60及120分钟的血浆胰岛素和各时相累加值的平均值水平高于正常对照组；正常对照组在胰岛素释放试验中胰岛素分泌反应的峰值在餐后60、180分钟时血浆胰岛素与FINS值差异无显著意义(P>0.05，表2)。尽管一级亲属组胰岛素分泌反应的峰值仍在餐后1小时，然而餐后180分钟血浆胰岛素水平仍高于空腹水平。
三、相关分析
无论是在正常对照组还是在一级亲属组，其ISI与SGI均呈显著正相关(r＝0.39及0.41，P<0.01)，ISI和SGI分别与BMI呈负相关(r值分别为-0.38、-0.39、-0.32、-0.25，P值分别小于0.01和0.05)。此外，FINS水平与BMI呈显著正相关(r值分别为0.30，0.34，P值分别小于0.05和0.01)。上述三个指标(ISI、SGI、FINS)均与年龄缺乏相关性。
讨 论
, 百拇医药
NIDDM的病因和发病机理至今尚未完全明了，遗传因素与环境因素两者的相互作用为其主要的发病原因。目前认为，NIDDM的遗传主要是NIDDM易感性的遗传，尤其是胰岛素抵抗状态的遗传[4]。而家族性NIDDM家系中先证者的非DM一级亲属具有与患者相近的遗传背景和相对较大的数量，被多
表1 一级亲属和正常人的ISI及SGI的比较(
±s) 组别例数
BMI
(kg/m2)
FPG
(mmol/L)
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FINS
(mU/L)
HbA1c
(%)
ISI
SGI
一级亲属组
97
23.1±2.6
5.2±0.6
10±4*
5.7±1.0
, 百拇医药 -3.9±0.4**
0.19±0.10**
正常对照组
55
22.5±2.4
5.1±0.6
8±5
5.5±1.1
-3.6±0.6
0.26±0.10
注：与正常对照比较：* P<0.05，** P<0.01
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表2 一级亲属和正常对照组OGTT各时相血浆胰岛素值(
±s) 组别例数
OGTT各时相血浆胰岛素(mU/L)
平均值
0
30
60
120
180
一级亲属组
97
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10±4*
38±25**△
46±31**△
36±23**△
20±14△
40±40*△
正常对照组
55
8±5
29±15
37±23
, 百拇医药
27±15
15±14
25±22△
注：与正常对照组比较：* P<0.05，**P<0.01；与空腹血浆胰岛素值比较△ P<0.01；0.30、60…为OGTT各时相(分钟)
数学者视为探讨NIDDM遗传效应的首选对象[5]。本研究是在家族性NIDDM家系调查中，初步探讨一级亲属胰岛素抵抗(IR)状态遗传在NIDDM发病中的作用。
高胰岛素血症是IR最重要的特征之一。这是由于外周组织对胰岛素的敏感性和反应性降低时，胰岛β细胞代偿性增加胰岛素的分泌，并保持慢性高胰岛素血症状态，以维持正常的糖耐量。Elbein等[5]认为高胰岛素血症可以作为NIDDM的早期遗传标志之一。本研究结果支持这一观点。
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高血浆胰岛素-正常血糖钳夹技术测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率(GDR)是目前国际公认的测定人体胰岛素敏感性的金指标，然而因其价昂、费时而难以广泛开展。ISI和SGI均为评价机体胰岛素敏感性的简便、经济指标[2，3]。前者计算简便，而且与GDR有很好的相关性[2]；后者则将OGTT各时点的血糖值和血浆胰岛素值计算在内，能反映糖负荷后血糖和血浆胰岛素值的动态变化。故这两个指标目前使用较广泛，且评价较好。
本研究结果表明，一级亲属的胰岛素敏感性低于正常。这与一级亲属存在高胰岛素血症的结果相吻合。因此，作者认为，一级亲属在葡萄糖耐量和体重正常的情况下已经存在IR。
相关分析表明，ISI和SGI在两组研究对象中均有很好的相关性，提示这两个指标有较好的一致性，在判断机体的胰岛素敏感性方面似无明显差异。此外，ISI和SGI在二组研究对象中均与BMI呈显著负相关，与临床流行病学调查发现BMI是NIDDM发病独立的危险因素的观点是一致的。
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目前认为，NIDDM的病理生理变化大致可分为三个阶段[6]：早期为IR伴代偿性高胰岛素血症，其糖耐量正常；IGT为第二阶段，此时胰岛β细胞对糖刺激的反应降低，仍伴有高胰岛素血症和IR；晚期为IR伴严重的胰岛β细胞分泌功能衰竭，即糖尿病状态。NIDDM患者的非DM一级亲属处于早期IR阶段。本研究提示，非DM一级亲属对NIDDM有较高的遗传易感性，是NIDDM的高危人群。对这些个体进行生活方式及饮食等方面的积极干预，有助于延缓或防止NIDDM的发生，从而在DM的一级预防中发挥积极的作用。
参考文献
1 张素华，余路，邱鸿鑫，等.家族性非胰岛素依赖型糖尿病患者的家系调查.中华医学杂志，1996，76：435-439.
2 李光伟，潘孝仁，Lilloja S，等.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志，1993，32：656-660.
, 百拇医药
3 Pollare T, Lithell H, Berne C. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension on indenpendence of obesity. Metabolism, 1990, 39：167-174.
4 Turner RC, Hattersley AT, Shaw JTE, et al. Type Ⅱ diabetes: clinical aspects of molecular biological studies. Diabetes, 1995, 44：1-10.
5 Elbein SC, Maxwell TM, Schumacher MC, et al. Insulin and glucose levels and prevalence of glucose intolerance in pedigrees with multiple diabetic siblings. Diabetes, 1991, 40：1024-1032.
6 Beck-Nielsen H, Groop L. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states: sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1994, 94：1714-1721.
(收稿：1997-08-12 修回：1998-03-31), 百拇医药