乙型肝炎肝纤维化及肝硬变的动态观察
作者：严家春 马 勇 陈文笔 孙新华
单位：解放军123医院肝病中心 安徽省蚌埠市 233015
关键词：乙型肝炎/并发症；肝硬化/病理学；肝/病理学；活组织检查
华人消化杂志980818Dynamic observation on liver fibrosis and cirrhosis of hepatitis B
YAN Jia-Chun, MA Yong, CHEN Wen-Bi and SHUN Xin-Hua
Centre of Liver Diseases, Chinese PLA 123 Hospital, Bengbu,233015, Anhui Province, China
, 百拇医药
Subject headings hepatitis B/complication; liver cirrhosis/pathology; liver/pathology; biopsy
Abstract
AIM To study the dynamic changes of proliferational fibrous tissues on hepatitis B.
METHODS In 1838 cases of liver biopsies of hepatitis B, histochemistry, immunohistochemistry and electron microscope were performed. At the same time, 110 cases of them with more than 2 follow-up liver biopsies were compared.
, 百拇医药
RESULTS There was minimal proliferation of reticular and collagenous fibers during acute stage, while during chronic stage, collagenous and elastic fibers (heavy) were significant especially during cirrhosis stage (P<0.01), with gradient change. The vascular proliferation and fibrosis, the expression of FN, LN, C-Ⅳ and α-SMA also changed. The follow-up studies showed that the proliferation of fibrous tissues was reversible, but the degradation was slow.
CONCLUSION Liver fibrosis from hepatitis B is reversible.
, http://www.100md.com
中国图书资料分类号 R 512.620.6
摘 要
目的 研究乙型肝炎纤维组织增生的动态变化.
方法 对1838例肝活检样进行组化、免疫组化、电镜观察，并对其中110例2次以上随访的肝活检样本作了追踪研究.
结果 急性期网状、胶原纤维轻微增生，而慢性期则以胶原、弹力纤维(重型)占优势，特别在肝硬变期为显著(P<0.01)，表明其呈梯度变化；在纤维组织动态变化中，血管增生及纤维化、FN，LN，Ⅳ-Co，α-SMA表达也随之升降；随访研究表明，增生的纤维组织是可逆的，但降解吸收较缓慢.
结论 乙型肝炎肝纤维化是可逆的.
0 引言
, 百拇医药
乙型肝炎增生的纤维组织演变受学界关注，意见分歧较大，认为肝纤维化(LF)和肝硬变(LC)可逆和不可逆仍在争论之中. 我们根据1838例(包括110例2次以上随访肝活检)乙型肝炎肝活检标本LF，LC增生的纤维组织类型，分布及演变的动态变化进行了观察.
1 对象和方法
1.1 对象 我院1983/ 1997共接收1838例肝样本，采用负压针吸肝活检1492例，吸取肝组织长度≥1.5 cm；肝叶切除活检336例，尸检肝样本10例. 患者血清HBsAg阳性. 男1463例，女306例；年龄16岁～56岁，平均28.5岁. 其中2次肝活检96例，3次11例，4次3例，2次肝活检间隔3 mo～5 mo 33例，6 mo～11 mo 36例，12 mo～23 mo 25例，2 a～3 a 11例，5 a～10 a 5例，平均间隔17.5 mo.
1.2 方法 肝活检用沪产16号肝活检针，1s负压吸取肝组织；肝叶切除样本长径1 cm～16 cm，超过5 cm样本取材2～3块，尸检肝样本分别在左右叶及肝门取材1块，100 mL/ L福尔马林立即固定(不少于12 h)，石蜡包埋4 μm连续切片，作HE及网状、胶原、弹力纤维组化染色. 本组304例肝样本进行了纤维连接蛋白(FN)、层连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)、特异性血管平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组化标记(ABC法). 评定结果按阴性(-)、阳性(+)及强阳性(++)进行. 其中75例按电镜技术制样作了电镜观察.
, 百拇医药
诊断标准 参照以前的研究报告及诊断标准[1]，依据肝组织内纤维组织增生的数量、分布及破坏肝实质情况、有无假小叶构成，分为①肝纤维化，本文将其限定为肝组织内纤维组织明显增生，向肝实质扩展或占居肝细胞部位，无假小叶形成者. 其形态表现有灶性纤维化，纤维组织在肝实质内呈灶性(片状)分布；间隔性纤维化，纤细的纤维作弓形向肝实质扩展；血管周围纤维化，纤维组织在门管、中央静脉周围分布；桥形纤维化，有门脉-门脉、门脉-中央静脉及中央静脉-中央静脉等连接. 分类时以主要形态为主. ②肝硬变(LC)：大结节型(MaLC)，纤维围绕的假小叶>1个以上肝小叶；小结节型(MiLC)，切片中见1个以上假小叶≤肝小叶者；局限型(LoLC)，局限性纤维或血管纤维化而形成纤维瘢痕. 若上述病变示明显炎细胞浸润称活动性(ALC)，否则称静止性(ILC)，LC伴亚小叶或整个小叶坏死，则诊断慢性重型肝炎(CSH). 分级(G)分期(S)标准按文献[2]进行.
统计学处理 资料统计用t,χ2检验.
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2 结果
2.1 不同肝病变纤维组织增生类型 在不同的肝病变组织中，增生的纤维组织数量、类型及分布随肝病变不同而变化(表1). 表明在乙型肝炎急性期网状、胶原纤维组织增生轻微，无弹力纤维组织增生现象，在慢性期则随肝病变程度的加重而上述三种纤维组织的数量亦随之上升(P<0.01)，特别在其末期(肝硬变期)弹力纤维化更为显著(P<0.01)，说明在乙型肝炎病程中网状，胶原及弹力纤维增生呈梯度差异变化.
表1 不同肝病纤维组织增生类型 (
±s)
组 别
n
网状纤维
胶原纤维
, 百拇医药
弹力纤维
急性肝炎
轻
146
0.89±0.48
0.80±0.47
0.00±0.00
重
55
0.76±0.35
0.78±0.43
0.00±0.00
, 百拇医药 慢性肝炎
轻(G1～2)
683
1.53±0.74
1.54±0.78
0.85±0.58
中(G3)
337
2.94±1.56
3.96±1.00
3.22～1.38
重(G4)
, http://www.100md.com
297
4.32±0.95
5.08±1.30
5.25±1.07
肝硬变
MaLC
20
6.39±0.93
6.89±1.00
7.90±1.63
MiLC
215
, 百拇医药
7.93±1.41
8.89±1.45
10.00±1.00
LoLC
55
6.89±0.93
7.00±1.00
9.40±1.63
CSH
30
7.39±1.41
8.89±1.43
, http://www.100md.com
10.00±1.00
2.2 纤维组织增生类型与血管病变 我们发现，增生的纤维组织类型不仅与组织病理学表现有关，而且与肝内血管炎症、破坏、阻塞及增生关系密切；在急性乙型肝炎轻型肝组织，门脉血管阻塞最明显(图1)，血管炎症及破坏轻微；在急性乙型肝炎重型肝组织，则以肝血管完全破坏为特征，残存的血管周围炎症最常见，血管阻塞及增生较轻；在其中型肝组织，则以血管连接的“架桥”及其炎症坏死、纤维化为特征(图2)；在其重型肝组织，除见有上述特点外，桥接性纤维化常为门脉与中央静脉或跨小叶型，伴有显著的血管增生表现. 在MaLC肝组织，假小叶周围的纤维带α-SMA示强阳性表达，提示以血管平滑肌占优势；在MiLC肝组织，纤维带纵横交错，宽窄不等，α-SMA标记示纤维带主要由血管平滑肌构成，其周围伴显著的血管增生，有的示血管瘤样表现(图3)；在CSH其病变与MiLC相似，但假小叶中央出血性坏死则系其所特有(图4). LoLC系肝内胆管结石引起的一个特殊类型，主要由胆管及血管增生并纤维化而形成局部瘢痕. 上述资料提示，在LF及LC的纤维组织动态变化中，肝内血管增生及纤维化也随之变化，后者对纤维组织的演变可能有重要的影响.
, 百拇医药
2.3 肝纤维指数分值与细胞外基质沉积 将本组病例分成轻、中、重型LF及LC组，进行细胞外基质(FN、LN，Ⅳ-Co)免疫组化染色，提示，在轻度LF组(≤1)，细胞外基质多为弱阳性表达，且分布在灶性坏死区；在中度LF组(3～4)，其表达虽与前者相似，但分布范围较前者广；在重度LF(5～6)及Ci(≥7)组，其表达更强，分布范围更广，与前者有极显著性差异(P<0.01，表2). 显示细胞外基质阳性区α-SMA也示强阳性表达. 电镜观察发现，肝窦毛细血管化区窦内皮细胞肿胀、窗孔减少，伴基膜形成，狄氏腔基膜沉积，内皮细胞腔隙明显减少，向成肌纤维母样细胞转化，并有“出芽”再生而形成袋状结构，且与肝窦相连接，胞质α-SMA示阳性表达. 这表明在乙型肝炎肝纤维组织的动态变化中，细胞外基质及血管成分也随之变化，它们对纤维组织的改建可能有修饰和促进作用.
2.4 肝纤维组织的动态变化 随访肝活检资料提示，肝纤维组织的动态变化与肝实质变性坏死既有关系，又有区别(表3). 分级分期病变的动态变化明显不同. 在首次肝活检S0组，随访中示纤维组织变化及增多各占50%，在S1～3组，末次肝活检示纤维组织减少占25%，无变化占40%，增多占35%；在S4～6组，末次肝活检示其减少占73%，无变化占12%，增多占15%；在S7～10组，末次肝活检示其减少占36%，而转变为非活动性肝硬变占45%，转变为肝癌并肝硬变占10%. 提示其减少以S1～3及S7～10组少见，S4～6组多见，两者差异有极显著性(χ2=17.13及8.95，P<0.01)；无变化者以S0及S1～3组占多数，S4～6及S7～10组较少见，两者有极显著性差异(χ2=9.09，P<0.01). 表明S分值变化以S4～6及S7～10组最活跃.
, 百拇医药
表2 肝纤维化指数分值与细胞外基质表达 肝纤维化指数
n
FN
LN
C-Ⅳ
主要表达部位
+
++
+
++
+
++
≤1
, 百拇医药
35
30
5
35
0
35
0
灶性坏死区及肝细胞胞质内(FN)
3～4
35
28
7
30
, 百拇医药
5
33
2
门脉及弓形纤维区，部分肝窦壁
5～6
45
25
20
24
21
30
15
桥形纤维化，增生血管及肝窦壁区
, 百拇医药
≥7
189
15
174
80
109
25
164
纤维带，增生血管及肝窦壁
表3 乙型肝炎110例分级分期动态变化
分级
首次肝活检
末次肝活检变化
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分期
首次肝活检
末次肝活检变化
G0
G1
G2
G3
G4
S0
S1～3
S4～6
S7～10
G1
, 百拇医药
26
5
16
3
1
1
S0
6
3
3
0
0
G2
20
, http://www.100md.com
2
8
6
2
2
S1～3
40
10
16
13
1
G3
20
0
, 百拇医药
6
8
4
2
S4～6
33
1
23
4
5
G4
44
10
6
, 百拇医药
10
9
9
S7～10
31
0
5
6
20
合计
110
17
36
27
, http://www.100md.com
16
14
110
14
47
23
26
图1 急性轻型乙型肝炎，见小血管内红细胞栓塞，周围肝细胞有水样变. HE×400
图2 G4由血管连接的桥形坏死，血管腔(中间段)狭窄，阻塞，两头众多炎细胞浸润，肝板不完整，小叶结构破坏. HE×200
图3 肝硬变部分肝实质内毛细血管增生，腔内充满红细胞，呈血管瘤样改变. HE×100
, 百拇医药
图4 慢性重型肝炎假小叶中央出血性坏死，部分肝窦有扩张现象. HE×100
此外，乙型肝炎分级分期的动态变化与首末2次活检间隔时间也有差别. 在分级病变无变化组，以间隔3 mo～11 mo较常见(28/ 71)，间隔1 a以上未发现，在分级加重组，未发现与活检间隔有关，提示在判断其病变是否加重时，2次活检间隔3 mo～5 mo与5 a～10 a间仅相差5%. 而在分期病变减轻组，则随其病程的延长2次肝活检的检出率无显著性变化，与肝实质炎症坏死有极显著性差异(P<0.01)，表明纤维组织减轻的速度较慢；在分期病变加重组，则随其病程的延长而检出率上升，与分期相比差异性极显著(P<0.01)，表明纤维组织的增生有随其病程的延长而增加. 在判断分期病变是否加重时，2次活检间隔3 mo～5 mo与6 mo～11 mo相差9%，与1 a～3 a相差31%，与5 a～10 a相差36%.
3 讨论
, http://www.100md.com 本结果提示，在不同的急性和慢性乙型肝炎病程中，增生的纤维组织数量、类型、分布形态及动态变化各不相同，有以下特点：①在急性期仅示轻微的网状及胶原纤维增生；②在慢性期轻型以网状，胶原纤维增生为主，弹力纤维增生较轻，中型以胶原，弹力纤维增生为主，而重型则以弹力，胶原纤维占优势；③在肝硬变(包括CSH)期以弹力纤维增生最明显，胶原及网状纤维增生为次。表明在乙型肝炎初期(急性期)网状及胶原纤维增生轻微，无弹力纤维增生，而任其发展或随着病变的加重，则弹力纤维组织逐渐可占居主导地位，最终导致弹力纤维化[3]. 说明乙型肝炎纤维组织数量、类型及分布是不断发生变化的.
本组随访肝活检资料提示，轻度LF(分值=1)不会发生LC，而重度LF虽有一些患者最后难免发展成LC(15%)，但多数患者经恰当治疗而纤维组织降解吸收(73%)，LF明显好转，即使发展到LC末期，LC逆转者也非罕见(36%). 表明增生的纤维组织是可逆的，认为肝实质内纤维组织一旦形成便逐渐老化，不可逆转的观点值得商榷. 应当指出，判断乙型肝炎分级与分期病变是否减轻或加重时，在时间上两者是有所不同的，前者修复较快，而后者降解吸收较慢，故在短期内或用非随访的肝活检方法作结论，难免发生偏差. 我们认为，多数LF及有些LC经有效治疗，纤维组织可降解吸收，甚至完全康复，但以弹力纤维增生优势者易向ILC发展，尚未发现ILC逆转为正常者，但观察到ILC假小叶周围纤维带随炎细胞消失而变窄现象，表明即使进展到LC末期，纤维组织也能缓慢降解.
, 百拇医药
研究结果表明，尽管较多的LF及部分LC是可逆的，但有些患者则有病情加重倾向. 其原因推测可能与下列因素有关：①肝脏病变长期处于活动期，在基因的调节下使肝内多种有分泌纤维功能的细胞被激活，纤维组织分泌增加，以修补受损组织或阻止有害物质的蔓延，导致Fi的加重；②细胞外基质沉积及肝内血管阻塞，加重肝脏血液循环障碍，引发肝窦内皮细胞向成肌纤维母细胞转化，“出芽”并形成袋状结构，致肝血管增生、改建[4]；③肝内小胆管增生，引起其周围小血管增生. 故治疗中针对上述因素采取有效方法，是抗LF的重点解决课题.
严家春，男，1941-06-01生，安徽省定远县人，汉族. 1972年第七军医大学医资班毕业，解放军123医院肝病研究中心主任医师、教授，主要从事肝病的病理学研究，《实用肝脏病杂志》编委，参编《现代传染病文集》二至三两部，发表论文100篇，获军队科技进步奖11项.
通讯作者 严家春，233015，安徽省蚌埠市，解放军123医院肝病中心.
, 百拇医药
Correspondence to:YAN Jia-Chun, Centre of Liver Diseases, Chinese PLA 123 Hospital, Bengbu,233015, Anhui Province, China
Tel. +86·552·4088701
收稿日期 1998-05-07
4 参考文献
1 严家春，刘健虎，马勇. 肝硬化和肝纤维化分类及其与肝病变和预后的关系. 国外医学临床生物化学与检验学分册，1995；16(增刊)：277-280
2 严家春，刘健虎，马勇. 慢性乙型肝炎分级分期动态变化的随访观察. 中华传染病杂志，1997；16(1)：20-22
3 严家春，刘健虎，马勇. 肝血管阻塞在乙型肝炎肝硬变中的作用. 临床与实验病理学杂志，1997；13(3)：206-208
4 Dubuisson L, Boussarie L, Bedin CA, Balalodud C, Sage DB. Transformation of sinusoids into capillaries in a rat model of selenium-induced nodular regenerative heperplasia an immunolight and immunoelector microscopic study. Hepatology, 1995;21(3):805-814, http://www.100md.com
单位：解放军123医院肝病中心 安徽省蚌埠市 233015
关键词：乙型肝炎/并发症；肝硬化/病理学；肝/病理学；活组织检查
华人消化杂志980818Dynamic observation on liver fibrosis and cirrhosis of hepatitis B
YAN Jia-Chun, MA Yong, CHEN Wen-Bi and SHUN Xin-Hua
Centre of Liver Diseases, Chinese PLA 123 Hospital, Bengbu,233015, Anhui Province, China
, 百拇医药
Subject headings hepatitis B/complication; liver cirrhosis/pathology; liver/pathology; biopsy
Abstract
AIM To study the dynamic changes of proliferational fibrous tissues on hepatitis B.
METHODS In 1838 cases of liver biopsies of hepatitis B, histochemistry, immunohistochemistry and electron microscope were performed. At the same time, 110 cases of them with more than 2 follow-up liver biopsies were compared.
, 百拇医药
RESULTS There was minimal proliferation of reticular and collagenous fibers during acute stage, while during chronic stage, collagenous and elastic fibers (heavy) were significant especially during cirrhosis stage (P<0.01), with gradient change. The vascular proliferation and fibrosis, the expression of FN, LN, C-Ⅳ and α-SMA also changed. The follow-up studies showed that the proliferation of fibrous tissues was reversible, but the degradation was slow.
CONCLUSION Liver fibrosis from hepatitis B is reversible.
, http://www.100md.com
中国图书资料分类号 R 512.620.6
摘 要
目的 研究乙型肝炎纤维组织增生的动态变化.
方法 对1838例肝活检样进行组化、免疫组化、电镜观察，并对其中110例2次以上随访的肝活检样本作了追踪研究.
结果 急性期网状、胶原纤维轻微增生，而慢性期则以胶原、弹力纤维(重型)占优势，特别在肝硬变期为显著(P<0.01)，表明其呈梯度变化；在纤维组织动态变化中，血管增生及纤维化、FN，LN，Ⅳ-Co，α-SMA表达也随之升降；随访研究表明，增生的纤维组织是可逆的，但降解吸收较缓慢.
结论 乙型肝炎肝纤维化是可逆的.
0 引言
, 百拇医药
乙型肝炎增生的纤维组织演变受学界关注，意见分歧较大，认为肝纤维化(LF)和肝硬变(LC)可逆和不可逆仍在争论之中. 我们根据1838例(包括110例2次以上随访肝活检)乙型肝炎肝活检标本LF，LC增生的纤维组织类型，分布及演变的动态变化进行了观察.
1 对象和方法
1.1 对象 我院1983/ 1997共接收1838例肝样本，采用负压针吸肝活检1492例，吸取肝组织长度≥1.5 cm；肝叶切除活检336例，尸检肝样本10例. 患者血清HBsAg阳性. 男1463例，女306例；年龄16岁～56岁，平均28.5岁. 其中2次肝活检96例，3次11例，4次3例，2次肝活检间隔3 mo～5 mo 33例，6 mo～11 mo 36例，12 mo～23 mo 25例，2 a～3 a 11例，5 a～10 a 5例，平均间隔17.5 mo.
1.2 方法 肝活检用沪产16号肝活检针，1s负压吸取肝组织；肝叶切除样本长径1 cm～16 cm，超过5 cm样本取材2～3块，尸检肝样本分别在左右叶及肝门取材1块，100 mL/ L福尔马林立即固定(不少于12 h)，石蜡包埋4 μm连续切片，作HE及网状、胶原、弹力纤维组化染色. 本组304例肝样本进行了纤维连接蛋白(FN)、层连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)、特异性血管平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组化标记(ABC法). 评定结果按阴性(-)、阳性(+)及强阳性(++)进行. 其中75例按电镜技术制样作了电镜观察.
, 百拇医药
诊断标准 参照以前的研究报告及诊断标准[1]，依据肝组织内纤维组织增生的数量、分布及破坏肝实质情况、有无假小叶构成，分为①肝纤维化，本文将其限定为肝组织内纤维组织明显增生，向肝实质扩展或占居肝细胞部位，无假小叶形成者. 其形态表现有灶性纤维化，纤维组织在肝实质内呈灶性(片状)分布；间隔性纤维化，纤细的纤维作弓形向肝实质扩展；血管周围纤维化，纤维组织在门管、中央静脉周围分布；桥形纤维化，有门脉-门脉、门脉-中央静脉及中央静脉-中央静脉等连接. 分类时以主要形态为主. ②肝硬变(LC)：大结节型(MaLC)，纤维围绕的假小叶>1个以上肝小叶；小结节型(MiLC)，切片中见1个以上假小叶≤肝小叶者；局限型(LoLC)，局限性纤维或血管纤维化而形成纤维瘢痕. 若上述病变示明显炎细胞浸润称活动性(ALC)，否则称静止性(ILC)，LC伴亚小叶或整个小叶坏死，则诊断慢性重型肝炎(CSH). 分级(G)分期(S)标准按文献[2]进行.
统计学处理 资料统计用t,χ2检验.
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2 结果
2.1 不同肝病变纤维组织增生类型 在不同的肝病变组织中，增生的纤维组织数量、类型及分布随肝病变不同而变化(表1). 表明在乙型肝炎急性期网状、胶原纤维组织增生轻微，无弹力纤维组织增生现象，在慢性期则随肝病变程度的加重而上述三种纤维组织的数量亦随之上升(P<0.01)，特别在其末期(肝硬变期)弹力纤维化更为显著(P<0.01)，说明在乙型肝炎病程中网状，胶原及弹力纤维增生呈梯度差异变化.
表1 不同肝病纤维组织增生类型 (
±s)组 别
n
网状纤维
胶原纤维
, 百拇医药
弹力纤维
急性肝炎
轻
146
0.89±0.48
0.80±0.47
0.00±0.00
重
55
0.76±0.35
0.78±0.43
0.00±0.00
, 百拇医药 慢性肝炎
轻(G1～2)
683
1.53±0.74
1.54±0.78
0.85±0.58
中(G3)
337
2.94±1.56
3.96±1.00
3.22～1.38
重(G4)
, http://www.100md.com
297
4.32±0.95
5.08±1.30
5.25±1.07
肝硬变
MaLC
20
6.39±0.93
6.89±1.00
7.90±1.63
MiLC
215
, 百拇医药
7.93±1.41
8.89±1.45
10.00±1.00
LoLC
55
6.89±0.93
7.00±1.00
9.40±1.63
CSH
30
7.39±1.41
8.89±1.43
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10.00±1.00
2.2 纤维组织增生类型与血管病变 我们发现，增生的纤维组织类型不仅与组织病理学表现有关，而且与肝内血管炎症、破坏、阻塞及增生关系密切；在急性乙型肝炎轻型肝组织，门脉血管阻塞最明显(图1)，血管炎症及破坏轻微；在急性乙型肝炎重型肝组织，则以肝血管完全破坏为特征，残存的血管周围炎症最常见，血管阻塞及增生较轻；在其中型肝组织，则以血管连接的“架桥”及其炎症坏死、纤维化为特征(图2)；在其重型肝组织，除见有上述特点外，桥接性纤维化常为门脉与中央静脉或跨小叶型，伴有显著的血管增生表现. 在MaLC肝组织，假小叶周围的纤维带α-SMA示强阳性表达，提示以血管平滑肌占优势；在MiLC肝组织，纤维带纵横交错，宽窄不等，α-SMA标记示纤维带主要由血管平滑肌构成，其周围伴显著的血管增生，有的示血管瘤样表现(图3)；在CSH其病变与MiLC相似，但假小叶中央出血性坏死则系其所特有(图4). LoLC系肝内胆管结石引起的一个特殊类型，主要由胆管及血管增生并纤维化而形成局部瘢痕. 上述资料提示，在LF及LC的纤维组织动态变化中，肝内血管增生及纤维化也随之变化，后者对纤维组织的演变可能有重要的影响.
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2.3 肝纤维指数分值与细胞外基质沉积 将本组病例分成轻、中、重型LF及LC组，进行细胞外基质(FN、LN，Ⅳ-Co)免疫组化染色，提示，在轻度LF组(≤1)，细胞外基质多为弱阳性表达，且分布在灶性坏死区；在中度LF组(3～4)，其表达虽与前者相似，但分布范围较前者广；在重度LF(5～6)及Ci(≥7)组，其表达更强，分布范围更广，与前者有极显著性差异(P<0.01，表2). 显示细胞外基质阳性区α-SMA也示强阳性表达. 电镜观察发现，肝窦毛细血管化区窦内皮细胞肿胀、窗孔减少，伴基膜形成，狄氏腔基膜沉积，内皮细胞腔隙明显减少，向成肌纤维母样细胞转化，并有“出芽”再生而形成袋状结构，且与肝窦相连接，胞质α-SMA示阳性表达. 这表明在乙型肝炎肝纤维组织的动态变化中，细胞外基质及血管成分也随之变化，它们对纤维组织的改建可能有修饰和促进作用.
2.4 肝纤维组织的动态变化 随访肝活检资料提示，肝纤维组织的动态变化与肝实质变性坏死既有关系，又有区别(表3). 分级分期病变的动态变化明显不同. 在首次肝活检S0组，随访中示纤维组织变化及增多各占50%，在S1～3组，末次肝活检示纤维组织减少占25%，无变化占40%，增多占35%；在S4～6组，末次肝活检示其减少占73%，无变化占12%，增多占15%；在S7～10组，末次肝活检示其减少占36%，而转变为非活动性肝硬变占45%，转变为肝癌并肝硬变占10%. 提示其减少以S1～3及S7～10组少见，S4～6组多见，两者差异有极显著性(χ2=17.13及8.95，P<0.01)；无变化者以S0及S1～3组占多数，S4～6及S7～10组较少见，两者有极显著性差异(χ2=9.09，P<0.01). 表明S分值变化以S4～6及S7～10组最活跃.
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表2 肝纤维化指数分值与细胞外基质表达 肝纤维化指数
n
FN
LN
C-Ⅳ
主要表达部位
+
++
+
++
+
++
≤1
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35
30
5
35
0
35
0
灶性坏死区及肝细胞胞质内(FN)
3～4
35
28
7
30
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5
33
2
门脉及弓形纤维区，部分肝窦壁
5～6
45
25
20
24
21
30
15
桥形纤维化，增生血管及肝窦壁区
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≥7
189
15
174
80
109
25
164
纤维带，增生血管及肝窦壁
表3 乙型肝炎110例分级分期动态变化
分级
首次肝活检
末次肝活检变化
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分期
首次肝活检
末次肝活检变化
G0
G1
G2
G3
G4
S0
S1～3
S4～6
S7～10
G1
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26
5
16
3
1
1
S0
6
3
3
0
0
G2
20
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2
8
6
2
2
S1～3
40
10
16
13
1
G3
20
0
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6
8
4
2
S4～6
33
1
23
4
5
G4
44
10
6
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10
9
9
S7～10
31
0
5
6
20
合计
110
17
36
27
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16
14
110
14
47
23
26
图1 急性轻型乙型肝炎，见小血管内红细胞栓塞，周围肝细胞有水样变. HE×400
图2 G4由血管连接的桥形坏死，血管腔(中间段)狭窄，阻塞，两头众多炎细胞浸润，肝板不完整，小叶结构破坏. HE×200
图3 肝硬变部分肝实质内毛细血管增生，腔内充满红细胞，呈血管瘤样改变. HE×100
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图4 慢性重型肝炎假小叶中央出血性坏死，部分肝窦有扩张现象. HE×100
此外，乙型肝炎分级分期的动态变化与首末2次活检间隔时间也有差别. 在分级病变无变化组，以间隔3 mo～11 mo较常见(28/ 71)，间隔1 a以上未发现，在分级加重组，未发现与活检间隔有关，提示在判断其病变是否加重时，2次活检间隔3 mo～5 mo与5 a～10 a间仅相差5%. 而在分期病变减轻组，则随其病程的延长2次肝活检的检出率无显著性变化，与肝实质炎症坏死有极显著性差异(P<0.01)，表明纤维组织减轻的速度较慢；在分期病变加重组，则随其病程的延长而检出率上升，与分期相比差异性极显著(P<0.01)，表明纤维组织的增生有随其病程的延长而增加. 在判断分期病变是否加重时，2次活检间隔3 mo～5 mo与6 mo～11 mo相差9%，与1 a～3 a相差31%，与5 a～10 a相差36%.
3 讨论
, http://www.100md.com 本结果提示，在不同的急性和慢性乙型肝炎病程中，增生的纤维组织数量、类型、分布形态及动态变化各不相同，有以下特点：①在急性期仅示轻微的网状及胶原纤维增生；②在慢性期轻型以网状，胶原纤维增生为主，弹力纤维增生较轻，中型以胶原，弹力纤维增生为主，而重型则以弹力，胶原纤维占优势；③在肝硬变(包括CSH)期以弹力纤维增生最明显，胶原及网状纤维增生为次。表明在乙型肝炎初期(急性期)网状及胶原纤维增生轻微，无弹力纤维增生，而任其发展或随着病变的加重，则弹力纤维组织逐渐可占居主导地位，最终导致弹力纤维化[3]. 说明乙型肝炎纤维组织数量、类型及分布是不断发生变化的.
本组随访肝活检资料提示，轻度LF(分值=1)不会发生LC，而重度LF虽有一些患者最后难免发展成LC(15%)，但多数患者经恰当治疗而纤维组织降解吸收(73%)，LF明显好转，即使发展到LC末期，LC逆转者也非罕见(36%). 表明增生的纤维组织是可逆的，认为肝实质内纤维组织一旦形成便逐渐老化，不可逆转的观点值得商榷. 应当指出，判断乙型肝炎分级与分期病变是否减轻或加重时，在时间上两者是有所不同的，前者修复较快，而后者降解吸收较慢，故在短期内或用非随访的肝活检方法作结论，难免发生偏差. 我们认为，多数LF及有些LC经有效治疗，纤维组织可降解吸收，甚至完全康复，但以弹力纤维增生优势者易向ILC发展，尚未发现ILC逆转为正常者，但观察到ILC假小叶周围纤维带随炎细胞消失而变窄现象，表明即使进展到LC末期，纤维组织也能缓慢降解.
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研究结果表明，尽管较多的LF及部分LC是可逆的，但有些患者则有病情加重倾向. 其原因推测可能与下列因素有关：①肝脏病变长期处于活动期，在基因的调节下使肝内多种有分泌纤维功能的细胞被激活，纤维组织分泌增加，以修补受损组织或阻止有害物质的蔓延，导致Fi的加重；②细胞外基质沉积及肝内血管阻塞，加重肝脏血液循环障碍，引发肝窦内皮细胞向成肌纤维母细胞转化，“出芽”并形成袋状结构，致肝血管增生、改建[4]；③肝内小胆管增生，引起其周围小血管增生. 故治疗中针对上述因素采取有效方法，是抗LF的重点解决课题.
严家春，男，1941-06-01生，安徽省定远县人，汉族. 1972年第七军医大学医资班毕业，解放军123医院肝病研究中心主任医师、教授，主要从事肝病的病理学研究，《实用肝脏病杂志》编委，参编《现代传染病文集》二至三两部，发表论文100篇，获军队科技进步奖11项.
通讯作者 严家春，233015，安徽省蚌埠市，解放军123医院肝病中心.
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Correspondence to:YAN Jia-Chun, Centre of Liver Diseases, Chinese PLA 123 Hospital, Bengbu,233015, Anhui Province, China
Tel. +86·552·4088701
收稿日期 1998-05-07
4 参考文献
1 严家春，刘健虎，马勇. 肝硬化和肝纤维化分类及其与肝病变和预后的关系. 国外医学临床生物化学与检验学分册，1995；16(增刊)：277-280
2 严家春，刘健虎，马勇. 慢性乙型肝炎分级分期动态变化的随访观察. 中华传染病杂志，1997；16(1)：20-22
3 严家春，刘健虎，马勇. 肝血管阻塞在乙型肝炎肝硬变中的作用. 临床与实验病理学杂志，1997；13(3)：206-208
4 Dubuisson L, Boussarie L, Bedin CA, Balalodud C, Sage DB. Transformation of sinusoids into capillaries in a rat model of selenium-induced nodular regenerative heperplasia an immunolight and immunoelector microscopic study. Hepatology, 1995;21(3):805-814, http://www.100md.com