门脉高压症发病机制的研究展望
作者：吴金生 李席如
单位：
关键词：高血压，门静脉/病因学；高血压，门静脉/病理生理学；血液动力学；肝硬化；内毒素；内皮素
门脉高压症发病机制的研究展望 吴金生 李席如 Subject headings hypertension
Subject headings hypertension, portal/etiology; hypertension, portal/physiopathology; hemodynamics; endotoxins; endothelin
门脉高压症(portal hypertension, PHT)是以门静脉系统血流动力学异常变化为特点，以脾肿大、脾功能亢进、食管胃底静脉曲张、呕血、黑便、腹水等为主要临床表现的一种症侯群. 是严重危害人类健康的常见病，约1/?3的患者因出血而死亡. 其发病机制尚未完全阐明，比较公认的有“后向血流学说”(backward flow theory)和“前向血流学说”(forward flow theory)[1]. 后向血流学说认为门静脉血流阻力增加，门脉被动性充血；前向血流学说认为内脏高动力循环，门脉血流量增加，门脉主动性瘀血.
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1 后向血流学说
1.1 器质性因素 门静脉系统因两端均为毛细血管床而有别于体循环系统. 门静脉系统近心端的肝脏作为其特殊结构的毛细血管，一旦发生病变，特别是慢性病理损害就会影响门静脉系统的血液回流，而成为导致门静脉高压症发病的主要原因. 1894年意大利病理学家Banti首次描述了此病，提出此病原发于脾脏，并命名为Banti综合征. 此后，人们对门脉高压症的发病机制进行了长期深入的研究. 1928年Mclndae et al指出，由于肝内纤维结缔组织增生，造成门静脉高压症. 1936年Ransselot et al在肝硬变患者手术中直接测量了门静脉压力，发现门脉压力明显升高，于是“门静脉高压症”的命名开始广泛应用. 1945年Whipple对此理论进一步加以概括，提出了后向血流学说，认为门静脉高压症是由于门静脉回流阻力增加所引起，梗阻的部位可在肝内也可在肝外，门静脉的血流量减少或维持不变. 长期以来人们相信门脉高压症是肝脏窦前、窦内或窦后血流阻力增加所致，内脏静脉流入量下降或无改变. 故充血门静脉系统手术减压被认为是最持久有效的降压和治疗其并发症的方法[2].
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1.2 功能性因素 门静脉回流阻力的增加除肝脏结构改变、肝内外血管受狭窄闭塞，肝动脉与门静脉分支间的异常交通等器质性因素外，尚与某些“液递物质”紊乱，引起门静脉系统血管紧张性增加有关. 如去甲肾上腺素、5羟色胺可分别是作用于门脉血管床引起阻力增加；组胺能特异性地引起肝小叶后静脉收缩，使肝静脉血流输出梗阻. 近年发现的内皮素(ET)，一种强烈而持久的缩血管活性物质，被认为与门脉压力升高有关. 凡此均为门静脉血流阻力增加的功能性因素. 但必须指出的是，在门脉阻力增加因素中器质性因素仍然是主要的，而功能性因素则仅起促进作用. 后向血流学说中门脉血流阻力增加的功能性因素，为某些舒血管药物降低门脉阻力及其压力提供了依据.
2 前向血流学说
2.1 高动力循环现象 近20?a来对门脉高压症的更新认识和一些新疗法的使用使人们改变了曲张静脉出血的处理. 本症病理生理的主要进展是实验证明内脏血流量增加在维持门脉高压中起重要作用. 尽管门脉回流阻力增加仍是高压的始动因素[2，3]. 实验发现，肝硬变门脉高压症患者存在循环系统高血流动力状态，如血压低，心输出量增多，血管阻力下降，脉压差增大等，内脏血流量包括肝、脾、肠也普遍增多. 同时还发现门脉高压患者门脉血血氧含量增高，全身及内脏动静脉短路开放. 以这些事实为基础逐步形成了所谓“主动充血学说”，即门脉高压不仅是肝内门脉血流阻力增加的结果，而且存在门脉血流量增加，内脏动静脉短路开放的因素[4]. 1974年Witte应用电磁流量计测定12例充血性脾肿大患者术中的血流动力学情况，发现脾肿大的程度和脾动脉血流量成正比，脾静脉的压力升高不仅是由于脾静脉回流阻力增加，同时还由于脾动脉血流量增加，因而脾静脉血的氧含量也升高. 提示脾肿大非被动性而是主动性充血，“前向性血流”也是门静脉高压症发病的主要原因. 1983年Vorobioff用核素标记微球技术测定CCl4诱导的肝硬变鼠血流动力学变化，证明门静脉血流和全门脉系统血流增加，全内脏血管功能阻力下降. 门脉高压鼠门静脉血流量增加50%，胃、小肠、脾血流量分别增加87%，56%，56%. 表明门静脉高压的维持至少一部分是由门脉回流增多所致. 1985年Sikuler et al观察实验性门脉狭窄鼠血流动力学的变化，早期的反应是门脉充血和压力上升，约4?d后侧枝循环使90%以上门脉血得以分流，致心搏出量增多，周围循环阻力下降，出现高动力循环，门脉流入量大增而使门静脉继续维持高压. 这表明高动力循环是门脉高压达到一定程度后导致侧枝循环充分形成的结果. Benoit[1]也用核素标记微球技术检测了门脉狭窄鼠模型血流动力学变化情况，结果表明前向血流和后向血流均参与门静脉压力升高的机制，血流量增加和阻力增加所占比重分别为40%和60%. 临床研究发现，心输出量与肝功能受损程度相关，即肝功能损害愈明显，心输出量愈多. 一组以Child肝功能分级的患者，其A，B，C级的平均心脏指数分别为3.4，4.0及4.7[5]. 肝功正常的门脉高压症患者，如特发性门脉高压、血吸虫病性门脉高压也均表现出高动力循环的某些特点. 近年彩色多普勒无创伤检测可测出门静脉系统血流动力学的多项参数，大量的研究表明，门脉高压症门脉系统血流量增多，尤以脾静脉血流增加显著，内脏和外周血管阻力下降.
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2.2 高动力循环产生机制 尽管发现门脉高压高动力型血循环这一病理生理现象已有40+a，但其发病机制尚未完全清楚. 引起高动力循环的因素十分复杂，在不同的肝硬变和(或)门脉高压类型，以及病程的不同阶段均不尽相同. 内脏及外周血管广泛舒张可能是导致各种原因引起的肝硬变或门脉高压高动力循环的病理基础[6]. 内脏血管舒张使门静脉血流量增多，使已升高的门静脉压力得以维持并加重；广泛的血管扩张导致有效循环血量下降，反射性地刺激交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮轴活性增强，抗利尿激素等分泌增多，引起钠水潴留、腹水产生等继发症[4]. 研究表明，参与介导门脉高压血管舒张、高动力循环的主要因素有：循环血中液递物质改变，舒血管活性物质产生增多，缩血管活性物质相对减少；血管对内源性缩血管活性物质反应下降；功能性动静脉瘘及门体分流等.
2.2.1 液递物质变化 肝硬变门脉高压时血管活性物质，如胰高血糖素、组胺、5羟色胺及血管活性肠肽等，因肝脏丢失部分灭活作用，可循门体侧枝血管进入全身血液，刺激心脏，增加心排血量，并扩张周围血管，降低血流阻力，产生高动力循环. 20世纪80年代初，黄萃庭总结了液递物质的变化在门脉高压形成中的作用，提出了门脉高压症发病的液递物质理论(humoral mechanism theory)[7]. 之后，Benoit用门脉高压症动物血作交叉灌流，可使接受灌流动物的肠道血流量显著增加，肠道血管阻力显著下降，而切断其迷走神经或用正常动物血液作交叉灌流则无影响. 提示门脉高压时门脉流量增加至少部分是由体液因素调节的. Nespoli和Henriken也分别提出了类似的看法. 从而液递物质的变化成为解释门脉高压症发病机制的主要理论依据之一. 随着新的血管活性物质的不断被发现，使这一理论逐渐得到完善和补充. 已知可能参与介导这一异常血循环的血管活性物质主要有消化道分泌激素，如胰高血糖素、组胺类、胆盐等；神经肽类，如P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽等；儿茶酚胺类，如肾上腺素；心血管内分泌物质，如前列环素、心钠素、血管内皮源性舒张因子和血管内皮超极化因子等，近年研究较多的是内毒素、细胞因子和一氧化氮(NO)的作用[8].
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肝硬变门脉高压症患者血浆内毒素和多种细胞因子水平升高. 循环血中内毒素含量与肝病的严重程度相关，代偿良好的肝硬变患者血浆内毒素水平轻度升高并表现出高动力循环的某些特点，如心输出量增多，周身血管阻力下降，但血压正常. 急性肝功能衰竭和晚期肝硬变患者均存在典型的内毒素血症. 目前认为，在肝硬变时肝功能受损，门体侧枝循环开放使门脉血直接流入体循环，以及肠道菌群失调和迁移导致内毒素产生增多等因素与循环血中内毒素增多有关. 后者直接刺激并活化单核/?巨噬细胞，活化的单核/?巨噬细胞合成并分泌大量的细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL). 给正常实验动物注射TNF-α可复制出内毒素休克的典型表现；给予TNF-α抗体可以预防内毒素的致死性损伤. 实验性门脉狭窄大鼠血浆TNF-α水平升高；注射TNF-α多克隆抗体可显著缓解其内脏高动力循环状态. 最近证实，内毒素和TNF-α主要是通过诱导诱生型一氧化氮合成酶(iNOS)表达增多，使NO生成增多而发挥其舒血管作用. TNF-α还可以通过诱导促结构型一氧化氮合成酶(cNOS)生成因子的产生，间接地使cNOS表达增多，使NO生成增多. TNF-α还能通过CGRP途径使血管扩张，降低血管阻力. 许多实验性门脉狭窄大鼠没有内毒素血症，而具有典型的高动力循环表现. 近期研究证实，在门脉狭窄或肝硬变大鼠模型中，肠道菌群通过淋巴管或肠壁血管感染肠系膜淋巴结，使局部血循环中内毒素水平增高，激活单核/?巨噬细胞，使TNF-α等细胞因子分泌增多进入循环血，引起内脏和全身血管舒张，产生高动力循环.
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血管内皮源性舒张因子即NO. 其为一种血管平滑肌的局部舒张剂，在生理及病理状态下对血液的流量、流速以及血管阻力起调控作用. 1991年Vallance et al提出了NO介导肝硬变门脉高压症高动力循环的假说，认为肝硬变时由内毒素直接或间接地由细胞因子诱导血管内皮细胞合成和分泌NO增多，引起内脏和周围血管扩张，导致高动力循环发生. 并且认为应用NO合成抑制剂抑制NO生成，能恢复血管对缩血管活性物质的反应性，逆转高动力循环异常. 随后，研究证实NO与高动力循环产生密切相关. 同时给予肝硬变和正常大鼠静注不同量(25?g～1000?g)/?(kg*min)的一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂L-NNA后，肝硬变鼠在各种剂量时其动脉血压上升均高于对照组；在最低剂量时血压亦显著升高，而正常大鼠无明显变化. 表明肝硬变鼠对NOS抑制剂的增压敏感性升高. 在不同的肝硬变和(或)门脉高压模型上发现，静注不同的NOS抑制L-NNA/?L-NMMA/?L-NAME可使血压上升，心输出量下降，外周和内脏血管阻力增加，显示逆转高动力循环作用. 而预先或同时应用合成NO的前体物质L-精氨酸，则L-NNA，L-NMMA，L-NAME的增阻增压作用被抑制. 这说明肝硬变或门脉高压时NO降低血管阻力、介导高动力循环. 离体血管试验发现，CCl4诱导的肝硬变大鼠胸主动脉环对血管紧张素Ⅱ的收缩反应明显降低，应用L-NNA可使这种低血管反应状态恢复正常；L-NMMA可恢复胆汁性肝硬变鼠门静脉对去甲肾上腺素的敏感性；Claria et al发现，从CCl4诱导的肝硬变大鼠中取得胸主动脉条对乙酰胆碱刺激产生的舒血管反应较正常对照鼠显著增高，应用L-NNA预后处理后，可使这种高舒血管反应状态恢复正常；再用L- 精氨酸仍可部分再现这一舒血管反应. ADP的作用也有类似效果. 而非内皮依赖性扩血管物质亚硝酸钠没有这种反应. 说明肝硬变时NO活性增强，介导并增强NO依赖性舒血管活性物质的作用. 现已阐明，NO主要通过激活血管平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)使其生成增多，细胞内Ca2+减少，使平滑肌细胞舒张，引起血管异常扩张，并降低血管对缩血管活性物质的反应性.
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2.2.2 血管反应性变化 早在1975年Lunzer et al即发现肝硬变患者血管对去甲肾上腺素(NE)敏感性低下；1982年Kitano证实肝硬变门脉高压大鼠胃粘膜血管对NE反应性下降；1985年Kiel et al采用小肠血管原位灌流的方法，发现为使部分门脉结扎大鼠与正常大鼠血管阻力增加幅度相当，所需要的NE显著增多(RD50分别为704?nmol/?L±186?nmol/?L和271?nmol/?L±48?nmol/?L). 作者认为，门脉高压时交感神经对血管张力的控制受干扰. MacGilchrist et al检测了20例肝硬变患者血管的反应性变化，在10例严重肝硬变患者中(Child B或C级)，为使其血压升高2.67?kPa所需的血管激动剂，NE (nmol/?L)：肝硬变组4.8±0.4，而对照组为4.4±0.4，P<0.01；血管紧张素(AⅡ,nmol/?L)：肝硬变组3.2±1.1，对照组2.0±0.7，P<0.01；新福林(α1肾上腺受体激动剂，nmol/?L)：肝硬变组5.4±0.5，对照组5.0±0.4，P<0.05；α甲基去甲肾上腺素(α2受体激动剂，nmol/?L)：肝硬变组4.1±0.3，对照组3.4±0.6，P<0.01. 提示肝硬变患者血管对缩血管活性物质，包括交感性和非交感性物质反应均下降. 同时给正常大鼠及部分门脉结扎大鼠和CCl4诱导的肝硬变大鼠注射相同剂量的ET-1，发现正常大鼠动脉血压和门脉压力升高显著高于门脉狭窄和肝硬变鼠；应用ET-1给大鼠肝脏原位灌流时，正常大鼠肝血管阻力增幅较肝硬变组明显增多. 提示门脉高压大鼠(部分门脉结扎鼠和CCl4中毒性肝硬变鼠)血管对ET收缩反应下降. 离体血管试验表明，不同的门脉高压模型中，不同部位的血管条均显示对NE或AⅡ收缩反应性下降. 影响门脉高压症血管反应性改变的因素十分复杂. 如前所述，肝硬变门脉高压时血管内皮细胞分泌过量的NO与血管反应性下降有关；动脉血管的功能与结构同血管的负荷状态密切相关，对不同负荷状态血管系统存在不同的适用性反应，血管内血流与血压的变化均可导致其发生适用性变化，甚至结构重建. 另外，液体物质的变化在血管反应性改变中可能也起到了一定的作用，门脉高压时血浆P物质、胰高血糖素水平升高抑制血管的反应性已被证实；此外，还可能与平滑肌受体数目和功能改变、平滑肌收缩单位功能下降等因素有关.
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2.2.3 静脉瘘及门体分流 肝硬变门脉高压时循环系统动静脉短路开放增多，使血流加快，循环时间缩短，回心血量增多，从而心输出量增加，血氧含量升高，但组织实际缺氧，氧利用率下降. 肝脏病变导致动静交通支增多，不仅使已升高的门脉压力更加严重，并降低肝脏血流灌注；胃肠道血管动静脉短路开放，使内脏血流量增多，门脉系统主动脉瘀血，并导致其特有的门脉高压性胃(肠)病；充血性脾脏纤维增生、结构改建，犹如一个巨大的“动静脉瘘”；门体侧枝循环开放尽管缓解了部分门脉压力，但缩短了循环时间，更主要的是使门静脉血液未经肝脏解毒直接流入体循环[4]. 近年随着肝脏移植技术的日渐成熟，晚期肝硬变患者肝移植病例日见增多. 国外学者对肝硬变患者肝移植前后的血流动力学进行了观察，结果出现了两种相反的报道. 多数学者指出，门脉高压症患者肝移植后，尽管肝功能恢复正常，但高动力循环并没有缓解，甚至加剧，从而认为高动力循环的发生与肝功能没有必然联系；部分学者报道，肝移植后心输出量下降，血管阻力明显恢复，血液中液递物质，如醛固酮、肾素、胰高血糖素血浆水平恢复正常. 提示肝功能下降和肝血流阻力升高是高动力循环的主要原因[4].
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总之，门静脉阻力和门静脉血流量增加是形成门脉高压的病理生理基础，阻力增加是始发因素，高血流量是维持门脉压力持续升高的重要因素. 前向性血流是门脉阻力增高达一定程度后所引起的病理生理现象. 而且，高动力循环首先在门静脉系统中形成，然后随着病情的进展、侧枝循环开放程度逐渐出现全身性高动力循环[4]. 从分子、基因水平去研究血管扩张、高动力循环产生机制应是将来发展的方向.
3 参考文献
1 Benoit JM, Womack WA, Hernandez L. “Forward” and “Backward” flow mechanism of portal hypertension, relative contributions in the rat modal of portal vein stenosis. Gastroenterology, 1985;89(4):1092-1096
, 百拇医药
2 Rikkers LF. New concepts of pathophysiology and treatment of portal hypertension. Surgery, 1990;107(5):481-487
3 Bosch J, Pizcueta P, Feu F. Pathophysiology of portal hypertension. Gastroenterol Clin, 1992;21(1):1-14
4 Groszman RJ. Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later: pathophysiology and consequences. Hepatology, 1994;20(5):1359-1363
5 Lee SS. Cardiac abnormalities in liver cirrhosis. West J Med, 1989;151(3):530-535
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6 Arroyo V, Gins P. Arteriolar vasodilation and the pathogenesis of the hyperdynamic circulation and renal sodium and water retention in cirrhosis. Gastroenterology, 1992;102(3):1077-1079
7 黄萃庭. “液递物质”在门脉高压症发病中的作用. 中华外科杂志，1982；20(9)：513-517
8 李席如，吴金生，何泽生. 门脉高压症高动力循环产生机理. 临床肝胆病杂志，1998；14(1)：13-15, 百拇医药
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关键词：高血压，门静脉/病因学；高血压，门静脉/病理生理学；血液动力学；肝硬化；内毒素；内皮素
门脉高压症发病机制的研究展望 吴金生 李席如 Subject headings hypertension
Subject headings hypertension, portal/etiology; hypertension, portal/physiopathology; hemodynamics; endotoxins; endothelin
门脉高压症(portal hypertension, PHT)是以门静脉系统血流动力学异常变化为特点，以脾肿大、脾功能亢进、食管胃底静脉曲张、呕血、黑便、腹水等为主要临床表现的一种症侯群. 是严重危害人类健康的常见病，约1/?3的患者因出血而死亡. 其发病机制尚未完全阐明，比较公认的有“后向血流学说”(backward flow theory)和“前向血流学说”(forward flow theory)[1]. 后向血流学说认为门静脉血流阻力增加，门脉被动性充血；前向血流学说认为内脏高动力循环，门脉血流量增加，门脉主动性瘀血.
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1 后向血流学说
1.1 器质性因素 门静脉系统因两端均为毛细血管床而有别于体循环系统. 门静脉系统近心端的肝脏作为其特殊结构的毛细血管，一旦发生病变，特别是慢性病理损害就会影响门静脉系统的血液回流，而成为导致门静脉高压症发病的主要原因. 1894年意大利病理学家Banti首次描述了此病，提出此病原发于脾脏，并命名为Banti综合征. 此后，人们对门脉高压症的发病机制进行了长期深入的研究. 1928年Mclndae et al指出，由于肝内纤维结缔组织增生，造成门静脉高压症. 1936年Ransselot et al在肝硬变患者手术中直接测量了门静脉压力，发现门脉压力明显升高，于是“门静脉高压症”的命名开始广泛应用. 1945年Whipple对此理论进一步加以概括，提出了后向血流学说，认为门静脉高压症是由于门静脉回流阻力增加所引起，梗阻的部位可在肝内也可在肝外，门静脉的血流量减少或维持不变. 长期以来人们相信门脉高压症是肝脏窦前、窦内或窦后血流阻力增加所致，内脏静脉流入量下降或无改变. 故充血门静脉系统手术减压被认为是最持久有效的降压和治疗其并发症的方法[2].
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1.2 功能性因素 门静脉回流阻力的增加除肝脏结构改变、肝内外血管受狭窄闭塞，肝动脉与门静脉分支间的异常交通等器质性因素外，尚与某些“液递物质”紊乱，引起门静脉系统血管紧张性增加有关. 如去甲肾上腺素、5羟色胺可分别是作用于门脉血管床引起阻力增加；组胺能特异性地引起肝小叶后静脉收缩，使肝静脉血流输出梗阻. 近年发现的内皮素(ET)，一种强烈而持久的缩血管活性物质，被认为与门脉压力升高有关. 凡此均为门静脉血流阻力增加的功能性因素. 但必须指出的是，在门脉阻力增加因素中器质性因素仍然是主要的，而功能性因素则仅起促进作用. 后向血流学说中门脉血流阻力增加的功能性因素，为某些舒血管药物降低门脉阻力及其压力提供了依据.
2 前向血流学说
2.1 高动力循环现象 近20?a来对门脉高压症的更新认识和一些新疗法的使用使人们改变了曲张静脉出血的处理. 本症病理生理的主要进展是实验证明内脏血流量增加在维持门脉高压中起重要作用. 尽管门脉回流阻力增加仍是高压的始动因素[2，3]. 实验发现，肝硬变门脉高压症患者存在循环系统高血流动力状态，如血压低，心输出量增多，血管阻力下降，脉压差增大等，内脏血流量包括肝、脾、肠也普遍增多. 同时还发现门脉高压患者门脉血血氧含量增高，全身及内脏动静脉短路开放. 以这些事实为基础逐步形成了所谓“主动充血学说”，即门脉高压不仅是肝内门脉血流阻力增加的结果，而且存在门脉血流量增加，内脏动静脉短路开放的因素[4]. 1974年Witte应用电磁流量计测定12例充血性脾肿大患者术中的血流动力学情况，发现脾肿大的程度和脾动脉血流量成正比，脾静脉的压力升高不仅是由于脾静脉回流阻力增加，同时还由于脾动脉血流量增加，因而脾静脉血的氧含量也升高. 提示脾肿大非被动性而是主动性充血，“前向性血流”也是门静脉高压症发病的主要原因. 1983年Vorobioff用核素标记微球技术测定CCl4诱导的肝硬变鼠血流动力学变化，证明门静脉血流和全门脉系统血流增加，全内脏血管功能阻力下降. 门脉高压鼠门静脉血流量增加50%，胃、小肠、脾血流量分别增加87%，56%，56%. 表明门静脉高压的维持至少一部分是由门脉回流增多所致. 1985年Sikuler et al观察实验性门脉狭窄鼠血流动力学的变化，早期的反应是门脉充血和压力上升，约4?d后侧枝循环使90%以上门脉血得以分流，致心搏出量增多，周围循环阻力下降，出现高动力循环，门脉流入量大增而使门静脉继续维持高压. 这表明高动力循环是门脉高压达到一定程度后导致侧枝循环充分形成的结果. Benoit[1]也用核素标记微球技术检测了门脉狭窄鼠模型血流动力学变化情况，结果表明前向血流和后向血流均参与门静脉压力升高的机制，血流量增加和阻力增加所占比重分别为40%和60%. 临床研究发现，心输出量与肝功能受损程度相关，即肝功能损害愈明显，心输出量愈多. 一组以Child肝功能分级的患者，其A，B，C级的平均心脏指数分别为3.4，4.0及4.7[5]. 肝功正常的门脉高压症患者，如特发性门脉高压、血吸虫病性门脉高压也均表现出高动力循环的某些特点. 近年彩色多普勒无创伤检测可测出门静脉系统血流动力学的多项参数，大量的研究表明，门脉高压症门脉系统血流量增多，尤以脾静脉血流增加显著，内脏和外周血管阻力下降.
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2.2 高动力循环产生机制 尽管发现门脉高压高动力型血循环这一病理生理现象已有40+a，但其发病机制尚未完全清楚. 引起高动力循环的因素十分复杂，在不同的肝硬变和(或)门脉高压类型，以及病程的不同阶段均不尽相同. 内脏及外周血管广泛舒张可能是导致各种原因引起的肝硬变或门脉高压高动力循环的病理基础[6]. 内脏血管舒张使门静脉血流量增多，使已升高的门静脉压力得以维持并加重；广泛的血管扩张导致有效循环血量下降，反射性地刺激交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮轴活性增强，抗利尿激素等分泌增多，引起钠水潴留、腹水产生等继发症[4]. 研究表明，参与介导门脉高压血管舒张、高动力循环的主要因素有：循环血中液递物质改变，舒血管活性物质产生增多，缩血管活性物质相对减少；血管对内源性缩血管活性物质反应下降；功能性动静脉瘘及门体分流等.
2.2.1 液递物质变化 肝硬变门脉高压时血管活性物质，如胰高血糖素、组胺、5羟色胺及血管活性肠肽等，因肝脏丢失部分灭活作用，可循门体侧枝血管进入全身血液，刺激心脏，增加心排血量，并扩张周围血管，降低血流阻力，产生高动力循环. 20世纪80年代初，黄萃庭总结了液递物质的变化在门脉高压形成中的作用，提出了门脉高压症发病的液递物质理论(humoral mechanism theory)[7]. 之后，Benoit用门脉高压症动物血作交叉灌流，可使接受灌流动物的肠道血流量显著增加，肠道血管阻力显著下降，而切断其迷走神经或用正常动物血液作交叉灌流则无影响. 提示门脉高压时门脉流量增加至少部分是由体液因素调节的. Nespoli和Henriken也分别提出了类似的看法. 从而液递物质的变化成为解释门脉高压症发病机制的主要理论依据之一. 随着新的血管活性物质的不断被发现，使这一理论逐渐得到完善和补充. 已知可能参与介导这一异常血循环的血管活性物质主要有消化道分泌激素，如胰高血糖素、组胺类、胆盐等；神经肽类，如P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽等；儿茶酚胺类，如肾上腺素；心血管内分泌物质，如前列环素、心钠素、血管内皮源性舒张因子和血管内皮超极化因子等，近年研究较多的是内毒素、细胞因子和一氧化氮(NO)的作用[8].
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肝硬变门脉高压症患者血浆内毒素和多种细胞因子水平升高. 循环血中内毒素含量与肝病的严重程度相关，代偿良好的肝硬变患者血浆内毒素水平轻度升高并表现出高动力循环的某些特点，如心输出量增多，周身血管阻力下降，但血压正常. 急性肝功能衰竭和晚期肝硬变患者均存在典型的内毒素血症. 目前认为，在肝硬变时肝功能受损，门体侧枝循环开放使门脉血直接流入体循环，以及肠道菌群失调和迁移导致内毒素产生增多等因素与循环血中内毒素增多有关. 后者直接刺激并活化单核/?巨噬细胞，活化的单核/?巨噬细胞合成并分泌大量的细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL). 给正常实验动物注射TNF-α可复制出内毒素休克的典型表现；给予TNF-α抗体可以预防内毒素的致死性损伤. 实验性门脉狭窄大鼠血浆TNF-α水平升高；注射TNF-α多克隆抗体可显著缓解其内脏高动力循环状态. 最近证实，内毒素和TNF-α主要是通过诱导诱生型一氧化氮合成酶(iNOS)表达增多，使NO生成增多而发挥其舒血管作用. TNF-α还可以通过诱导促结构型一氧化氮合成酶(cNOS)生成因子的产生，间接地使cNOS表达增多，使NO生成增多. TNF-α还能通过CGRP途径使血管扩张，降低血管阻力. 许多实验性门脉狭窄大鼠没有内毒素血症，而具有典型的高动力循环表现. 近期研究证实，在门脉狭窄或肝硬变大鼠模型中，肠道菌群通过淋巴管或肠壁血管感染肠系膜淋巴结，使局部血循环中内毒素水平增高，激活单核/?巨噬细胞，使TNF-α等细胞因子分泌增多进入循环血，引起内脏和全身血管舒张，产生高动力循环.
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血管内皮源性舒张因子即NO. 其为一种血管平滑肌的局部舒张剂，在生理及病理状态下对血液的流量、流速以及血管阻力起调控作用. 1991年Vallance et al提出了NO介导肝硬变门脉高压症高动力循环的假说，认为肝硬变时由内毒素直接或间接地由细胞因子诱导血管内皮细胞合成和分泌NO增多，引起内脏和周围血管扩张，导致高动力循环发生. 并且认为应用NO合成抑制剂抑制NO生成，能恢复血管对缩血管活性物质的反应性，逆转高动力循环异常. 随后，研究证实NO与高动力循环产生密切相关. 同时给予肝硬变和正常大鼠静注不同量(25?g～1000?g)/?(kg*min)的一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂L-NNA后，肝硬变鼠在各种剂量时其动脉血压上升均高于对照组；在最低剂量时血压亦显著升高，而正常大鼠无明显变化. 表明肝硬变鼠对NOS抑制剂的增压敏感性升高. 在不同的肝硬变和(或)门脉高压模型上发现，静注不同的NOS抑制L-NNA/?L-NMMA/?L-NAME可使血压上升，心输出量下降，外周和内脏血管阻力增加，显示逆转高动力循环作用. 而预先或同时应用合成NO的前体物质L-精氨酸，则L-NNA，L-NMMA，L-NAME的增阻增压作用被抑制. 这说明肝硬变或门脉高压时NO降低血管阻力、介导高动力循环. 离体血管试验发现，CCl4诱导的肝硬变大鼠胸主动脉环对血管紧张素Ⅱ的收缩反应明显降低，应用L-NNA可使这种低血管反应状态恢复正常；L-NMMA可恢复胆汁性肝硬变鼠门静脉对去甲肾上腺素的敏感性；Claria et al发现，从CCl4诱导的肝硬变大鼠中取得胸主动脉条对乙酰胆碱刺激产生的舒血管反应较正常对照鼠显著增高，应用L-NNA预后处理后，可使这种高舒血管反应状态恢复正常；再用L- 精氨酸仍可部分再现这一舒血管反应. ADP的作用也有类似效果. 而非内皮依赖性扩血管物质亚硝酸钠没有这种反应. 说明肝硬变时NO活性增强，介导并增强NO依赖性舒血管活性物质的作用. 现已阐明，NO主要通过激活血管平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)使其生成增多，细胞内Ca2+减少，使平滑肌细胞舒张，引起血管异常扩张，并降低血管对缩血管活性物质的反应性.
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2.2.2 血管反应性变化 早在1975年Lunzer et al即发现肝硬变患者血管对去甲肾上腺素(NE)敏感性低下；1982年Kitano证实肝硬变门脉高压大鼠胃粘膜血管对NE反应性下降；1985年Kiel et al采用小肠血管原位灌流的方法，发现为使部分门脉结扎大鼠与正常大鼠血管阻力增加幅度相当，所需要的NE显著增多(RD50分别为704?nmol/?L±186?nmol/?L和271?nmol/?L±48?nmol/?L). 作者认为，门脉高压时交感神经对血管张力的控制受干扰. MacGilchrist et al检测了20例肝硬变患者血管的反应性变化，在10例严重肝硬变患者中(Child B或C级)，为使其血压升高2.67?kPa所需的血管激动剂，NE (nmol/?L)：肝硬变组4.8±0.4，而对照组为4.4±0.4，P<0.01；血管紧张素(AⅡ,nmol/?L)：肝硬变组3.2±1.1，对照组2.0±0.7，P<0.01；新福林(α1肾上腺受体激动剂，nmol/?L)：肝硬变组5.4±0.5，对照组5.0±0.4，P<0.05；α甲基去甲肾上腺素(α2受体激动剂，nmol/?L)：肝硬变组4.1±0.3，对照组3.4±0.6，P<0.01. 提示肝硬变患者血管对缩血管活性物质，包括交感性和非交感性物质反应均下降. 同时给正常大鼠及部分门脉结扎大鼠和CCl4诱导的肝硬变大鼠注射相同剂量的ET-1，发现正常大鼠动脉血压和门脉压力升高显著高于门脉狭窄和肝硬变鼠；应用ET-1给大鼠肝脏原位灌流时，正常大鼠肝血管阻力增幅较肝硬变组明显增多. 提示门脉高压大鼠(部分门脉结扎鼠和CCl4中毒性肝硬变鼠)血管对ET收缩反应下降. 离体血管试验表明，不同的门脉高压模型中，不同部位的血管条均显示对NE或AⅡ收缩反应性下降. 影响门脉高压症血管反应性改变的因素十分复杂. 如前所述，肝硬变门脉高压时血管内皮细胞分泌过量的NO与血管反应性下降有关；动脉血管的功能与结构同血管的负荷状态密切相关，对不同负荷状态血管系统存在不同的适用性反应，血管内血流与血压的变化均可导致其发生适用性变化，甚至结构重建. 另外，液体物质的变化在血管反应性改变中可能也起到了一定的作用，门脉高压时血浆P物质、胰高血糖素水平升高抑制血管的反应性已被证实；此外，还可能与平滑肌受体数目和功能改变、平滑肌收缩单位功能下降等因素有关.
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2.2.3 静脉瘘及门体分流 肝硬变门脉高压时循环系统动静脉短路开放增多，使血流加快，循环时间缩短，回心血量增多，从而心输出量增加，血氧含量升高，但组织实际缺氧，氧利用率下降. 肝脏病变导致动静交通支增多，不仅使已升高的门脉压力更加严重，并降低肝脏血流灌注；胃肠道血管动静脉短路开放，使内脏血流量增多，门脉系统主动脉瘀血，并导致其特有的门脉高压性胃(肠)病；充血性脾脏纤维增生、结构改建，犹如一个巨大的“动静脉瘘”；门体侧枝循环开放尽管缓解了部分门脉压力，但缩短了循环时间，更主要的是使门静脉血液未经肝脏解毒直接流入体循环[4]. 近年随着肝脏移植技术的日渐成熟，晚期肝硬变患者肝移植病例日见增多. 国外学者对肝硬变患者肝移植前后的血流动力学进行了观察，结果出现了两种相反的报道. 多数学者指出，门脉高压症患者肝移植后，尽管肝功能恢复正常，但高动力循环并没有缓解，甚至加剧，从而认为高动力循环的发生与肝功能没有必然联系；部分学者报道，肝移植后心输出量下降，血管阻力明显恢复，血液中液递物质，如醛固酮、肾素、胰高血糖素血浆水平恢复正常. 提示肝功能下降和肝血流阻力升高是高动力循环的主要原因[4].
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总之，门静脉阻力和门静脉血流量增加是形成门脉高压的病理生理基础，阻力增加是始发因素，高血流量是维持门脉压力持续升高的重要因素. 前向性血流是门脉阻力增高达一定程度后所引起的病理生理现象. 而且，高动力循环首先在门静脉系统中形成，然后随着病情的进展、侧枝循环开放程度逐渐出现全身性高动力循环[4]. 从分子、基因水平去研究血管扩张、高动力循环产生机制应是将来发展的方向.
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