组织粘合剂在消化病出血中的应用
作者：吴云林 孙蕴伟
单位：
关键词：胃肠出血/治疗；组织粘合剂；食管和胃静脉曲张；高血压，门静脉
组织粘合剂在消化病出血中的应用 吴云林 孙蕴伟 Subject headings gastrointestinal hemorrhage
Subject headings gastrointestinal hemorrhage/therapy; histoacryl; esophageal and gastric varices; hypertension, portal
急性消化道出血是消化系疾病中常见的临床症状，严重时常危及生命. 因此及时止血治疗至关重要. 临床应用的止血方法和药物很多，如生长抑素、质子泵抑制剂、高频电凝、激光、微波、孟氏液等，明显提高了临床疗效. 但对全身情况较差的顽固性食管和胃静脉曲张急性出血者，疗效不尽如人意. 近十年来国外应用组织粘合剂(TA)Histoacryl et al 在止血治疗上取得显著疗效，笔者经初步应用亦证实其疗效可靠，特撰文简要综述如下.
, 百拇医药
1 组织粘合剂Histoacryl及其内镜下注射方法
临床应用的组织粘合剂其化学名为氰丙烯酸盐，有两个品种即：Histoacryl(N-丁基-2-氰丙烯酸盐)和Bucrylate(异丁基-2-氰丙烯酸盐)，后者因疑及其致癌性数年前已停用. Histoacryl为一种水样固化物，与血液接触后即时产生聚合固化. 经内镜注射入曲张静脉，可有效地闭塞血管和控制曲张静脉出血[1]. Yamamoto[2]在一项实验研究中把Histoacryl与其他六种不同的氰丙烯酸盐进行比较，发现Histoacryl与生理盐水接触后产生聚合作用的时间长达200?s，而与血液接触后聚合的时间最快，一般为数秒. 当把Histoacryl注入试管时会形成球状聚合物，而其他几种化合物则聚合成线型结构. 因此认为Histoacryl是所有氰丙烯酸盐化合物中最佳的硬化材料，可减少因聚合物的扩散而可能带来的严重并发症. 对Histoacryl在体内形态学变化的实验研究发现当在胃壁局部注射而未与血液直接接触时，组织粘合剂将散射成树状结构，提示当Histoacryl注射至胃粘膜的非血管组织内时，其形成的聚合物将呈散射状，易错过原先欲封堵的目标.
, 百拇医药
由于Histoacryl的迅速固化作用带来了操作困难，临床应用时主要采用两种方法：一为稀释法，即将油性造影剂碘化油(lipiodol)与Histoacryl以0.5?mL∶0.8?mL或1 ?mL ∶1?mL的比率稀释，这样既适当延长了固化时间，且碘化油亦便于注射时行X线透视监测[3]. 另一方法为“三明治法”，把0.5?mL未稀释的Histoacryl夹在0.5 ?mL与1?mL的生理盐水间，每次注射过程尽可能短，不然则会发生聚合固化而无法使用. Fabiani et al[4] 对注射Histoacryl后的组织学变化作了研究，发现由Histoacryl形成的聚合物弥散入内脏壁并形成粘膜溃疡，在随后的1?wk～14?wk间注射部位的整层表面粘膜机化脱落，而聚合物被排出，随后该处则开始表皮再生.
2 Histoacryl治疗门脉高压消化道静脉曲张出血
2.1 食管静脉曲张出血 Yamamoto et al曾对复发性食管静脉曲张出血患者，采用未稀释的Histoacryl行止血治疗均获成功，明显优于传统的硬化剂止血治疗. Feretis[5]报道联用Histoacryl和乙氧硬化醇与单独应用乙氧硬化醇治疗食管静脉曲张出血的疗效比较. 67例(A组)使用Histoacryl和乙氧硬化醇，59例(B组)单独使用乙氧硬化醇. 结果A组病例接受治疗后再出血率和住院期间死亡率明显降低(P<0.05)，认为联合应用Histoacryl和乙氧硬化醇治疗活动性食管静脉曲张出血可明显提高治疗效果.
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据研究，在消除食管静脉曲张方面，Histoacryl在注射次数、所需时间和并发症方面均不优于乙氧硬化醇，主要用于顽固性食管曲张静脉破裂大出血. 笔者最近紧急内镜下治疗4例严重食管曲张静脉破裂出血者，均获即刻止血，为患者的进一步处理提供了时间和机会.
2.2 胃静脉曲张出血 国外一致认为Histoacryl是治疗胃静脉曲张出血最有效的药物[6]. Mostafa et al报告用Histoacryl治疗100例血吸虫性肝硬变引起的门脉高压性胃静脉曲张出血患者，止血率100%，再出血发生率12%. Pretis et al治疗胃静脉曲张11例，止血率为100%，再出血率为6.1%. Yamamoto et al[7]治疗62例胃静脉曲张出血者，止血率亦为100%，且未出现任何并发症. 笔者曾对6例急性胃静脉曲张出血经三腔管压迫无效者行紧急洗胃后Histoacryl止血治疗，均获成功止血. 认为胃静脉曲张波及范围广，彻底洗胃以便于寻找到出血静脉是成功治疗的关键；此外，Histoacryl止血治疗后应投用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂以免胃液侵蚀Histoacryl注射处. Histoacryl治疗食管胃静脉曲张出血的临床疗效总结于表1.
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表1 Histoacryl治疗食管和胃静脉曲张出血的临床总结
n(%)
作者
n
止血成功例数
近期再出血例数
Mostafa et al
100
100(100)
12(12)
Pretis et al
11
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11(100)
吴云林 et al
14
14(100)
1(7.1)
D＇Imperio et al
48
43(89.6)
Soehendra et al
65
65(100)
2(3.1)
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2.3 十二指肠静脉曲张出血 门脉高压症可引起十二指肠周围静脉曲张. 食管静脉曲张在接受硬化剂治疗后，易引起十二指肠静脉曲张出血. Labenz报道酒精性肝硬变食管静脉曲张患者行硬化剂治疗后6?mo出现十二指肠乳头处静脉曲张出血，Histoacryl治疗后出血控制，随访12 ?mo中未再出血，也未见任何并发症. Yoshido也有类似报告. 提示了内镜下Histoacryl治疗门脉高压性十二指肠静脉曲张出血有效. 国内对此尚缺乏研究资料.
2.4 肛门直肠静脉曲张出血 门脉高压病例中约有44%～78%有肛门直肠静脉曲张，发生出血的较少，但其发生率在上消化道出血的病例中明显增高，且此曲张静脉一旦出血，大多会反复出血. 部分学者亦应用Histoacryl治疗，疗效不一. Siproudhis et al[8]曾对一例食管静脉曲张出血行硬化剂治疗5?a后出现肛门直肠静脉曲张出血者予10?mL Histoacryl/?碘化油(1∶1)行静脉内硬化治疗，2?wk后出现直肠肛周脓肿并形成肛瘘，且瘘管内外口出血. 3? mo后行门腔静脉端侧分流术及会阴切开引流，肛周静脉曲张消失，随访18?mo未再出血. 术者认为可能为Histoacryl形成的固化物被排出血管后，致使该处直肠壁暴露于腐败环境中，最终致感染及脓肿形成，且由于血管的再通导致复发出血. 看来门脉高压性肛门直肠静脉出血治疗应采用外科结扎为主，不宜应用 Histoacryl治疗.
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3 Histoacryl治疗非门脉高压性出血
Yok et al[9]报告Histoacryl治疗5例非门脉高压出血病例，其中4例巨大胃溃疡，另1例为恶性肿瘤浸润十二指肠致继发性出血. 在常规药物治疗均告失败后，经内镜下注射Histoacryl获止血. 而D＇Imperio et al[10]用Histoacryl治疗Dieulafoy溃疡. Dieulafoy溃疡是胃粘膜下血管病变引起，可致消化道大出血. D＇Imperio以1?mL未经稀释的bucrylate作止血治疗并获成功. Toyoda et al[11]则报道以碘化油稀释的Histoacryl行TAE(经动脉栓塞)治疗胃十二指肠巨大溃疡7例，6例获得止血(85.7%). 其出血到止血时间明显缩短，且无论病变部位的血管分布和动脉粗细如何均能达到快速、完全的栓塞止血效果. 笔者曾对1例88岁巨大胃角溃疡动脉出血患者，在动脉血管内注射Histoacryl1?mL，即时止血，但拔针稍迟引起动脉血管内固化物与注射针一起拔出，产生再次出血. 内镜下置放金属钛夹4枚后获成功止血[12].
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4 Histoacryl治疗的并发症及临床应用注意事项
尽管组织粘合剂有较稳定的理化特性，但部分患者应用后仍有一定并发症如发热、胸骨后疼痛、食管狭窄、败血症、纵隔炎、肺脑血管栓塞、门脾静脉栓塞、吸入性肺部感染及因固化物的脱落所致的复发性出血[3,6]. 曾报道3例患者死于Histoacryl注射后发生的纵隔炎[1]. 文献报道Histoacryl与碘化油稀释后血管内注射，数例患者即时发生脑卒中[7]. 鉴此Histoacryl与碘化油稀释后注射治疗的方法应慎用. 笔者采用Histoacryl与生理盐水联用的“三明治法”治疗14例患者，止血疗效肯定，未发生明显并发症，对此应作进一步研究.
此外，尽管实验研究中Histoacryl与生理盐水接触固化时间长达200?s，但在临床操作中似远未达到这个时限. 因此内镜操作中应先寻找到出血灶，选择好穿刺部位，穿刺针先伸出内镜头端，然后操作者嘱助手抽取Histoacryl及生理盐水混合液，即刻注射. 注射完毕马上拔出注射针，用备用的生理盐水冲洗注射针，有望避免注射针管道阻塞. 应严格防止粘合剂滴漏在内镜钳道中.
, 百拇医药
总之，Histoacryl是一种治疗消化道急性出血特别是食管和胃静脉曲张出血的有效药物. 经内镜注射治疗操作简单便捷，止血疗效显著，值得在临床上推广应用，并应不断总结经验，减少并发症，进一步提高临床治疗的有效性和安全性.
5 参考文献
1 Williams SGJ, Westaby D. Recent advances in the endoscopic management of variceal bleeding. Portal Hypertension Ⅱ. Edited by Franchis RD. Blackwell Science, Oxford, 1996;114-125
2 Yamamoto M. Histoacryl. Nihon Rinshou, 1990;91(8):741-747
3 Soehendra N. 食管曲张静脉出血Histoacryl治疗. 国外学者来访报告，1994；14(1)：32-34
, http://www.100md.com
4 Fabiani B, Degott C, Ramond MJ, Valla D, Benhamou JP. Obturation endoscopique des varices oesogastriques parle Bucrylate. Gastroenterol Clin Biol,1986;10:580-583
5 Feretis C. Histoacryl plus sclerotherapy versus sclerotherapy alone in the treatment of bleeding esophageal varices:a randomized prospective study. Endoscopy, 1995;27(5):355-360
6 吴云林主编. 食管和胃静脉曲张出血的现代治疗. 内镜组织粘合剂止血治疗. 上海科学技术文献出版社，1996：27-36
, http://www.100md.com
7 Yamamoto M, Suzuki H. Endoscopic treatment for esophago-gastric varices, current status in Japan. Hepatogastroenterol, 1997;44(8):637-642
8 Siproudhis L, Renet C, Bretagne JF, Raoul JL, Heresbach D, Gosselin M. Bleeding anal varix: adverse effects of local treatment with Histoacryl. Am J Gastroenterol,1992;87(12):1886-1887
9 Yok KY, Kum CK, Goh PM. Endoscopic hemostasis of upper gastrointestinal bleeding with histoacryl: last resort before Surgery. Endoscopy,1996;28(3):256-261
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10 D＇Imperio N, Papadia C, Baroncini D, Piemontese A, Billi P, P.P. Dal Monte. N-butyl-2-cyanoacrylate in the endoscopic treatment of Dieulafoy ulcer. Endoscopy, 1995;27(3):216-222
11 Toyoda H,Nakano S, Kumada T. Estimation of usefulness of N-butyl-2-cyanoacrylate-lipiodol mixture in transcatheter arterial embolization for urgent control of lifethreatening massive bleeding from gastric or duodenal ulcer. J Gastroenterol Hepatol, 1996;11(3):252-256
12 吴云林，钟捷，孙蕴伟，马天乐，蒋慧. 组织粘合剂Histoacryl治疗消化道急性出血. 中华消化内镜杂志，1998;15(2):90-91, 百拇医药
单位：
关键词：胃肠出血/治疗；组织粘合剂；食管和胃静脉曲张；高血压，门静脉
组织粘合剂在消化病出血中的应用 吴云林 孙蕴伟 Subject headings gastrointestinal hemorrhage
Subject headings gastrointestinal hemorrhage/therapy; histoacryl; esophageal and gastric varices; hypertension, portal
急性消化道出血是消化系疾病中常见的临床症状，严重时常危及生命. 因此及时止血治疗至关重要. 临床应用的止血方法和药物很多，如生长抑素、质子泵抑制剂、高频电凝、激光、微波、孟氏液等，明显提高了临床疗效. 但对全身情况较差的顽固性食管和胃静脉曲张急性出血者，疗效不尽如人意. 近十年来国外应用组织粘合剂(TA)Histoacryl et al 在止血治疗上取得显著疗效，笔者经初步应用亦证实其疗效可靠，特撰文简要综述如下.
, 百拇医药
1 组织粘合剂Histoacryl及其内镜下注射方法
临床应用的组织粘合剂其化学名为氰丙烯酸盐，有两个品种即：Histoacryl(N-丁基-2-氰丙烯酸盐)和Bucrylate(异丁基-2-氰丙烯酸盐)，后者因疑及其致癌性数年前已停用. Histoacryl为一种水样固化物，与血液接触后即时产生聚合固化. 经内镜注射入曲张静脉，可有效地闭塞血管和控制曲张静脉出血[1]. Yamamoto[2]在一项实验研究中把Histoacryl与其他六种不同的氰丙烯酸盐进行比较，发现Histoacryl与生理盐水接触后产生聚合作用的时间长达200?s，而与血液接触后聚合的时间最快，一般为数秒. 当把Histoacryl注入试管时会形成球状聚合物，而其他几种化合物则聚合成线型结构. 因此认为Histoacryl是所有氰丙烯酸盐化合物中最佳的硬化材料，可减少因聚合物的扩散而可能带来的严重并发症. 对Histoacryl在体内形态学变化的实验研究发现当在胃壁局部注射而未与血液直接接触时，组织粘合剂将散射成树状结构，提示当Histoacryl注射至胃粘膜的非血管组织内时，其形成的聚合物将呈散射状，易错过原先欲封堵的目标.
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由于Histoacryl的迅速固化作用带来了操作困难，临床应用时主要采用两种方法：一为稀释法，即将油性造影剂碘化油(lipiodol)与Histoacryl以0.5?mL∶0.8?mL或1 ?mL ∶1?mL的比率稀释，这样既适当延长了固化时间，且碘化油亦便于注射时行X线透视监测[3]. 另一方法为“三明治法”，把0.5?mL未稀释的Histoacryl夹在0.5 ?mL与1?mL的生理盐水间，每次注射过程尽可能短，不然则会发生聚合固化而无法使用. Fabiani et al[4] 对注射Histoacryl后的组织学变化作了研究，发现由Histoacryl形成的聚合物弥散入内脏壁并形成粘膜溃疡，在随后的1?wk～14?wk间注射部位的整层表面粘膜机化脱落，而聚合物被排出，随后该处则开始表皮再生.
2 Histoacryl治疗门脉高压消化道静脉曲张出血
2.1 食管静脉曲张出血 Yamamoto et al曾对复发性食管静脉曲张出血患者，采用未稀释的Histoacryl行止血治疗均获成功，明显优于传统的硬化剂止血治疗. Feretis[5]报道联用Histoacryl和乙氧硬化醇与单独应用乙氧硬化醇治疗食管静脉曲张出血的疗效比较. 67例(A组)使用Histoacryl和乙氧硬化醇，59例(B组)单独使用乙氧硬化醇. 结果A组病例接受治疗后再出血率和住院期间死亡率明显降低(P<0.05)，认为联合应用Histoacryl和乙氧硬化醇治疗活动性食管静脉曲张出血可明显提高治疗效果.
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据研究，在消除食管静脉曲张方面，Histoacryl在注射次数、所需时间和并发症方面均不优于乙氧硬化醇，主要用于顽固性食管曲张静脉破裂大出血. 笔者最近紧急内镜下治疗4例严重食管曲张静脉破裂出血者，均获即刻止血，为患者的进一步处理提供了时间和机会.
2.2 胃静脉曲张出血 国外一致认为Histoacryl是治疗胃静脉曲张出血最有效的药物[6]. Mostafa et al报告用Histoacryl治疗100例血吸虫性肝硬变引起的门脉高压性胃静脉曲张出血患者，止血率100%，再出血发生率12%. Pretis et al治疗胃静脉曲张11例，止血率为100%，再出血率为6.1%. Yamamoto et al[7]治疗62例胃静脉曲张出血者，止血率亦为100%，且未出现任何并发症. 笔者曾对6例急性胃静脉曲张出血经三腔管压迫无效者行紧急洗胃后Histoacryl止血治疗，均获成功止血. 认为胃静脉曲张波及范围广，彻底洗胃以便于寻找到出血静脉是成功治疗的关键；此外，Histoacryl止血治疗后应投用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂以免胃液侵蚀Histoacryl注射处. Histoacryl治疗食管胃静脉曲张出血的临床疗效总结于表1.
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表1 Histoacryl治疗食管和胃静脉曲张出血的临床总结
n(%)
作者
n
止血成功例数
近期再出血例数
Mostafa et al
100
100(100)
12(12)
Pretis et al
11
, 百拇医药
11(100)
吴云林 et al
14
14(100)
1(7.1)
D＇Imperio et al
48
43(89.6)
Soehendra et al
65
65(100)
2(3.1)
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2.3 十二指肠静脉曲张出血 门脉高压症可引起十二指肠周围静脉曲张. 食管静脉曲张在接受硬化剂治疗后，易引起十二指肠静脉曲张出血. Labenz报道酒精性肝硬变食管静脉曲张患者行硬化剂治疗后6?mo出现十二指肠乳头处静脉曲张出血，Histoacryl治疗后出血控制，随访12 ?mo中未再出血，也未见任何并发症. Yoshido也有类似报告. 提示了内镜下Histoacryl治疗门脉高压性十二指肠静脉曲张出血有效. 国内对此尚缺乏研究资料.
2.4 肛门直肠静脉曲张出血 门脉高压病例中约有44%～78%有肛门直肠静脉曲张，发生出血的较少，但其发生率在上消化道出血的病例中明显增高，且此曲张静脉一旦出血，大多会反复出血. 部分学者亦应用Histoacryl治疗，疗效不一. Siproudhis et al[8]曾对一例食管静脉曲张出血行硬化剂治疗5?a后出现肛门直肠静脉曲张出血者予10?mL Histoacryl/?碘化油(1∶1)行静脉内硬化治疗，2?wk后出现直肠肛周脓肿并形成肛瘘，且瘘管内外口出血. 3? mo后行门腔静脉端侧分流术及会阴切开引流，肛周静脉曲张消失，随访18?mo未再出血. 术者认为可能为Histoacryl形成的固化物被排出血管后，致使该处直肠壁暴露于腐败环境中，最终致感染及脓肿形成，且由于血管的再通导致复发出血. 看来门脉高压性肛门直肠静脉出血治疗应采用外科结扎为主，不宜应用 Histoacryl治疗.
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3 Histoacryl治疗非门脉高压性出血
Yok et al[9]报告Histoacryl治疗5例非门脉高压出血病例，其中4例巨大胃溃疡，另1例为恶性肿瘤浸润十二指肠致继发性出血. 在常规药物治疗均告失败后，经内镜下注射Histoacryl获止血. 而D＇Imperio et al[10]用Histoacryl治疗Dieulafoy溃疡. Dieulafoy溃疡是胃粘膜下血管病变引起，可致消化道大出血. D＇Imperio以1?mL未经稀释的bucrylate作止血治疗并获成功. Toyoda et al[11]则报道以碘化油稀释的Histoacryl行TAE(经动脉栓塞)治疗胃十二指肠巨大溃疡7例，6例获得止血(85.7%). 其出血到止血时间明显缩短，且无论病变部位的血管分布和动脉粗细如何均能达到快速、完全的栓塞止血效果. 笔者曾对1例88岁巨大胃角溃疡动脉出血患者，在动脉血管内注射Histoacryl1?mL，即时止血，但拔针稍迟引起动脉血管内固化物与注射针一起拔出，产生再次出血. 内镜下置放金属钛夹4枚后获成功止血[12].
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4 Histoacryl治疗的并发症及临床应用注意事项
尽管组织粘合剂有较稳定的理化特性，但部分患者应用后仍有一定并发症如发热、胸骨后疼痛、食管狭窄、败血症、纵隔炎、肺脑血管栓塞、门脾静脉栓塞、吸入性肺部感染及因固化物的脱落所致的复发性出血[3,6]. 曾报道3例患者死于Histoacryl注射后发生的纵隔炎[1]. 文献报道Histoacryl与碘化油稀释后血管内注射，数例患者即时发生脑卒中[7]. 鉴此Histoacryl与碘化油稀释后注射治疗的方法应慎用. 笔者采用Histoacryl与生理盐水联用的“三明治法”治疗14例患者，止血疗效肯定，未发生明显并发症，对此应作进一步研究.
此外，尽管实验研究中Histoacryl与生理盐水接触固化时间长达200?s，但在临床操作中似远未达到这个时限. 因此内镜操作中应先寻找到出血灶，选择好穿刺部位，穿刺针先伸出内镜头端，然后操作者嘱助手抽取Histoacryl及生理盐水混合液，即刻注射. 注射完毕马上拔出注射针，用备用的生理盐水冲洗注射针，有望避免注射针管道阻塞. 应严格防止粘合剂滴漏在内镜钳道中.
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总之，Histoacryl是一种治疗消化道急性出血特别是食管和胃静脉曲张出血的有效药物. 经内镜注射治疗操作简单便捷，止血疗效显著，值得在临床上推广应用，并应不断总结经验，减少并发症，进一步提高临床治疗的有效性和安全性.
5 参考文献
1 Williams SGJ, Westaby D. Recent advances in the endoscopic management of variceal bleeding. Portal Hypertension Ⅱ. Edited by Franchis RD. Blackwell Science, Oxford, 1996;114-125
2 Yamamoto M. Histoacryl. Nihon Rinshou, 1990;91(8):741-747
3 Soehendra N. 食管曲张静脉出血Histoacryl治疗. 国外学者来访报告，1994；14(1)：32-34
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4 Fabiani B, Degott C, Ramond MJ, Valla D, Benhamou JP. Obturation endoscopique des varices oesogastriques parle Bucrylate. Gastroenterol Clin Biol,1986;10:580-583
5 Feretis C. Histoacryl plus sclerotherapy versus sclerotherapy alone in the treatment of bleeding esophageal varices:a randomized prospective study. Endoscopy, 1995;27(5):355-360
6 吴云林主编. 食管和胃静脉曲张出血的现代治疗. 内镜组织粘合剂止血治疗. 上海科学技术文献出版社，1996：27-36
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7 Yamamoto M, Suzuki H. Endoscopic treatment for esophago-gastric varices, current status in Japan. Hepatogastroenterol, 1997;44(8):637-642
8 Siproudhis L, Renet C, Bretagne JF, Raoul JL, Heresbach D, Gosselin M. Bleeding anal varix: adverse effects of local treatment with Histoacryl. Am J Gastroenterol,1992;87(12):1886-1887
9 Yok KY, Kum CK, Goh PM. Endoscopic hemostasis of upper gastrointestinal bleeding with histoacryl: last resort before Surgery. Endoscopy,1996;28(3):256-261
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10 D＇Imperio N, Papadia C, Baroncini D, Piemontese A, Billi P, P.P. Dal Monte. N-butyl-2-cyanoacrylate in the endoscopic treatment of Dieulafoy ulcer. Endoscopy, 1995;27(3):216-222
11 Toyoda H,Nakano S, Kumada T. Estimation of usefulness of N-butyl-2-cyanoacrylate-lipiodol mixture in transcatheter arterial embolization for urgent control of lifethreatening massive bleeding from gastric or duodenal ulcer. J Gastroenterol Hepatol, 1996;11(3):252-256
12 吴云林，钟捷，孙蕴伟，马天乐，蒋慧. 组织粘合剂Histoacryl治疗消化道急性出血. 中华消化内镜杂志，1998;15(2):90-91, 百拇医药