遗传性乳腺癌-卵巢癌的基因研究进展
作者：丁晓曼 郎景和
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华医学杂志/981032 70年代以前有关遗传性卵巢癌的研究不多，1984年首次提出染色体缺陷与遗传性卵巢癌密切相关，提示卵巢癌与乳腺癌间有密切的基因联系。目前，遗传性卵巢癌、乳腺癌易感基因的研究日益受到关注。
一、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的临床特征
遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征在家族中的垂直传播，这说明其为常染色体显性遗传，其易感基因为BRCA1，并以双侧发病为主。临床上判断某一患者是否属于遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，应了解其家族中的患者人数，其姐妹、母亲的发病情况、发病年龄及其以前的癌症史和肿瘤的病理类型等。
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遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征分为以下5种类型：遗传性位点特异性乳腺癌综合征，遗传性 位点特异性卵巢癌综合征，遗传性乳腺癌或卵巢癌综合征，遗传性非息肉性结直肠癌(Lynch综合征Ⅱ型)，Li-Franmeni癌症综合征[1]。遗传性卵巢癌综合征包括：遗传性位点特异性卵巢癌综合征，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，遗传性非息肉性结直肠癌。乳腺癌基因连锁委员会认为：家族中有4位早期发病的乳腺癌患者可诊断为遗传性位点特异性乳腺癌综合征；家族中有3例直系亲属患卵巢癌可诊断为遗传性位点特异性卵巢癌综合征；家族中有5例卵巢癌或乳腺癌患者，其中乳腺癌或卵巢癌至少各有2例，可诊断为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。
遗传性卵巢癌与非遗传性卵巢癌的病理类型相同。但遗传性卵巢癌以浆液性乳头状囊腺癌为主。Schildrant等发现粘液性囊腺癌的卵巢癌患者其家族中其他成员患卵巢癌的危险性明显低于浆液性囊腺癌者。乳腺-卵巢癌基因(BRCA1)是否易感浆液性囊腺癌还有待进一步研究。
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遗传性卵巢癌的平均发病年龄约为47岁，普遍早于非遗传性卵巢癌。其中遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的平均发病年龄为52岁，遗传性位点特异性卵巢癌综合征为49岁，而Lynch综合征Ⅱ型为45岁，这三者之差是否具有统计学意义还有待于大量病例进一步证实。
遗传性卵巢癌综合征的预后较好。Ⅲ、Ⅳ期遗传性卵巢癌综合征的5年生存率为67%，非遗传性卵巢癌的5年生存率为17%。已有研究证实这与遗传性卵巢癌综合征中HER-2/neu过度表达减少有关。
二、基因分子生物学特征
卵巢癌细胞的遗传学分析发现，其1、3、6、11及17号染色体上有等位基因丢失和部分致癌基因[c-erb-B2(neu)、Ki-ras、myc等]的扩增[2]。1990年Hall等首次利用PCMM86探针，通过基因连锁分析的方法将BRCA1基因定位于17q21。已发现，约5%～10%的乳腺癌与BRCA1基因连锁，3%～5%卵巢癌与BRCA1基因连锁，90%的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征与BRCA1基因连锁。BRCA1携带者一生中患乳腺癌的风险，在30、40、50、60及70岁以前分别为3.2%、19.1%、50.8%、54.2%和85%。已有一侧患乳腺癌的妇女，70岁前对侧的发病率为64%。BRCA1携带者患卵巢癌的风险是不同的。大多数人70岁以前的风险为26%，少数可达85%。BRCA1携带者若同时带有罕见的HRAS1可变数目的前后顺序(VNTR)位点的等位基因，患卵巢癌的风险增加2倍。乳腺癌患者70岁以前患卵巢癌的风险为44%。BRCA1携带者也易患前列腺癌、直肠癌，其风险分别为6%和8%[3]。
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遗传性卵巢癌的BRCA1突变可由亲代传给子代，称为种系突变，以常染色体显性遗传方式经过卵子或精子传播。BRCA1突变者的子代50%受累。但另一等位基因突变未形成之前，子代表现为无症状型。目前，某些BRCA1携带者的患者或家族并不发病的原因还不十分清楚。男性BRCA1携带者不发病，但其子女亦50%受累。在Lynch综合征Ⅱ型中，男性携带者也可患直肠癌。BRCA1的两个等位基因的突变可产生不同的效果。1个等位基因的突变率为总突变率的71%，在60岁以前患乳腺癌的风险为62%，患卵巢癌的风险为11%；另一个等位基因突变，60岁前患乳腺癌的风险为39%，患卵巢癌的风险为42%[4]。Ford认为BRCA1突变在普遍人群中的发病率为0.0066，即，70岁以前确诊为卵巢癌的患者中2.8%源于BRCA1突变[5]。
BRCA1的基因分析：(1) 基因连锁分析：若有详尽的家谱分析，可用基因连锁分析BRCA1。但首先应具备17q某一位点的特异DNA探针。这一位点与BRCA1位点连接越紧密，其共同遗传的可能性越大。探针BRCA1共同遗传的可能性与二者在减数分裂中分开的可能性比例的对数值称为LOD值。LOD值>3，表示探针与致病基因共同连锁[6]。小卫星DNA探针的出现和PCR技术使基因连锁分析得以改革。人们利用60种DNA探针，把BRCA1定位于1 Mb的D17S856和D17S78。(2) BRCA1是抑癌基因(TSG)：BRCA1的抑癌作用主要通过其编码蛋白质与DNA的转录过程实现。BRCA1的蛋白质编码区域有5592个碱基对，24个外显子，分布于100 Kb的DNA上。外显子1和4不具有编码功能。22个外显子编码的蛋白含1 823个氨基酸，其作用类似于转录因子，直接作用于DNA，参与多种基因调控，抑制肿瘤生长。BRCA1突变后肿瘤细胞中此蛋白的功能降低甚至丧失。肿瘤易感性以显性遗传方式获得，即配子水平1个等位基因突变导致个体易患肿瘤，但在体细胞中此缺陷基因处于隐性状态，而另一个正常型等位基因丢失或失活，则完成了向恶性的转变。因此遗传性卵巢癌综合征的发病年龄早，并以双侧发病为主[7]。Marcus认为30岁以前发病的乳腺癌36%～85%具有遗传性。通过基因杂合缺失(LOH)可证实BRCA1等位基因的丢失[8]。另外，30%～60%非遗传性卵巢癌，40%～80%非遗传性乳腺癌中亦发现了基因杂合缺失(LOH)区[9，10]。1996年Halt发现BCRA1的过度表达可抑制培养基中乳腺癌、卵巢癌细胞的生长，同时MCF 7小鼠内的乳腺癌细胞亦可被抑制，进一步证实了BCRA1是一种抑癌基因[11]。(3) BRCA1的克隆：1994年，Miki首次成功地克隆出BRCA1[12]。BRCA1的序列分析表明，人的BRCA1与鼠的BRCA1核苷酸有76%的相似性，在外显子2(87%)、3(90%)、5(90%)、12(85%)、19(91%)及21(87%)，其他外显子的相似性自68%～83%不等[13]。BRCA1的转录可自外显子1a或1b开始，1a、1b由277 bp碱基对分开。哺乳类动物的腺体以1a起始的转录为主，胎盘则以1b起始的转录为主。外显子1a、1b的5′末端没有TATA盒，却富含Gc区域。Gc盒(GGGCGG)结合spl转录因子，并是IID转录因子所必需的。1a、1b区域结合的其它转录因子还有在(-176)的循环AMP调节因子结合蛋白(CREB)，CCAAT结合因子(-149，-340)，血清反应因子(SRF：-148)，聚合病毒增强子A结合蛋白3(PEA3：-183)，和垂体转录因子-1(PIT-1：-6)。在外显子1a、1b上游2 Kb区域，即核苷酸1222上有孕激素反应因子。雌激素反应因子还未完全探测出。
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遗传性乳腺癌-卵巢癌家族中的BRCA1携带者的突变目前已发现100余种，其中包括11个碱基对的丢失，一个碱基对的插入，终止密码子的形成，误义突变及调节基因的改变。BRCA1的基因突变86%表现为BRCA1蛋白合成的提前终止。基因突变全部在COOH末端产生无作用蛋白或反作用蛋白。BRCA1编码蛋白的锌指区域与许多核酸结合蛋白区域相似。BRCA1蛋白的最初180个氨基酸中有5个多余的氨基，剩余的氨基酸则有70个多余的酸基，它可能在NH2末端的DNA结合区编码转录因子。此外，BRCA1富含CpG区域，CpG区域的NDA有2%的基因组表现型，这是所有看家基因的共性；BRCA1区域的DNA上有许多简单的重复顺序，即基因连锁分析时小卫星DNA探针的结合区，54个简单顺序位于BRCA1基因内；BRCA1还富含ALU顺序，它所引起的碱基丢失，重排等可引起体细胞内BRCA1的突变。
除了BRCA1，50%的Li-Franmeni癌症综合征中还发现了P53突变。P53基因配子水平突变机率高达40%，无家族史的肉瘤中不足2%，对照组普通人群中几乎没有[14]。Lynch综合征Ⅱ型基因连锁分析发现染色体2P，3P的基因连锁，Hmsh1,Hmsh2是大肠杆菌及酵母菌MutLH1，MutSH2，错配修正基因的人类同源DNA，在DNA合成过程中负责检测并修正复制错误。在少数男性乳腺癌患者的X染色体上发现Xq突变，但在女性乳腺癌患者中还未发现该基因突变。运动失调性毛细血管扩张症(AT)基因在人群中的发病率为1.4%，定位于11q22-23，可解释7.5%的乳腺癌患者。
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最近，人们还发现与遗传性乳腺癌关系密切的BRCA2，定位于13q11-21[15]。1995年，Wooster克隆出来BRCA2，但BRCA2与卵巢癌的关系并不密切。50%的遗传性乳腺癌与BRCA1有关，35%的遗传性乳腺癌与BRCA2有关，由于BRCA1、BRCA2并不能解释所有的遗传性乳腺癌，人们又提出了BRCA3。但还有一些基因与遗传性乳腺癌、卵巢癌有关，有待于人们的进一步发现。
三、高危人群的咨询及处理
家族中有遗传倾向的乳腺癌、卵巢癌成员均应进行基因测试，判断真正的BRCA1携带者。但由于BRCA1突变类型繁多，要正确区分某一突变是有意义突变或功能多态性，还存在一定困难。基因测试分为间接测试和直接测试。间接测试即是基因连锁分析。需测试家族中的4例受累成员和几例不受累的直系亲属。并且从病理标本中获得连锁方式。直接测试即直接分析DNA序列，了解突变类型，也可利用单链构象多态性分析(SSCP)，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，不同的双链分析。SSCP测试DNA突变的敏感性达85%，但它仅能测试出突变，不能了解突变种类。如果一个家族出现某一特定的突变类型，可以利用等位基因特异性的寡聚核苷酸杂交(ASO)分析DNA序列，区分正常和突变的等位基因[16]。
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有学者指出基因测试可遵循以下步骤进行：(1) 进行基因咨询，普及乳腺癌、卵巢癌家族史的知识；(2) 为获取有意义资料，若有可能进行直接基因测试；(3) 测试集团应为被测试者保守秘密；(4) 估价携带者及非携带者的患病风险；(5) 讨论可能会出现的错误；(6) 为BRCA1携带者提供各种预防措施；(7) BRCA1携带者的心理咨询；(8) 提供各种可行的随诊方式。
经基因测试证实为BRCA1携带者，应早期采取各种预防措施：(1) 20岁以后有性生活者，配以周期性盆腔检查和宫颈涂片；(2) 25岁以后的妇女，除了盆腔检查外，每年做一次阴道B型超声，并抽血测CA125；有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族史者，同时应行乳腺检查；35岁以前，2年做1次乳腺X线照片，35岁以后1年做1次乳腺X线照片；有Lynch综合征Ⅱ型家族史者应行结肠镜、直肠镜检；(3) 高危人群患病风险性增高时，在35～40岁完成生育功能以后，可行预防性卵巢切除术，多行全子宫加双附件切除术，术后替代治疗，但术后卵巢外盆腔内间皮组织仍有发生肿瘤的可能性；(4) 不愿手术者，可采取口服避孕药。
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参考文献
1 Simon SA, Bruce Ponder BAJ. Predisposing genes in breast and ovarian. Tumori, 1993, 79：291-296.
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3 Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. JAMA, 1997, 277：997-1003.
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5 Ford D, Easton DF, Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidencer. Am J Hum Genet, 1995, 57：1457-1462.
6 Easton DF, Bishop DJ, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. Am J Hum Genet, 1993, 52：678-701.
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7 Jeffrey MG, M Steven Piver, Mohannad FJ, et al. Age at onset of ovarian cancer in women with a strong family history ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 66：3-9.
8 Jeff B, Stephen CR. Hereditary ovarian cancer: molecular genetics and clinical implications. Gynecol Oncol, 1997，64：196-206.
9 Cliby N, Ritland S, Hartmann L, et al. Human epithelial ovarian cancer allelotype. Cancer Res, 1993，53：2393-2398.
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10 Ang-Feng TL, Han H, Chen KC, et al. Allelic loss in ovarian cancer. Int J Cancer, 1993, 54：546-551.
11 Chamberlain JS, Boehnke M, Frank TS, et al. Further narrowing of the BRCA1 region on chromosome 17q 12-21 by genetic analysis. Am J Hum Genet, 1993, 52：792-798.
12 Claine O Brien. Breast cancer gene offers surprise. Science, 1994, 265：1796-1799.
13 Michelle B, Astrid HS, Charles C, et al. Isolation of the mouse homologue of BRCA1 and genetic mapping to mouse chromosome 11. Genomics, 1995, 29：576-581.
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14 Kent WJ, David M, Edmin CD, et al. Splice-site mutation of the p53 gene in a family with hereditary ovarian cancer. Oncogene, 1994, 9：98-102.
15 Narod SA, Ford D, Devilee P, et al. An evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet, 1995, 56：254-264.
16 Rebbeck TR, Couch FJ, Kaut J, et al. Genetic heterogeneity in hereditary breast cancer: role of BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet, 1996, 59：547-553.
(收稿：1997-10-29 修回：1998-06-10), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
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中华医学杂志/981032 70年代以前有关遗传性卵巢癌的研究不多，1984年首次提出染色体缺陷与遗传性卵巢癌密切相关，提示卵巢癌与乳腺癌间有密切的基因联系。目前，遗传性卵巢癌、乳腺癌易感基因的研究日益受到关注。
一、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的临床特征
遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征在家族中的垂直传播，这说明其为常染色体显性遗传，其易感基因为BRCA1，并以双侧发病为主。临床上判断某一患者是否属于遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，应了解其家族中的患者人数，其姐妹、母亲的发病情况、发病年龄及其以前的癌症史和肿瘤的病理类型等。
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遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征分为以下5种类型：遗传性位点特异性乳腺癌综合征，遗传性 位点特异性卵巢癌综合征，遗传性乳腺癌或卵巢癌综合征，遗传性非息肉性结直肠癌(Lynch综合征Ⅱ型)，Li-Franmeni癌症综合征[1]。遗传性卵巢癌综合征包括：遗传性位点特异性卵巢癌综合征，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，遗传性非息肉性结直肠癌。乳腺癌基因连锁委员会认为：家族中有4位早期发病的乳腺癌患者可诊断为遗传性位点特异性乳腺癌综合征；家族中有3例直系亲属患卵巢癌可诊断为遗传性位点特异性卵巢癌综合征；家族中有5例卵巢癌或乳腺癌患者，其中乳腺癌或卵巢癌至少各有2例，可诊断为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。
遗传性卵巢癌与非遗传性卵巢癌的病理类型相同。但遗传性卵巢癌以浆液性乳头状囊腺癌为主。Schildrant等发现粘液性囊腺癌的卵巢癌患者其家族中其他成员患卵巢癌的危险性明显低于浆液性囊腺癌者。乳腺-卵巢癌基因(BRCA1)是否易感浆液性囊腺癌还有待进一步研究。
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遗传性卵巢癌的平均发病年龄约为47岁，普遍早于非遗传性卵巢癌。其中遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的平均发病年龄为52岁，遗传性位点特异性卵巢癌综合征为49岁，而Lynch综合征Ⅱ型为45岁，这三者之差是否具有统计学意义还有待于大量病例进一步证实。
遗传性卵巢癌综合征的预后较好。Ⅲ、Ⅳ期遗传性卵巢癌综合征的5年生存率为67%，非遗传性卵巢癌的5年生存率为17%。已有研究证实这与遗传性卵巢癌综合征中HER-2/neu过度表达减少有关。
二、基因分子生物学特征
卵巢癌细胞的遗传学分析发现，其1、3、6、11及17号染色体上有等位基因丢失和部分致癌基因[c-erb-B2(neu)、Ki-ras、myc等]的扩增[2]。1990年Hall等首次利用PCMM86探针，通过基因连锁分析的方法将BRCA1基因定位于17q21。已发现，约5%～10%的乳腺癌与BRCA1基因连锁，3%～5%卵巢癌与BRCA1基因连锁，90%的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征与BRCA1基因连锁。BRCA1携带者一生中患乳腺癌的风险，在30、40、50、60及70岁以前分别为3.2%、19.1%、50.8%、54.2%和85%。已有一侧患乳腺癌的妇女，70岁前对侧的发病率为64%。BRCA1携带者患卵巢癌的风险是不同的。大多数人70岁以前的风险为26%，少数可达85%。BRCA1携带者若同时带有罕见的HRAS1可变数目的前后顺序(VNTR)位点的等位基因，患卵巢癌的风险增加2倍。乳腺癌患者70岁以前患卵巢癌的风险为44%。BRCA1携带者也易患前列腺癌、直肠癌，其风险分别为6%和8%[3]。
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遗传性卵巢癌的BRCA1突变可由亲代传给子代，称为种系突变，以常染色体显性遗传方式经过卵子或精子传播。BRCA1突变者的子代50%受累。但另一等位基因突变未形成之前，子代表现为无症状型。目前，某些BRCA1携带者的患者或家族并不发病的原因还不十分清楚。男性BRCA1携带者不发病，但其子女亦50%受累。在Lynch综合征Ⅱ型中，男性携带者也可患直肠癌。BRCA1的两个等位基因的突变可产生不同的效果。1个等位基因的突变率为总突变率的71%，在60岁以前患乳腺癌的风险为62%，患卵巢癌的风险为11%；另一个等位基因突变，60岁前患乳腺癌的风险为39%，患卵巢癌的风险为42%[4]。Ford认为BRCA1突变在普遍人群中的发病率为0.0066，即，70岁以前确诊为卵巢癌的患者中2.8%源于BRCA1突变[5]。
BRCA1的基因分析：(1) 基因连锁分析：若有详尽的家谱分析，可用基因连锁分析BRCA1。但首先应具备17q某一位点的特异DNA探针。这一位点与BRCA1位点连接越紧密，其共同遗传的可能性越大。探针BRCA1共同遗传的可能性与二者在减数分裂中分开的可能性比例的对数值称为LOD值。LOD值>3，表示探针与致病基因共同连锁[6]。小卫星DNA探针的出现和PCR技术使基因连锁分析得以改革。人们利用60种DNA探针，把BRCA1定位于1 Mb的D17S856和D17S78。(2) BRCA1是抑癌基因(TSG)：BRCA1的抑癌作用主要通过其编码蛋白质与DNA的转录过程实现。BRCA1的蛋白质编码区域有5592个碱基对，24个外显子，分布于100 Kb的DNA上。外显子1和4不具有编码功能。22个外显子编码的蛋白含1 823个氨基酸，其作用类似于转录因子，直接作用于DNA，参与多种基因调控，抑制肿瘤生长。BRCA1突变后肿瘤细胞中此蛋白的功能降低甚至丧失。肿瘤易感性以显性遗传方式获得，即配子水平1个等位基因突变导致个体易患肿瘤，但在体细胞中此缺陷基因处于隐性状态，而另一个正常型等位基因丢失或失活，则完成了向恶性的转变。因此遗传性卵巢癌综合征的发病年龄早，并以双侧发病为主[7]。Marcus认为30岁以前发病的乳腺癌36%～85%具有遗传性。通过基因杂合缺失(LOH)可证实BRCA1等位基因的丢失[8]。另外，30%～60%非遗传性卵巢癌，40%～80%非遗传性乳腺癌中亦发现了基因杂合缺失(LOH)区[9，10]。1996年Halt发现BCRA1的过度表达可抑制培养基中乳腺癌、卵巢癌细胞的生长，同时MCF 7小鼠内的乳腺癌细胞亦可被抑制，进一步证实了BCRA1是一种抑癌基因[11]。(3) BRCA1的克隆：1994年，Miki首次成功地克隆出BRCA1[12]。BRCA1的序列分析表明，人的BRCA1与鼠的BRCA1核苷酸有76%的相似性，在外显子2(87%)、3(90%)、5(90%)、12(85%)、19(91%)及21(87%)，其他外显子的相似性自68%～83%不等[13]。BRCA1的转录可自外显子1a或1b开始，1a、1b由277 bp碱基对分开。哺乳类动物的腺体以1a起始的转录为主，胎盘则以1b起始的转录为主。外显子1a、1b的5′末端没有TATA盒，却富含Gc区域。Gc盒(GGGCGG)结合spl转录因子，并是IID转录因子所必需的。1a、1b区域结合的其它转录因子还有在(-176)的循环AMP调节因子结合蛋白(CREB)，CCAAT结合因子(-149，-340)，血清反应因子(SRF：-148)，聚合病毒增强子A结合蛋白3(PEA3：-183)，和垂体转录因子-1(PIT-1：-6)。在外显子1a、1b上游2 Kb区域，即核苷酸1222上有孕激素反应因子。雌激素反应因子还未完全探测出。
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遗传性乳腺癌-卵巢癌家族中的BRCA1携带者的突变目前已发现100余种，其中包括11个碱基对的丢失，一个碱基对的插入，终止密码子的形成，误义突变及调节基因的改变。BRCA1的基因突变86%表现为BRCA1蛋白合成的提前终止。基因突变全部在COOH末端产生无作用蛋白或反作用蛋白。BRCA1编码蛋白的锌指区域与许多核酸结合蛋白区域相似。BRCA1蛋白的最初180个氨基酸中有5个多余的氨基，剩余的氨基酸则有70个多余的酸基，它可能在NH2末端的DNA结合区编码转录因子。此外，BRCA1富含CpG区域，CpG区域的NDA有2%的基因组表现型，这是所有看家基因的共性；BRCA1区域的DNA上有许多简单的重复顺序，即基因连锁分析时小卫星DNA探针的结合区，54个简单顺序位于BRCA1基因内；BRCA1还富含ALU顺序，它所引起的碱基丢失，重排等可引起体细胞内BRCA1的突变。
除了BRCA1，50%的Li-Franmeni癌症综合征中还发现了P53突变。P53基因配子水平突变机率高达40%，无家族史的肉瘤中不足2%，对照组普通人群中几乎没有[14]。Lynch综合征Ⅱ型基因连锁分析发现染色体2P，3P的基因连锁，Hmsh1,Hmsh2是大肠杆菌及酵母菌MutLH1，MutSH2，错配修正基因的人类同源DNA，在DNA合成过程中负责检测并修正复制错误。在少数男性乳腺癌患者的X染色体上发现Xq突变，但在女性乳腺癌患者中还未发现该基因突变。运动失调性毛细血管扩张症(AT)基因在人群中的发病率为1.4%，定位于11q22-23，可解释7.5%的乳腺癌患者。
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最近，人们还发现与遗传性乳腺癌关系密切的BRCA2，定位于13q11-21[15]。1995年，Wooster克隆出来BRCA2，但BRCA2与卵巢癌的关系并不密切。50%的遗传性乳腺癌与BRCA1有关，35%的遗传性乳腺癌与BRCA2有关，由于BRCA1、BRCA2并不能解释所有的遗传性乳腺癌，人们又提出了BRCA3。但还有一些基因与遗传性乳腺癌、卵巢癌有关，有待于人们的进一步发现。
三、高危人群的咨询及处理
家族中有遗传倾向的乳腺癌、卵巢癌成员均应进行基因测试，判断真正的BRCA1携带者。但由于BRCA1突变类型繁多，要正确区分某一突变是有意义突变或功能多态性，还存在一定困难。基因测试分为间接测试和直接测试。间接测试即是基因连锁分析。需测试家族中的4例受累成员和几例不受累的直系亲属。并且从病理标本中获得连锁方式。直接测试即直接分析DNA序列，了解突变类型，也可利用单链构象多态性分析(SSCP)，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，不同的双链分析。SSCP测试DNA突变的敏感性达85%，但它仅能测试出突变，不能了解突变种类。如果一个家族出现某一特定的突变类型，可以利用等位基因特异性的寡聚核苷酸杂交(ASO)分析DNA序列，区分正常和突变的等位基因[16]。
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有学者指出基因测试可遵循以下步骤进行：(1) 进行基因咨询，普及乳腺癌、卵巢癌家族史的知识；(2) 为获取有意义资料，若有可能进行直接基因测试；(3) 测试集团应为被测试者保守秘密；(4) 估价携带者及非携带者的患病风险；(5) 讨论可能会出现的错误；(6) 为BRCA1携带者提供各种预防措施；(7) BRCA1携带者的心理咨询；(8) 提供各种可行的随诊方式。
经基因测试证实为BRCA1携带者，应早期采取各种预防措施：(1) 20岁以后有性生活者，配以周期性盆腔检查和宫颈涂片；(2) 25岁以后的妇女，除了盆腔检查外，每年做一次阴道B型超声，并抽血测CA125；有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族史者，同时应行乳腺检查；35岁以前，2年做1次乳腺X线照片，35岁以后1年做1次乳腺X线照片；有Lynch综合征Ⅱ型家族史者应行结肠镜、直肠镜检；(3) 高危人群患病风险性增高时，在35～40岁完成生育功能以后，可行预防性卵巢切除术，多行全子宫加双附件切除术，术后替代治疗，但术后卵巢外盆腔内间皮组织仍有发生肿瘤的可能性；(4) 不愿手术者，可采取口服避孕药。
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(收稿：1997-10-29 修回：1998-06-10), 百拇医药