消化性溃疡愈合的动力学及影响因素
作者：易超文1 李晓冬1 易粹琼2
单位：1武警广东省边防总队中心医院 广东省深圳市 518029；2同济医科大学附属协和医院消化科 湖北省武汉市 430022
关键词：消化性溃疡/病理生理学；胃粘膜/病理生理学；上皮/病理学
华人消化杂志981130 Subject headings peptic ulcer/physiopathology; gastric mucosa/physiopathology; epithelium/pathology
中国图书资料分类号 R573.102.3
溃疡愈合是一个由增殖或移行上皮细胞和结缔组织成分去补充已损伤或坏死粘膜的主动过程[1.2]，需要许多组织和细胞系统的参与才能完成，其间影响因素众多. 它不同于急性胃粘膜损伤(如糜烂)后的快速修复，后者是由损伤周围完好的上皮细胞迁移覆盖到相邻的损伤表面，使上皮层的连续性迅速得以恢复，这种修复过程常发生于损伤后数秒或数分钟，没有细胞分裂和炎症过程参与. 组织学上，溃疡主要包括溃疡口边缘的粘膜和溃疡底部的肉芽组织. 本文就溃疡愈合过程中的细胞学改变及其影响因素综述如下.
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1 溃疡边缘粘膜上皮成分的细胞学改变
溃疡口周边的粘膜形成一个愈合区，该区中的结构和细胞成分发生明显改变，腺体呈囊状扩张，上皮生长因子受体及其配体过度表达[3,4]，在生长因子，主要是EGF和转化生长因子α(TGFα)的作用下，溃疡边缘的上皮细胞失去分化能力、发生增殖，增殖的上皮细胞从溃疡边缘移行到肉芽组织表面从而覆盖溃疡底部. 溃疡边缘底部呈囊状扩张腺体上的低分化细胞芽生(bud)侵入肉芽组织并形成腺管，这些腺管向胃腔方向移行，在溃疡之间重建胃腺体[2]. 覆盖于重建腺体的上皮细胞保持EGF及其受体的高度表达[3,4].
在实验性鼠胃溃疡愈合早期，泌酸区溃疡边缘壁细胞大小及线粒体数量显著减少，分泌小管和管状小泡几乎消失，酸泵mRNA转录减少到原位杂交能检测到的水平以下，溃疡边缘表面酸分泌不能检测得到[5,6]；溃疡边缘产生胃蛋白酶原C的能力显著下降甚或缺失[7]，该区胃酸和胃蛋白酶原的减少或缺失为组织的修复提供了合适的环境. 至于人类胃溃疡愈合早期是否也存在类似改变有待进一步研究.
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2 溃疡底部肉芽组织中的细胞学改变
溃疡底部的肉芽组织是由增殖的结缔组织细胞，即巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴样细胞和内皮细胞组成. 由于结缔组织细胞增殖和微血管生成，肉芽组织得以迅速生长. 血管生成和肉芽组织生长由成纤维细胞生长因子(FGF)控制. 粘膜损伤或(和)溃疡激活编码碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及其受体的基因[8]，从而导致bFGF的增加.
肉芽组织不断进行更新、改构，在细胞成分上不断改变. 首先是炎性细胞和巨噬细胞增多，而在后期以成纤维细胞为主[1]，成纤维细胞一是从邻近组织中未分化的间质细胞和成纤维细胞在生长因子和化学趋化物作用下分化、迁移而来，二是由血小板源生长因子(PDGF)、FGF、TGFP、EGF等生长因子刺激成纤维细胞有丝分裂、增殖而来. 肉芽组织为固有膜的修复提供结缔组织，为微血管网的修复提供微血管. 肉芽组织中的血管形成建立了毛细血管网，有利于营养物质、氧、激素、生长因子等运送到溃疡底部，另外血管重构是损伤区域胃腺体重建的前提，因而它在创面愈合和组织再生过程中起决定作用[8-10]. Tarnawski et al[8]通过离体和在体研究证实，损伤胃粘膜或溃疡底部肉芽组织中的血管生成是通过一系列过程来完成的. 首先是微血管基底膜酶的溶解作用，继而内皮细胞增殖、移行，形成毛细血管芽，条索状的毛细血管芽延伸并融合成网，形成管腔和基底膜，最后是毛细血管网的恢复.
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3 溃疡愈合的动力学
不论何种实验性胃溃疡模型(外科切除、热烧灼、冷冻、激光或乙酸)，其溃疡愈合在形态发生、衍化和分期上均特别相似. 溃疡愈合很象皮肤伤口的愈合方式，愈合曲线由早期迟滞时相(early lag phase)、快速愈合时相、晚期迟滞时相和重构时相(remoderling phase)构成.
当粘膜坏死结束和坏死组织脱落时早期迟滞时相就开始. 一旦粘膜和粘膜下组织坏死，多形核白细胞和巨噬细胞就被吸引过来，粘膜坏死组织部分脱落入胃腔或由吞噬细胞清除[1]，当溃疡底部肉芽组织开始形成该时相即结束，它通常在急性溃疡形成后24h～ 48h内发生.
快速愈合时相伴有广泛的肉芽组织生长、血管生成、溃疡边缘的上皮组织向肉芽组织表面移行，肉芽组织生长覆盖溃疡底部，有利于再上皮化. 溃疡边缘出现广泛的上皮细胞增殖和再生上皮细胞移行使溃疡口的再上皮化标志着溃疡愈合的早期迟滞时相向快速愈合时相转化. 溃疡底部肉芽组织的收缩和肉芽组织转化为纤维结缔组织标志着快速愈合时相向晚期迟滞时相的转化.
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在晚期迟滞时相，溃疡完全由低分化上皮细胞再上皮化，在内镜下显示愈合相，但愈合过程持续数月，肉芽组织转化为成熟疤痕组织，腺体结构缓慢地进行重构. 移行到溃疡口的上皮细胞呈骰状或低柱状，含PAS(+)颗粒，象粘液颈细胞. 在鼠模型中观察到，溃疡形成一月后，胃体中重构的粘膜疤痕象幽门粘膜，粘膜较薄，腺体呈囊样扩张、微血管网较少，腺体细胞低分化. 在60d时可见到典型的粘液颈细胞、未成熟的主细胞和少量的各种内分泌细胞，而壁细胞在90d后才出现，此时壁细胞不成熟，但能分泌盐酸. 在260d后重构还未完成，壁细胞只占粘膜细胞数的12%(正常时占38%)，这些残余的异常可能削弱粘膜抵抗能力，当致溃疡因子出现时可引起这些粘膜区的损伤和溃疡复发.
4 影响溃疡愈合的因素
4.1 腔内侵袭因子 腔内侵袭因子(如盐酸、胃蛋白酶)延缓溃疡愈合，至于它们通过什么机制及途径延缓溃疡愈合的资料很少. 尽管在胃酸没有减少时，实验性溃疡和人类消化性溃疡能自发愈合，但在实验模型和人体，抑制酸分泌能加速溃疡愈合. Schmassmann et al[11]证实，奥美拉唑显著地促进实验性胃溃疡早期时相(3d～8d)的愈合，但在d8以后继续给予奥美拉唑，愈合速度与安慰剂治疗组类似，奥美拉唑对溃疡边缘上皮细胞增殖的影响并不比安慰剂的影响大. 他们认为，奥美拉唑使胃酸分泌几乎完全抑制，在早期愈合时相主要是通过减少胃酸和胃蛋白酶对溃疡边缘新生上皮细胞和溃疡底部肉芽组织造成损伤，从而有利于溃疡口的快速上皮化.
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4.2 氧自由基 粘膜发生炎症或溃疡时，自由基的生成超过自由基的清除能力，使之在粘膜局部蓄积，氧自由基可能对慢性胃或十二指肠溃疡有致病作用[12]. Naito et al[13]认为，胶原纤维和粘液是氧自由基的靶物质，使用氧自由基清除剂二甲基亚砜能增加胶原纤维增殖指数和PAS阳性粘液积分，从而提高溃疡愈合质量.
4.3 前列腺素 前列腺素通过增强保护机制、抑制胃酸分泌和刺激修复过程来促进溃疡愈合[14-16]. 吲哚美辛延缓溃疡愈合，而合成前列腺素可以逆转这种作用，说明内源性前列腺素参与溃疡的愈合过程.
合成前列腺素能稳定肥大细胞膜并抑制细胞毒性物质，如血小板激活因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白三烯(LTs)和溶酶体酶等的释放[17]. 前列腺素还能刺激粘液和碳酸氢盐分泌，粘液和碳酸氢盐既能保护新形成细胞免受酸和胃蛋白酶的损伤，它们覆盖在损伤表面还有助于上皮细胞的迁移[18].
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4.4 生长因子 Wright et al[19]发现在胃肠的溃疡性损伤附近常出现一种细胞系，它们逐步成长形成新的腺体，到达粘膜的表面补充上皮层，他们称这种细胞系为溃疡伴随细胞系(ulceration-associated cell lineage, UACL). 溃疡形成后，溃疡区附近的干细胞多能转化为UACL，后者能合成和分泌EGF和TGFα，TGFα与EGF具有极相似的生物活性，并共同作用于表皮生长因子受体.
Calabro et al[20]检测到，在消化性溃疡患者胃液中EGF水平在活动期比正常对照组显著下降，经H2受体拮抗剂治疗，溃疡愈合后这一差异消失，说明EGF在溃疡愈合过程中起作用，EGF通过多种机制在溃疡愈合过程中发挥作用[21-22]，例如，抑制胃酸分泌、增加胃粘膜血流量，激活鸟氨酶脱羧酶，增加粘膜DNA的合成，从而促进溃疡愈合；EGF还促进表面上皮细胞透明质酸酶的合成、成纤维细胞的生长以及胶原的产生，从而有利于溃疡愈合.
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TGFα是一种含有50个氨基酸残基，与EGF有40%相同序列的多肽. 最初人们认为它只在胚胎和肿瘤细胞中产生，后来发现正常细胞及组织(包括口腔粘膜、唾液腺、胃及十二指肠等部位)也能表达TGFα[23]. TGFα以自分泌方式抑制组胺刺激的胃酸分泌[24]；Polk et al[25]报道，胃粘膜损伤后，TGFα和EGF受体增加，且二者的免疫活性位于表达PCNA的部位，说明TGFα及其受体在粘膜细胞增殖和愈合过程中起重要作用，定位研究说明TGFα是通过自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖. TGFα的致有丝分裂作用约为EGF的10倍，且作用时间更长[26]. TGFα和EGF不仅是促有丝分裂肽，它们还能促使上皮细胞移行[27].
bFGF也存在于胃粘膜[28]，实验证实，抗bFGF中和抗体损害胃粘膜愈合[29]，而外源性bFGF能促进血管生成和胃溃疡的愈合[10].
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胰岛素样生长因子(IGF)是拥有发挥胰岛素样代谢活性的功能和调节多种类型细胞增殖和分化的多功能多肽，其主要作用与EGF相似，能促进细胞从静止期进入DNA合成期. 初步研究表明IGF-Ⅰ可能是直接刺激胃上皮细胞增殖的因子之一[30]. Guo et al[31]的实验发现，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能明显地刺激IEC-6细胞的趋化性，且与剂量大小正相关，这种作用在1h～ 3h内即可发生，故与刺激DNA合成无关. 他们认为这一作用的生物学意义在于它能促使损伤区周围的上皮迅速移行覆盖创面，从而重建正常的粘膜上皮屏障.
三叶肽(trefoil peptide)是肽链内二硫键形成三个袢状结构，有如三片叶子的一组肽类分子，存在于胃肠道[32]，目前发现有胰解痉肽(PSP)、pS2肽和肠三叶肽(ITF)等. PSP主要由胰腺分泌，现发现在人胃粘膜小凹上皮广泛表达解痉肽(hSP)，而且胃窦腺体底部表达hSPmRNA[33]. SP有两个富含半胱氨酸三叶组分，某些组分有促有丝分裂作用，猪胰解痉肽(pSP)有抑制胃酸分泌和解痉作用. 原来发现ITF存在于小肠和结肠的杯状细胞，随后发现它也存在于胃粘膜[34]，Alison et al[35]在实验性胃溃疡模型中进行三叶肽等生长调节肽的检测表明，溃疡部位再生组织对它们的表达是有序的，rSP、rITF先于EGF和TGFαmRNA表达，而在附近正常粘膜对它们的表达没有时间上的顺序. 在正常胃粘膜，SP免疫活性存在于较广泛的区域，包括胃腺体部PAS(+)粘液颈细胞但不存在于表面上皮或胃腺体底部，rSPmRNA定位结果类似于rSP；在溃疡形成早期，SP存在于粘液颈细胞、固有膜及其下方的肌纤维，但rSPmRNA在这些组织中不表达，免疫活性肽在分布上的改变与rSPmRNA不相关，说明rSP在胃粘膜损伤后要么从粘液颈细胞释放，要么从尚未查明的贮存部位释放. rSP和rITF表达在时间上的差异说明这两种三叶肽可能拥有不同的生理功能，rSP在溃疡愈合早期表达，可能与细胞移行有关，它可能刺激粘液分泌、抑制胃酸分泌从而使损伤上皮免受进一步的损伤、有利于上皮更新和移行；而rITF的表达与EGF和有丝分裂在时间上一致，它可能促进细胞生长而进一步协助EGF和TGFα促进溃疡愈合.
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4.5 其他因素 在实验性胃溃疡模型中，左旋精氨酸通过其充血，血管生成和促生长作用加速溃疡愈合，一氧化氮、促胃液素和多胺可能参与发挥作用[36]. 还有报道肝细胞生长因子在溃疡愈合的重构期可能也起作用[37].
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通讯作者 易超文
收稿日期 1998-03-08, http://www.100md.com(易超文1 李晓冬1 易粹琼2)
单位：1武警广东省边防总队中心医院 广东省深圳市 518029；2同济医科大学附属协和医院消化科 湖北省武汉市 430022
关键词：消化性溃疡/病理生理学；胃粘膜/病理生理学；上皮/病理学
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中国图书资料分类号 R573.102.3
溃疡愈合是一个由增殖或移行上皮细胞和结缔组织成分去补充已损伤或坏死粘膜的主动过程[1.2]，需要许多组织和细胞系统的参与才能完成，其间影响因素众多. 它不同于急性胃粘膜损伤(如糜烂)后的快速修复，后者是由损伤周围完好的上皮细胞迁移覆盖到相邻的损伤表面，使上皮层的连续性迅速得以恢复，这种修复过程常发生于损伤后数秒或数分钟，没有细胞分裂和炎症过程参与. 组织学上，溃疡主要包括溃疡口边缘的粘膜和溃疡底部的肉芽组织. 本文就溃疡愈合过程中的细胞学改变及其影响因素综述如下.
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1 溃疡边缘粘膜上皮成分的细胞学改变
溃疡口周边的粘膜形成一个愈合区，该区中的结构和细胞成分发生明显改变，腺体呈囊状扩张，上皮生长因子受体及其配体过度表达[3,4]，在生长因子，主要是EGF和转化生长因子α(TGFα)的作用下，溃疡边缘的上皮细胞失去分化能力、发生增殖，增殖的上皮细胞从溃疡边缘移行到肉芽组织表面从而覆盖溃疡底部. 溃疡边缘底部呈囊状扩张腺体上的低分化细胞芽生(bud)侵入肉芽组织并形成腺管，这些腺管向胃腔方向移行，在溃疡之间重建胃腺体[2]. 覆盖于重建腺体的上皮细胞保持EGF及其受体的高度表达[3,4].
在实验性鼠胃溃疡愈合早期，泌酸区溃疡边缘壁细胞大小及线粒体数量显著减少，分泌小管和管状小泡几乎消失，酸泵mRNA转录减少到原位杂交能检测到的水平以下，溃疡边缘表面酸分泌不能检测得到[5,6]；溃疡边缘产生胃蛋白酶原C的能力显著下降甚或缺失[7]，该区胃酸和胃蛋白酶原的减少或缺失为组织的修复提供了合适的环境. 至于人类胃溃疡愈合早期是否也存在类似改变有待进一步研究.
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2 溃疡底部肉芽组织中的细胞学改变
溃疡底部的肉芽组织是由增殖的结缔组织细胞，即巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴样细胞和内皮细胞组成. 由于结缔组织细胞增殖和微血管生成，肉芽组织得以迅速生长. 血管生成和肉芽组织生长由成纤维细胞生长因子(FGF)控制. 粘膜损伤或(和)溃疡激活编码碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及其受体的基因[8]，从而导致bFGF的增加.
肉芽组织不断进行更新、改构，在细胞成分上不断改变. 首先是炎性细胞和巨噬细胞增多，而在后期以成纤维细胞为主[1]，成纤维细胞一是从邻近组织中未分化的间质细胞和成纤维细胞在生长因子和化学趋化物作用下分化、迁移而来，二是由血小板源生长因子(PDGF)、FGF、TGFP、EGF等生长因子刺激成纤维细胞有丝分裂、增殖而来. 肉芽组织为固有膜的修复提供结缔组织，为微血管网的修复提供微血管. 肉芽组织中的血管形成建立了毛细血管网，有利于营养物质、氧、激素、生长因子等运送到溃疡底部，另外血管重构是损伤区域胃腺体重建的前提，因而它在创面愈合和组织再生过程中起决定作用[8-10]. Tarnawski et al[8]通过离体和在体研究证实，损伤胃粘膜或溃疡底部肉芽组织中的血管生成是通过一系列过程来完成的. 首先是微血管基底膜酶的溶解作用，继而内皮细胞增殖、移行，形成毛细血管芽，条索状的毛细血管芽延伸并融合成网，形成管腔和基底膜，最后是毛细血管网的恢复.
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3 溃疡愈合的动力学
不论何种实验性胃溃疡模型(外科切除、热烧灼、冷冻、激光或乙酸)，其溃疡愈合在形态发生、衍化和分期上均特别相似. 溃疡愈合很象皮肤伤口的愈合方式，愈合曲线由早期迟滞时相(early lag phase)、快速愈合时相、晚期迟滞时相和重构时相(remoderling phase)构成.
当粘膜坏死结束和坏死组织脱落时早期迟滞时相就开始. 一旦粘膜和粘膜下组织坏死，多形核白细胞和巨噬细胞就被吸引过来，粘膜坏死组织部分脱落入胃腔或由吞噬细胞清除[1]，当溃疡底部肉芽组织开始形成该时相即结束，它通常在急性溃疡形成后24h～ 48h内发生.
快速愈合时相伴有广泛的肉芽组织生长、血管生成、溃疡边缘的上皮组织向肉芽组织表面移行，肉芽组织生长覆盖溃疡底部，有利于再上皮化. 溃疡边缘出现广泛的上皮细胞增殖和再生上皮细胞移行使溃疡口的再上皮化标志着溃疡愈合的早期迟滞时相向快速愈合时相转化. 溃疡底部肉芽组织的收缩和肉芽组织转化为纤维结缔组织标志着快速愈合时相向晚期迟滞时相的转化.
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在晚期迟滞时相，溃疡完全由低分化上皮细胞再上皮化，在内镜下显示愈合相，但愈合过程持续数月，肉芽组织转化为成熟疤痕组织，腺体结构缓慢地进行重构. 移行到溃疡口的上皮细胞呈骰状或低柱状，含PAS(+)颗粒，象粘液颈细胞. 在鼠模型中观察到，溃疡形成一月后，胃体中重构的粘膜疤痕象幽门粘膜，粘膜较薄，腺体呈囊样扩张、微血管网较少，腺体细胞低分化. 在60d时可见到典型的粘液颈细胞、未成熟的主细胞和少量的各种内分泌细胞，而壁细胞在90d后才出现，此时壁细胞不成熟，但能分泌盐酸. 在260d后重构还未完成，壁细胞只占粘膜细胞数的12%(正常时占38%)，这些残余的异常可能削弱粘膜抵抗能力，当致溃疡因子出现时可引起这些粘膜区的损伤和溃疡复发.
4 影响溃疡愈合的因素
4.1 腔内侵袭因子 腔内侵袭因子(如盐酸、胃蛋白酶)延缓溃疡愈合，至于它们通过什么机制及途径延缓溃疡愈合的资料很少. 尽管在胃酸没有减少时，实验性溃疡和人类消化性溃疡能自发愈合，但在实验模型和人体，抑制酸分泌能加速溃疡愈合. Schmassmann et al[11]证实，奥美拉唑显著地促进实验性胃溃疡早期时相(3d～8d)的愈合，但在d8以后继续给予奥美拉唑，愈合速度与安慰剂治疗组类似，奥美拉唑对溃疡边缘上皮细胞增殖的影响并不比安慰剂的影响大. 他们认为，奥美拉唑使胃酸分泌几乎完全抑制，在早期愈合时相主要是通过减少胃酸和胃蛋白酶对溃疡边缘新生上皮细胞和溃疡底部肉芽组织造成损伤，从而有利于溃疡口的快速上皮化.
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4.2 氧自由基 粘膜发生炎症或溃疡时，自由基的生成超过自由基的清除能力，使之在粘膜局部蓄积，氧自由基可能对慢性胃或十二指肠溃疡有致病作用[12]. Naito et al[13]认为，胶原纤维和粘液是氧自由基的靶物质，使用氧自由基清除剂二甲基亚砜能增加胶原纤维增殖指数和PAS阳性粘液积分，从而提高溃疡愈合质量.
4.3 前列腺素 前列腺素通过增强保护机制、抑制胃酸分泌和刺激修复过程来促进溃疡愈合[14-16]. 吲哚美辛延缓溃疡愈合，而合成前列腺素可以逆转这种作用，说明内源性前列腺素参与溃疡的愈合过程.
合成前列腺素能稳定肥大细胞膜并抑制细胞毒性物质，如血小板激活因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白三烯(LTs)和溶酶体酶等的释放[17]. 前列腺素还能刺激粘液和碳酸氢盐分泌，粘液和碳酸氢盐既能保护新形成细胞免受酸和胃蛋白酶的损伤，它们覆盖在损伤表面还有助于上皮细胞的迁移[18].
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4.4 生长因子 Wright et al[19]发现在胃肠的溃疡性损伤附近常出现一种细胞系，它们逐步成长形成新的腺体，到达粘膜的表面补充上皮层，他们称这种细胞系为溃疡伴随细胞系(ulceration-associated cell lineage, UACL). 溃疡形成后，溃疡区附近的干细胞多能转化为UACL，后者能合成和分泌EGF和TGFα，TGFα与EGF具有极相似的生物活性，并共同作用于表皮生长因子受体.
Calabro et al[20]检测到，在消化性溃疡患者胃液中EGF水平在活动期比正常对照组显著下降，经H2受体拮抗剂治疗，溃疡愈合后这一差异消失，说明EGF在溃疡愈合过程中起作用，EGF通过多种机制在溃疡愈合过程中发挥作用[21-22]，例如，抑制胃酸分泌、增加胃粘膜血流量，激活鸟氨酶脱羧酶，增加粘膜DNA的合成，从而促进溃疡愈合；EGF还促进表面上皮细胞透明质酸酶的合成、成纤维细胞的生长以及胶原的产生，从而有利于溃疡愈合.
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TGFα是一种含有50个氨基酸残基，与EGF有40%相同序列的多肽. 最初人们认为它只在胚胎和肿瘤细胞中产生，后来发现正常细胞及组织(包括口腔粘膜、唾液腺、胃及十二指肠等部位)也能表达TGFα[23]. TGFα以自分泌方式抑制组胺刺激的胃酸分泌[24]；Polk et al[25]报道，胃粘膜损伤后，TGFα和EGF受体增加，且二者的免疫活性位于表达PCNA的部位，说明TGFα及其受体在粘膜细胞增殖和愈合过程中起重要作用，定位研究说明TGFα是通过自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖. TGFα的致有丝分裂作用约为EGF的10倍，且作用时间更长[26]. TGFα和EGF不仅是促有丝分裂肽，它们还能促使上皮细胞移行[27].
bFGF也存在于胃粘膜[28]，实验证实，抗bFGF中和抗体损害胃粘膜愈合[29]，而外源性bFGF能促进血管生成和胃溃疡的愈合[10].
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胰岛素样生长因子(IGF)是拥有发挥胰岛素样代谢活性的功能和调节多种类型细胞增殖和分化的多功能多肽，其主要作用与EGF相似，能促进细胞从静止期进入DNA合成期. 初步研究表明IGF-Ⅰ可能是直接刺激胃上皮细胞增殖的因子之一[30]. Guo et al[31]的实验发现，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能明显地刺激IEC-6细胞的趋化性，且与剂量大小正相关，这种作用在1h～ 3h内即可发生，故与刺激DNA合成无关. 他们认为这一作用的生物学意义在于它能促使损伤区周围的上皮迅速移行覆盖创面，从而重建正常的粘膜上皮屏障.
三叶肽(trefoil peptide)是肽链内二硫键形成三个袢状结构，有如三片叶子的一组肽类分子，存在于胃肠道[32]，目前发现有胰解痉肽(PSP)、pS2肽和肠三叶肽(ITF)等. PSP主要由胰腺分泌，现发现在人胃粘膜小凹上皮广泛表达解痉肽(hSP)，而且胃窦腺体底部表达hSPmRNA[33]. SP有两个富含半胱氨酸三叶组分，某些组分有促有丝分裂作用，猪胰解痉肽(pSP)有抑制胃酸分泌和解痉作用. 原来发现ITF存在于小肠和结肠的杯状细胞，随后发现它也存在于胃粘膜[34]，Alison et al[35]在实验性胃溃疡模型中进行三叶肽等生长调节肽的检测表明，溃疡部位再生组织对它们的表达是有序的，rSP、rITF先于EGF和TGFαmRNA表达，而在附近正常粘膜对它们的表达没有时间上的顺序. 在正常胃粘膜，SP免疫活性存在于较广泛的区域，包括胃腺体部PAS(+)粘液颈细胞但不存在于表面上皮或胃腺体底部，rSPmRNA定位结果类似于rSP；在溃疡形成早期，SP存在于粘液颈细胞、固有膜及其下方的肌纤维，但rSPmRNA在这些组织中不表达，免疫活性肽在分布上的改变与rSPmRNA不相关，说明rSP在胃粘膜损伤后要么从粘液颈细胞释放，要么从尚未查明的贮存部位释放. rSP和rITF表达在时间上的差异说明这两种三叶肽可能拥有不同的生理功能，rSP在溃疡愈合早期表达，可能与细胞移行有关，它可能刺激粘液分泌、抑制胃酸分泌从而使损伤上皮免受进一步的损伤、有利于上皮更新和移行；而rITF的表达与EGF和有丝分裂在时间上一致，它可能促进细胞生长而进一步协助EGF和TGFα促进溃疡愈合.
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4.5 其他因素 在实验性胃溃疡模型中，左旋精氨酸通过其充血，血管生成和促生长作用加速溃疡愈合，一氧化氮、促胃液素和多胺可能参与发挥作用[36]. 还有报道肝细胞生长因子在溃疡愈合的重构期可能也起作用[37].
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通讯作者 易超文
收稿日期 1998-03-08, http://www.100md.com(易超文1 李晓冬1 易粹琼2)