ET-NO系统与心肌胶原代谢的关系
作者：李保玉 金毅 王景华 孙波 王凡
单位：李保玉(北京铁路总医院病理科，北京 100038)；金毅 王景华 孙波 王凡(白求恩医科大学应用基础医学研究所，长春 130021)
关键词：心肌缺血；胶原；内皮素；一氧化氮
临床与实验病理学杂志990119摘要 目的：探讨心肌缺血缺氧状态下局部内皮素(ET)和一氧化氮(NO )与心肌胶原代谢的关系。方法：应用异丙肾上腺素(ISP)注射大鼠，造成心肌缺血缺氧和心肌坏死模型。检测血清内GOT、CK、LDH、ET含量，并检测心肌组织匀浆内ET、NO含量变化和胶原蛋白含量以及细胞外间质(ECM)的增殖情况。结果：注射ISP后，血清GOT、CK、LDH活性增加，与此同时，心肌匀浆内ET含量上升和NO含量下降，ECM效应细胞增殖和心肌胶原含量升高。结论：心肌缺血缺氧后，心肌局部合成释放ET增加，NO合成减少，胶原蛋白含量增加，说明ET 等生物因子与心肌间质胶原代谢变化相关。
, 百拇医药
中国图书分类号 R54 文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0057-03
Relationship between the endothelin-nitric oxide system and collagen metabolism in ischemia myocardium
Li Baoyu, Jin Yi, Wang Jinghua et al
(Dept of Pathol, Beijing Railway General Hospital, Beijing 100038)
ABSTRACT Purpose To study the relationship between the endothelin(ET)-nitric oxide (NO) system and collagen metabolism in ischemia myocardium. Methods Wistar rats were injected with isoproterenol(ISP)to make the myocardial cells producing ischemia , anoxia and necrosis. The content of local ET, NO and collagen in injured myocardium and the activity of GOT, CK and LDH in serum were detected after injection at 3, 7, 14 and 21th day respectively. Results After injection of ISP, the activity of GOT,CK and LDH were all increased in the serum, meanwhile, rising in ET, droping NO accompaning with deposition of collagen in the myocardium were significant. Conclusion The accumulation of the collagen in injured myocardium is related to the increase of ET and decrease of NO.
, 百拇医药
KEY WORDS myocardial ischemia； collagen； endothelin； nitric oxide
在以往对缺血缺氧性心肌损伤的研究中〔1〕，发现心肌缺血缺氧后，不仅有心肌细胞的变性坏死，同时伴有心肌间质胶原蓄积增加， 影响着心肌的舒缩功能〔2〕，其发生机制相当复杂。近年发现内皮素(ET)和一氧化氮(NO)不仅具有血管舒缩功能，而且是某些细胞增殖的重要生物因子。心肌缺血缺氧后， 局部ET 、NO含量变化及其与心肌胶原蛋白代谢的关系尚不清楚。我们用异丙肾上腺素(ISP)注射大鼠。观察心肌缺血坏死状态下ET 、NO 含量变化及与胶原代谢的关系，以阐明心肌细胞外间质(ECM)蓄积的发生机制。
1 材料与方法
1.1 动物处理 Wister大鼠60只，♂♀各半，随机分成5组，实验组皮下注射ISP，每日1次，共2日。于注射后第3、7、14、21天乙醚麻醉，从眼球采血，处死动物，取心脏于液氮中保存备用。
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1.2 组织匀浆制备 取大鼠心脏，生理盐水冲洗后称重，按1∶9(W∶V) 加入匀浆介质(0.15 mol.L-1,pH 7.4 PBS)，用电动玻璃匀浆器在4℃条件下制备组织匀浆。3 000 r.min-1离心15 min，吸取上清用于生化和放免测定分析。
1.3 血清中GOT,CK,LDH活性测定 利用血清酶谱自动分析仪测定。
1.4 ET测定的组织匀浆制备及ET放免测定 具体方法按试剂盒说明进行。
1.5 血液样品收集 大鼠眶静脉采血2ml，加入含10%EDTA二钠30 μl和抑肽酶40 μl的试管中混匀，4℃，3 000 r.min-1离心10 min，分离血浆，防止溶血， 做ET测定。
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1.6 NO含量测定〔3〕 待测组织匀浆上清加入ZnSO4(终浓度0.05 mol.L-1 )和NaOH(终浓度0.07%)，混匀后冰浴30 min，1 000 r.min-1 4℃离心5 min ， 取1 ml上清加入0.5 ml 0.02% 4-羟基香豆素(溶于二甲基甲酰胺/2 mol.L-1 HCl=1∶1V/V)，混匀后冰浴5min，然后加入50μl 8%(W/V)Na2S2O3 室温作用5 min，再加入0.5 ml 4% NaOH，10 min后在激发波长340 nm和发射波长453 nm 条件下，用荧光分光光度计检测相对荧光强度(RFI)，以NaNO2为标准做标准曲线，结果以nmol.g-1蛋白表示。
, 百拇医药
1.7 心肌胶原蛋白含量测定 心肌组织，去除心房心耳，匀浆， 离心后沉淀部分用丙酮脱脂2天，去丙酮，110℃烤干组织，称干重，研成细沫。称取20 mg干粉加入安瓿内，加6 mol.L-1盐酸2 ml，封口，130℃水解5 h。冷却后调pH为6，定容，滤过。取滤液按文献方法测定羟脯氨酸含量〔4〕。
1.8 胶原蛋白含量计算 胶原蛋白含量(mg*kg-1干组织)＝羟脯氨酸含量×7.4。
1.9 切片与染色 石蜡切片，HE染色,光镜观察心肌坏死情况；Masson染色，观察胶原纤维形成；冰冻切片，免疫组织化学染色，细胞增殖核抗原(PCNA) 抗体(Dako,1∶100)，ABC试剂盒(生物素标记二抗1∶200，ABC复合物1∶100)，免疫组化染色结果：PCNA呈棕色。
, http://www.100md.com 2 结果
2.1 血清GOT、CK、LDH活性变化 血清酶活性变化在注射ISP 3天后最高，7 天时有所下降，注射14天后，血清GOT、CK 、LDH活性变化与对照组差异无显著性(表1)。
表1 血清GOT、CK、LDH活性变化(
±s，U.L-1 ) group
(天)
n
GOT
CK
LDH
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3
11
183.96±
46.83**
1238.74±
438.23**
687.85±
161.42**
7
12
146.12±
20.59**
, http://www.100md.com
972.48±
214.31**
579.56±
122.15**
14
11
125.87±
20.08
907.74±
294.76
506.46±
183.32
, 百拇医药
21
11
115.26±
11.16
720.89±
215.48
411.87±
124.41
control
9
116.73±
9.70
650.83±
, http://www.100md.com
111.27
398.31±
83.58
与: control比：**P<0.01
2.2 血浆中ET含量变化 绝大多数样本血浆中ET含量测不出，极少数样品虽然测出,但值极低，在10 pg左右，各组之间比较差异无显著性。
2.3 心肌匀浆内ET含量变化 注射ISP第3、7天时心肌匀浆中ET水平上升，第14天时与对照组差异无显著性(表2)。
表2 心肌匀浆中ET含量变化 group(天)
n
ET content(ng.L-1)
, http://www.100md.com
(±s )
3
9
107.79±62.77**
7
8
80.37±52.68**
14
9
65.28±2.35
21
, http://www.100md.com
9
59.04±7.38
control
10
48.16±0.94
与: control比：**P<0.01
2.4 心肌匀浆中NO含量变化 注射ISP第3天，心肌中NO含量明显降低，第7天下降仍很明显,和对照组比较差异有显著性(P<0.01)(表3)。
表3 心肌匀浆中NO含量变化 group(天)
n
NO content(nmol.g-1
, 百拇医药
protein)(±s )
3
9
1.417±0.217**
7
8
1.593±0.260**
14
8
2.495±0.378
21
, http://www.100md.com
7
2.594±0.492
control
8
2.450±0.407
与: control比：**P<0.01
2.5 心肌胶原蛋白含量变化 注射14天后，胶原蛋白含量增加，第21天时增加明显(表4)。
表4 心肌胶原蛋白含量变化 group(天)
n
collagen(mg.g-1干组织)
, http://www.100md.com
(±s)
3
11
12.93±0.76
7
10
14.09±1.33
14
11
16.42±1.06**
21
, 百拇医药 12
19.03±2.74**
control
9
13.61±1.84
vs: control **P<0.01
2.6 形态学观察 给大鼠注射ISP后心肌出现灶状、片状坏死，以心内膜下最显著，注射ISP 3天后，开始有纤维母细胞(FBC)增生，第7天时已很明显(图1)，并且PCNA阳性细胞增多(图2)。FBC增生不仅出现在坏死部位， 非坏死区心肌间质FBC也增多，PCNA阳性细胞较多(图3)，对照组PCNA阳性细胞较少。 注射14天后坏死区胶原增多，第21天更著(图4)。
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图1注射ISP后7天，坏死灶细胞较多，多为成纤维细胞。Masson×400
图2注射ISP后7天，坏死灶PCNA阳性细胞较多。ABC×400
图3注射ISP后7天，心肌非坏死区PCNA阳性细胞增多。ABC×400
图4注射ISP后21天，心肌坏死灶胶原增多，细胞成分减少。Masson×400
3 讨论
ET不仅是一种作用很强的缩血管活性因子， 近年来研究证明它又具有很强的促增殖作用。组织损伤时，不但能大量释放ET，而且使机体对ET的反应性增加，促进该病理过程的恶性循环〔5〕。 我们用ISP注射大鼠，引起心肌缺血，从血清GOT、CK、LDH 活性变化情况和组织学改变证明有心肌变性坏死的出现。在心肌变性坏死的同时，心肌组织中ET水平升高，而循环中ET 水平并不高,说明注射ISP并不能引起全身ET水平变化。 心肌变性坏死可能是心脏局部ET水平升高的直接因素。 放射免疫分析心肌匀浆中ET含量在第3、7天组明显高于对照组。 组织学上观察到有成纤维细胞增殖现象，这种增殖在第7天已很突出。PCNA阳性细胞增多说明FBC分裂增殖活跃。随着FBC的增生，在第14、21 天时出现胶原蛋白含量的显著变化。ET的促增殖作用已有报道，唐朝枢等证明ET 有促进血管平滑肌细胞的增殖作用。Combrey等〔6〕指出在肺纤维化形成过程中肺泡和血管内皮细胞释放ET增加，并发现ET有促进肺FBC增殖的作用。在我们的实验中，ET水平升高与FBC增生存在着相关性，FBC 的增殖可能是由于心肌细胞变性坏死诱导ET释放增加的结果。
, 百拇医药
NO主要由内皮细胞产生，心肌缺血缺氧降低了内皮细胞功能〔7〕。Lefer 等发现，心肌缺血后舒血管物质减少而缩血管物质增加，这种舒血管物质包括NO。Sheridan研究表明，在缺血缺氧造成的内皮细胞损伤中， 白细胞参与并释放了使内皮细胞损伤的物质，造成内皮细胞损伤，使NO生成减少。在我们的研究中，注射ISP第3天时心肌NO含量明显下降，也可能与缺血缺氧时内皮细胞损伤有关。
关于NO与FBC增殖和胶原代谢关系的研究尚无报道。但已有报道指出，NO可以抑制平滑肌细胞的增殖〔8〕。Garg等指出，无论是刺激内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞合成释放NO，还是增加外源性NO供体， 对多种因子引起的平滑肌细胞增殖均有抑制作用。并认为NO是通过增加细胞内cGMP含量而激活cGMP 依赖的蛋白激酶介导其抗平滑肌增殖作用〔9〕。我们的实验显示，在注射ISP 第3天时，有ET水平升高和NO含量下降，出现FBC增生和胶原蓄积，除ET的促增殖作用外，是否与NO 含量减少、抑制FBC增殖的能力减弱而使FBC增殖加强有关，尚需进一步研究。可以肯定的是心肌局部ET、NO等生物活性因子是心肌间质FBC增生和心肌纤维化的重要中介因子。因此，在临床上治疗心肌缺血和心肌损伤的同时， 合理调节心肌局部生物因子的活性是防止心肌缺血后出现心肌纤维化的重要措施之一。
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基金项目：国家“八五”攻关课题
作者简介：李保玉，男，45岁，医学博士，副教授, 硕士生导师。研究方向：器官纤维化
参考文献
1，李保玉，金 毅，王 凡. 不同类型克山病心肌纤维化的形态学研究. 中华病理学杂志，1998；28：13
2，Weber KT, Sun Y, Tyagi SC. Collagen network of myocardium: function, structural remodeling and regulatory mechanisms. J Mol Cell Cardiol,1994;26:279
3，王景华, 杨贵贞, 杨世杰. 脑组织中一氧化氮含量的荧光分光光度法测定. 发光学报, 1996;17:368
, 百拇医药
4，李保玉，刘玉和. 糖胺多糖在肺纤维化发生中的作用.中华结核和呼吸杂志，1992；15：204
5，Watanabl S, Buffington CW, Moresea G. Comparison of myocardial ischemia by endothelin vs mechanial stenosis in .pigs. Am J Physiol,1995;283:1 276
6，Cambrey AD, Harrison NK, Dawes KE. Increased levels of endothelin-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with systemic sclerosis contribute to fibroblasts mitogenic activity in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol,1994;11:439
, 百拇医药
7，Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rew, 1991;43:124
8，Johnso G, Tsao PS, Lefer AM. Cardioprotective effects of authentic nitric oxide in myocardial ischemia with reperfusion. Crit Care Med, 1991;19:244
9，Draijer R, Atsma DE, van der Laarse A. cGMP and nitric oxide modulate thrombin-induced endothelial permeability. Regulation via different pathways in human aortic and umbilical vein endothelial cell. Circ Res, 1995;76:199
(图片见插页第10页)
收稿日期：1998-01-16, 百拇医药
单位：李保玉(北京铁路总医院病理科，北京 100038)；金毅 王景华 孙波 王凡(白求恩医科大学应用基础医学研究所，长春 130021)
关键词：心肌缺血；胶原；内皮素；一氧化氮
临床与实验病理学杂志990119摘要 目的：探讨心肌缺血缺氧状态下局部内皮素(ET)和一氧化氮(NO )与心肌胶原代谢的关系。方法：应用异丙肾上腺素(ISP)注射大鼠，造成心肌缺血缺氧和心肌坏死模型。检测血清内GOT、CK、LDH、ET含量，并检测心肌组织匀浆内ET、NO含量变化和胶原蛋白含量以及细胞外间质(ECM)的增殖情况。结果：注射ISP后，血清GOT、CK、LDH活性增加，与此同时，心肌匀浆内ET含量上升和NO含量下降，ECM效应细胞增殖和心肌胶原含量升高。结论：心肌缺血缺氧后，心肌局部合成释放ET增加，NO合成减少，胶原蛋白含量增加，说明ET 等生物因子与心肌间质胶原代谢变化相关。
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中国图书分类号 R54 文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0057-03
Relationship between the endothelin-nitric oxide system and collagen metabolism in ischemia myocardium
Li Baoyu, Jin Yi, Wang Jinghua et al
(Dept of Pathol, Beijing Railway General Hospital, Beijing 100038)
ABSTRACT Purpose To study the relationship between the endothelin(ET)-nitric oxide (NO) system and collagen metabolism in ischemia myocardium. Methods Wistar rats were injected with isoproterenol(ISP)to make the myocardial cells producing ischemia , anoxia and necrosis. The content of local ET, NO and collagen in injured myocardium and the activity of GOT, CK and LDH in serum were detected after injection at 3, 7, 14 and 21th day respectively. Results After injection of ISP, the activity of GOT,CK and LDH were all increased in the serum, meanwhile, rising in ET, droping NO accompaning with deposition of collagen in the myocardium were significant. Conclusion The accumulation of the collagen in injured myocardium is related to the increase of ET and decrease of NO.
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KEY WORDS myocardial ischemia； collagen； endothelin； nitric oxide
在以往对缺血缺氧性心肌损伤的研究中〔1〕，发现心肌缺血缺氧后，不仅有心肌细胞的变性坏死，同时伴有心肌间质胶原蓄积增加， 影响着心肌的舒缩功能〔2〕，其发生机制相当复杂。近年发现内皮素(ET)和一氧化氮(NO)不仅具有血管舒缩功能，而且是某些细胞增殖的重要生物因子。心肌缺血缺氧后， 局部ET 、NO含量变化及其与心肌胶原蛋白代谢的关系尚不清楚。我们用异丙肾上腺素(ISP)注射大鼠。观察心肌缺血坏死状态下ET 、NO 含量变化及与胶原代谢的关系，以阐明心肌细胞外间质(ECM)蓄积的发生机制。
1 材料与方法
1.1 动物处理 Wister大鼠60只，♂♀各半，随机分成5组，实验组皮下注射ISP，每日1次，共2日。于注射后第3、7、14、21天乙醚麻醉，从眼球采血，处死动物，取心脏于液氮中保存备用。
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1.2 组织匀浆制备 取大鼠心脏，生理盐水冲洗后称重，按1∶9(W∶V) 加入匀浆介质(0.15 mol.L-1,pH 7.4 PBS)，用电动玻璃匀浆器在4℃条件下制备组织匀浆。3 000 r.min-1离心15 min，吸取上清用于生化和放免测定分析。
1.3 血清中GOT,CK,LDH活性测定 利用血清酶谱自动分析仪测定。
1.4 ET测定的组织匀浆制备及ET放免测定 具体方法按试剂盒说明进行。
1.5 血液样品收集 大鼠眶静脉采血2ml，加入含10%EDTA二钠30 μl和抑肽酶40 μl的试管中混匀，4℃，3 000 r.min-1离心10 min，分离血浆，防止溶血， 做ET测定。
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1.6 NO含量测定〔3〕 待测组织匀浆上清加入ZnSO4(终浓度0.05 mol.L-1 )和NaOH(终浓度0.07%)，混匀后冰浴30 min，1 000 r.min-1 4℃离心5 min ， 取1 ml上清加入0.5 ml 0.02% 4-羟基香豆素(溶于二甲基甲酰胺/2 mol.L-1 HCl=1∶1V/V)，混匀后冰浴5min，然后加入50μl 8%(W/V)Na2S2O3 室温作用5 min，再加入0.5 ml 4% NaOH，10 min后在激发波长340 nm和发射波长453 nm 条件下，用荧光分光光度计检测相对荧光强度(RFI)，以NaNO2为标准做标准曲线，结果以nmol.g-1蛋白表示。
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1.7 心肌胶原蛋白含量测定 心肌组织，去除心房心耳，匀浆， 离心后沉淀部分用丙酮脱脂2天，去丙酮，110℃烤干组织，称干重，研成细沫。称取20 mg干粉加入安瓿内，加6 mol.L-1盐酸2 ml，封口，130℃水解5 h。冷却后调pH为6，定容，滤过。取滤液按文献方法测定羟脯氨酸含量〔4〕。
1.8 胶原蛋白含量计算 胶原蛋白含量(mg*kg-1干组织)＝羟脯氨酸含量×7.4。
1.9 切片与染色 石蜡切片，HE染色,光镜观察心肌坏死情况；Masson染色，观察胶原纤维形成；冰冻切片，免疫组织化学染色，细胞增殖核抗原(PCNA) 抗体(Dako,1∶100)，ABC试剂盒(生物素标记二抗1∶200，ABC复合物1∶100)，免疫组化染色结果：PCNA呈棕色。
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2.1 血清GOT、CK、LDH活性变化 血清酶活性变化在注射ISP 3天后最高，7 天时有所下降，注射14天后，血清GOT、CK 、LDH活性变化与对照组差异无显著性(表1)。
表1 血清GOT、CK、LDH活性变化(
±s，U.L-1 ) group(天)
n
GOT
CK
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183.96±
46.83**
1238.74±
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161.42**
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146.12±
20.59**
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20.08
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294.76
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183.32
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11
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11.16
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215.48
411.87±
124.41
control
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9.70
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398.31±
83.58
与: control比：**P<0.01
2.2 血浆中ET含量变化 绝大多数样本血浆中ET含量测不出，极少数样品虽然测出,但值极低，在10 pg左右，各组之间比较差异无显著性。
2.3 心肌匀浆内ET含量变化 注射ISP第3、7天时心肌匀浆中ET水平上升，第14天时与对照组差异无显著性(表2)。
表2 心肌匀浆中ET含量变化 group(天)
n
ET content(ng.L-1)
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(
±s )3
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107.79±62.77**
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80.37±52.68**
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65.28±2.35
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59.04±7.38
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10
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2.4 心肌匀浆中NO含量变化 注射ISP第3天，心肌中NO含量明显降低，第7天下降仍很明显,和对照组比较差异有显著性(P<0.01)(表3)。
表3 心肌匀浆中NO含量变化 group(天)
n
NO content(nmol.g-1
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protein)(
±s )3
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1.417±0.217**
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与: control比：**P<0.01
2.5 心肌胶原蛋白含量变化 注射14天后，胶原蛋白含量增加，第21天时增加明显(表4)。
表4 心肌胶原蛋白含量变化 group(天)
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collagen(mg.g-1干组织)
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vs: control **P<0.01
2.6 形态学观察 给大鼠注射ISP后心肌出现灶状、片状坏死，以心内膜下最显著，注射ISP 3天后，开始有纤维母细胞(FBC)增生，第7天时已很明显(图1)，并且PCNA阳性细胞增多(图2)。FBC增生不仅出现在坏死部位， 非坏死区心肌间质FBC也增多，PCNA阳性细胞较多(图3)，对照组PCNA阳性细胞较少。 注射14天后坏死区胶原增多，第21天更著(图4)。
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图1注射ISP后7天，坏死灶细胞较多，多为成纤维细胞。Masson×400
图2注射ISP后7天，坏死灶PCNA阳性细胞较多。ABC×400
图3注射ISP后7天，心肌非坏死区PCNA阳性细胞增多。ABC×400
图4注射ISP后21天，心肌坏死灶胶原增多，细胞成分减少。Masson×400
3 讨论
ET不仅是一种作用很强的缩血管活性因子， 近年来研究证明它又具有很强的促增殖作用。组织损伤时，不但能大量释放ET，而且使机体对ET的反应性增加，促进该病理过程的恶性循环〔5〕。 我们用ISP注射大鼠，引起心肌缺血，从血清GOT、CK、LDH 活性变化情况和组织学改变证明有心肌变性坏死的出现。在心肌变性坏死的同时，心肌组织中ET水平升高，而循环中ET 水平并不高,说明注射ISP并不能引起全身ET水平变化。 心肌变性坏死可能是心脏局部ET水平升高的直接因素。 放射免疫分析心肌匀浆中ET含量在第3、7天组明显高于对照组。 组织学上观察到有成纤维细胞增殖现象，这种增殖在第7天已很突出。PCNA阳性细胞增多说明FBC分裂增殖活跃。随着FBC的增生，在第14、21 天时出现胶原蛋白含量的显著变化。ET的促增殖作用已有报道，唐朝枢等证明ET 有促进血管平滑肌细胞的增殖作用。Combrey等〔6〕指出在肺纤维化形成过程中肺泡和血管内皮细胞释放ET增加，并发现ET有促进肺FBC增殖的作用。在我们的实验中，ET水平升高与FBC增生存在着相关性，FBC 的增殖可能是由于心肌细胞变性坏死诱导ET释放增加的结果。
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NO主要由内皮细胞产生，心肌缺血缺氧降低了内皮细胞功能〔7〕。Lefer 等发现，心肌缺血后舒血管物质减少而缩血管物质增加，这种舒血管物质包括NO。Sheridan研究表明，在缺血缺氧造成的内皮细胞损伤中， 白细胞参与并释放了使内皮细胞损伤的物质，造成内皮细胞损伤，使NO生成减少。在我们的研究中，注射ISP第3天时心肌NO含量明显下降，也可能与缺血缺氧时内皮细胞损伤有关。
关于NO与FBC增殖和胶原代谢关系的研究尚无报道。但已有报道指出，NO可以抑制平滑肌细胞的增殖〔8〕。Garg等指出，无论是刺激内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞合成释放NO，还是增加外源性NO供体， 对多种因子引起的平滑肌细胞增殖均有抑制作用。并认为NO是通过增加细胞内cGMP含量而激活cGMP 依赖的蛋白激酶介导其抗平滑肌增殖作用〔9〕。我们的实验显示，在注射ISP 第3天时，有ET水平升高和NO含量下降，出现FBC增生和胶原蓄积，除ET的促增殖作用外，是否与NO 含量减少、抑制FBC增殖的能力减弱而使FBC增殖加强有关，尚需进一步研究。可以肯定的是心肌局部ET、NO等生物活性因子是心肌间质FBC增生和心肌纤维化的重要中介因子。因此，在临床上治疗心肌缺血和心肌损伤的同时， 合理调节心肌局部生物因子的活性是防止心肌缺血后出现心肌纤维化的重要措施之一。
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基金项目：国家“八五”攻关课题
作者简介：李保玉，男，45岁，医学博士，副教授, 硕士生导师。研究方向：器官纤维化
参考文献
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(图片见插页第10页)
收稿日期：1998-01-16, 百拇医药