54例非霍奇金病Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白表达及其意义
作者：张伟 周韧 陈培辉
单位：张伟 周韧 陈培辉(浙江大学医学院病理学教研室，杭州 310031)
关键词：非霍奇金淋巴瘤；Bcl-2；Bax；Fas；Fas-L；凋亡；免疫组织化学
54例非霍奇金病Bcl摘要 目的：研究凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的表达及意义。方法：应用免疫组化S-P法对54例NHL进行检测。结果：(1)Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L阳性率分别为50%、83.8%、88.9%和88.7%。(2)反应性增生淋巴滤泡与肿瘤性滤泡的Bcl-2表达方式相反。(3)Bcl-2在B细胞性NHL中的表达高于T细胞性NHL。(4)低度恶性B细胞性NHL中Bcl-2的表达高于中～高度恶性组，而Fas-L的表达强度低于中～高度恶性组。结论：Bcl-2的免疫组化检测是鉴别淋巴结反应性增生与滤泡性淋巴瘤较可靠的诊断方法。Bcl-2在B细胞性NHL发病机制中比在T细胞性NHL中可能发挥更重要的作用。对Bcl-2和Fas-L的免疫组化检测可能对估计NHL恶性程度及预后有一定价值。
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中国图书分类号 R733.1 文献标识 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0035-03
Study on expression of Bcl-2、Bax、Fas and Fas-L in 54 cases of non-Hodgkin's lymphoma
Zhang Wei, Zhou Ren, Chen Peihui
(Morphologic Center and Department of Pathology, Medical College of Zhejiang University, Hangzhou 310031)
ABSTRACT Purpose To study the expression and signifcance of Bcl-2、Bax、Fas and Fas-L in non-Hodgkins lymphoma (NHL). Methods Fifty four cases of NHL were examined with immunohistochemistry technique. Results (1)The positivity rates of Bcl-2、Bax、Fas and Fas-L were 50%, 83 .9%, 88.9% and 88.7% respectively. (2)The expressive style of Bcl-2 in neoplastic follicle was contrary to that in reative follicle. (3)The expression of Bcl-2 in B-cell lymphoma was significantly higher than that in T-cell lymphoma. (4) The expression of Bcl-2 in low grade B-cell lymphoma was significantly higher than that in intermediate to high grade B-cell lymphoma, while the expressive intensity of Fas-L was the opposite. Conclusions The immunohistochemical detection of Bcl-2 may be used to differentiate follicular lymphoma from reactive hyperplasia in lymph node. Bcl-2 may play more important role in the pathogenesis of B-cell NHL than in the pathogenesis of T-cell NHL. Bcl-2 and Fas-L may be helpful in predicting the grade of malignancy and the prognosis of patients with NHL.
, 百拇医药
KEY WORDS lymphoma; Bcl-2; Bax; Fas; Fas-L; apoptosis; immunohistochemistry
细胞凋亡及其调控基因异常是肿瘤发生的重要机制之一，并直接影响着肿瘤的生物学行为。本文应用免疫组化方法对54例非霍奇金病(NHL)中凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L的表达进行检测，从而对它们的临床价值进行初步探讨。
1 材料和方法
1.1 材料 收集1991～1998年病理确诊为NHL的手术和活检标本54例。其中，男37例、女17例，男女比例为2.2∶1，年龄4～78岁，平均49.4岁。T细胞性15例(27.8%)、B细胞性39例(72.2%)。结内21例(38.9%)，结外33例(61.1%)中有21例为胃肠道原发NHL(占结外63.6%)。7例正常淋巴结、胸腺和慢性扁桃体炎标本做对照观察。全部标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色。参考修订的欧美地区淋巴瘤分类标准(Real)，将B细胞性NHL分成低度恶性者20例，中～高度恶性者19例，T细胞性NHL低度恶性者5例，中～高度恶性者10例。
, 百拇医药
表1 Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白在B和T细胞性NHL中的表达强度和表达率
类型
n
Bcl-2
阳性率
(%)
Bax
阳性率
(%)
Fas
阳性率
(%)
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Fas-L
阳性率
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2
7
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86.7
与T细胞性NHL相比，△P<0.01
表2 Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白在不同恶性程度B细胞性NHL中的表达强度和表达率
类型
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n
Bcl-2
阳性率 (%)
Bax
阳性率
(%)
Fas
阳性率
(%)
Fas-L
阳性率
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+
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低度恶性
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80.0
中～高度恶性
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3
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68.4
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84.2
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1
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94.7
与中～高度恶性组相比，△P<0.01
1.2 方法 采用免疫组化S-P法染色，CD45RO(UCHL1)、Bcl-2抗体为Dako产品，LCA、CD20(L26)、Bax、Fas、Fas-L抗体和S-P试剂盒购自北京中山生物技术公司。
1.3 结果判定 根据阳性肿瘤细胞所占比例分为4级：小于1%为(-)，1%～25%为(+)，26%～50%为(++)，大于50%为(+++)〔1〕。
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1.4 统计学处理 对表达强度和表达率的比较分别采用等级资料秩和检验和χ2检验。
2 结果
2.1 正常和反应性增生淋巴组织及肿瘤组织边缘残留正常滤泡中Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白的表达与分布 Bcl-2在滤泡套区强表达，滤泡间区弱表达，而滤泡生发中心呈阴性反应。Bax、Fas和Fas-L的表达非常相似，滤泡中心呈强表达，套区和滤泡间区弱表达。
2.2 NHL中Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白的表达与分布 如表1所示，Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L在54例NHL中表达的总阳性率分别为：50.0%、83.3%、88.9%和87.0%。在5例滤泡型淋巴瘤中，均有Bcl-2表达，阳性细胞主要弥漫分布于肿瘤滤泡中心，肿瘤滤泡周围及间区仅见散在阳性瘤细胞；在弥漫性淋巴瘤中呈弥漫或散在分布。Bcl-2在B细胞性NHL中的表达强度和表达率均高于T细胞性NHL(P<0.01)。Bax、Fas和Fas-L阳性细胞在肿瘤性滤泡中的表达与在反应性滤泡中的表达方式相似；在弥漫性NHL中弥漫或散在分布，其中Fas-L有肿瘤浸润处阳性表达更强的倾向。在B和T细胞性NHL之间Bax和Fas的表达差异无显著性，Fas-L表达强度显示出差异(P<0.01)。
, 百拇医药
2.3 Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白的表达与肿瘤恶性程度的关系 如表2所示，在B细胞性NHL中，低度恶性组Bcl-2表达强度和表达率均高于中～高度恶性组(P<0.01)，Fas-L表达强度低于中～高度恶性组(P<0.01)。Bax和Fas在两组NHL中的表达差异无显著性。T细胞性NHL因例数太少，未进行统计处理。
3 讨论
Bcl-2是目前公认的重要细胞凋亡调节基因/蛋白，在淋巴瘤及其他肿瘤中均有不同程度的表达。在本研究中，正常或反应性增生淋巴组织Bcl-2优势分布于滤泡套区，生发中心呈阴性反应。而在5例滤泡型淋巴瘤中Bcl-2全部表达，并且表达方式恰与反应性淋巴滤泡相反，肿瘤性滤泡中心阳性细胞弥漫分布，而在滤泡周围散在分布。这种截然相反的分布方式与文献报道一致，即Bcl-2蛋白检测是鉴别反应性增生淋巴组织与滤泡型淋巴瘤较可靠的诊断方法。此外，本研究中Bcl-2总阳性率仅为50%(27/54)，明显低于美国Pezzella等的结果(81%)〔2〕，这可能与国外滤泡型淋巴瘤所占的比例(40%～45%)明显高于我国(5.2%)有关。从统计结果可知，Bcl-2在B细胞性NHL中的表达高于T细胞性NHL病例，似乎提示Bcl-2在B细胞性NHL，特别是滤泡型淋巴瘤发病中比在T细胞性NHL中发挥更重要的作用。
, 百拇医药
本研究发现，Bcl-2表达强度和表达率与NHL的恶性程度有关，低度恶性组表达高于中～高度恶性组。结合文献，我们的结果提示低度恶性NHL的发病机制与中～高度恶性NHL有所不同，Bcl-2高表达导致异常细胞因生存期延长而过度积累可能是低度恶性NHL的主要发病机制，其临床表现不凶险，但治疗反应差可能与此有关；在中～高度恶性NHL中，肿瘤恶性程度增高，细胞增殖更加活跃，凋亡也相应活跃，在一较高的水平上保持相对平衡，作为抗凋亡蛋白的Bcl-2蛋白表达也减少〔3〕。中～高度恶性NHL的发病机制中可能还存在除Bcl-2以外的影响因素。由此我们认为，Bcl-2有可能成为估计肿瘤预后的一个指标。目前已知Bcl-2基因/蛋白已发展成一个家族，包括Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等抑制凋亡基因/蛋白和Bax、Bcl-Xs、Bak、Bad等促凋亡基因/蛋白〔4〕。Bcl-2家族成员是以形成同源二聚体或异源二聚体如Bcl-2和Bax之间来调节细胞的存亡。本文结果显示，Bax虽然在多数淋巴瘤中都有弥漫性表达，但不同恶性程度的NHL中其表达差异并无显著性，这一点与许良中等的研究结果相同，由此我们推测，在NHL发生和发展中Bcl-2和Bax之间可能存在更为复杂的调节机制 。
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本文还检测了Fas/Fas-L蛋白在NHL中的表达，结果显示：Fas-L在中～高度恶性组B细胞性NHL中的表达强度高于低度恶性组(P<0.01)，并且有侵袭处肿瘤细胞表达更强的倾向。目前认为，Fas/Fas-L在肿瘤细胞的免疫逃逸机制中起重要作用〔5〕。由于高表达Fas-L的一些细胞具有更强逃避机体免疫的能力，能杀伤周围正常浸润的淋巴细胞，因而肿瘤更具侵袭性，由此推测Fas-L有可能成为判断肿瘤恶性程度的一个新的辅助指标。本研究未发现Fas的表达与NHL的恶性度高低有关，关于Fas和Fas-L在NHL发病机制中的作用尚有待于进一步研究。
作者简介：张伟，女，26岁，硕士生。研究方向：肿瘤病理
周韧，男，41岁，副教授，硕士生导师
参考文献
1，于 镔，石群立，孙桂勤.原发性中枢神经系统恶性淋巴瘤Bcl-2蛋白的表达.诊断病理学杂志，1997；4(3)：145
, 百拇医药
2，Pezzella F, Tse AGC, Cordell JL et al. Expression of the Bcl-2 oncogene protein is not specific for the 14:18 chromomal translocation. Am J Pathol, 1990;137:225
3，Lipporen P, Aaltomma S. Apoptosis in bladder cancer as related to standard prognostic factors, prognosis. J Pathol, 1994;173:333
4，宝福凯.Bcl-2基因家族对细胞凋亡的调节.生理科学进展，1996；27(1)：67
5，李，江，张 溪.Fas(Apo-1/CD95)及其配体在免疫病理学中的作用.细胞与分子免疫学杂志，1997；13(增2)：42
收稿日期：1998-10-12
990112, 百拇医药
单位：张伟 周韧 陈培辉(浙江大学医学院病理学教研室，杭州 310031)
关键词：非霍奇金淋巴瘤；Bcl-2；Bax；Fas；Fas-L；凋亡；免疫组织化学
54例非霍奇金病Bcl摘要 目的：研究凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的表达及意义。方法：应用免疫组化S-P法对54例NHL进行检测。结果：(1)Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L阳性率分别为50%、83.8%、88.9%和88.7%。(2)反应性增生淋巴滤泡与肿瘤性滤泡的Bcl-2表达方式相反。(3)Bcl-2在B细胞性NHL中的表达高于T细胞性NHL。(4)低度恶性B细胞性NHL中Bcl-2的表达高于中～高度恶性组，而Fas-L的表达强度低于中～高度恶性组。结论：Bcl-2的免疫组化检测是鉴别淋巴结反应性增生与滤泡性淋巴瘤较可靠的诊断方法。Bcl-2在B细胞性NHL发病机制中比在T细胞性NHL中可能发挥更重要的作用。对Bcl-2和Fas-L的免疫组化检测可能对估计NHL恶性程度及预后有一定价值。
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中国图书分类号 R733.1 文献标识 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0035-03
Study on expression of Bcl-2、Bax、Fas and Fas-L in 54 cases of non-Hodgkin's lymphoma
Zhang Wei, Zhou Ren, Chen Peihui
(Morphologic Center and Department of Pathology, Medical College of Zhejiang University, Hangzhou 310031)
ABSTRACT Purpose To study the expression and signifcance of Bcl-2、Bax、Fas and Fas-L in non-Hodgkins lymphoma (NHL). Methods Fifty four cases of NHL were examined with immunohistochemistry technique. Results (1)The positivity rates of Bcl-2、Bax、Fas and Fas-L were 50%, 83 .9%, 88.9% and 88.7% respectively. (2)The expressive style of Bcl-2 in neoplastic follicle was contrary to that in reative follicle. (3)The expression of Bcl-2 in B-cell lymphoma was significantly higher than that in T-cell lymphoma. (4) The expression of Bcl-2 in low grade B-cell lymphoma was significantly higher than that in intermediate to high grade B-cell lymphoma, while the expressive intensity of Fas-L was the opposite. Conclusions The immunohistochemical detection of Bcl-2 may be used to differentiate follicular lymphoma from reactive hyperplasia in lymph node. Bcl-2 may play more important role in the pathogenesis of B-cell NHL than in the pathogenesis of T-cell NHL. Bcl-2 and Fas-L may be helpful in predicting the grade of malignancy and the prognosis of patients with NHL.
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KEY WORDS lymphoma; Bcl-2; Bax; Fas; Fas-L; apoptosis; immunohistochemistry
细胞凋亡及其调控基因异常是肿瘤发生的重要机制之一，并直接影响着肿瘤的生物学行为。本文应用免疫组化方法对54例非霍奇金病(NHL)中凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L的表达进行检测，从而对它们的临床价值进行初步探讨。
1 材料和方法
1.1 材料 收集1991～1998年病理确诊为NHL的手术和活检标本54例。其中，男37例、女17例，男女比例为2.2∶1，年龄4～78岁，平均49.4岁。T细胞性15例(27.8%)、B细胞性39例(72.2%)。结内21例(38.9%)，结外33例(61.1%)中有21例为胃肠道原发NHL(占结外63.6%)。7例正常淋巴结、胸腺和慢性扁桃体炎标本做对照观察。全部标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色。参考修订的欧美地区淋巴瘤分类标准(Real)，将B细胞性NHL分成低度恶性者20例，中～高度恶性者19例，T细胞性NHL低度恶性者5例，中～高度恶性者10例。
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表1 Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白在B和T细胞性NHL中的表达强度和表达率
类型
n
Bcl-2
阳性率
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Bax
阳性率
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Fas-L
阳性率
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86.7
与T细胞性NHL相比，△P<0.01
表2 Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白在不同恶性程度B细胞性NHL中的表达强度和表达率
类型
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n
Bcl-2
阳性率 (%)
Bax
阳性率
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Fas
阳性率
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Fas-L
阳性率
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低度恶性
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中～高度恶性
19
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与中～高度恶性组相比，△P<0.01
1.2 方法 采用免疫组化S-P法染色，CD45RO(UCHL1)、Bcl-2抗体为Dako产品，LCA、CD20(L26)、Bax、Fas、Fas-L抗体和S-P试剂盒购自北京中山生物技术公司。
1.3 结果判定 根据阳性肿瘤细胞所占比例分为4级：小于1%为(-)，1%～25%为(+)，26%～50%为(++)，大于50%为(+++)〔1〕。
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1.4 统计学处理 对表达强度和表达率的比较分别采用等级资料秩和检验和χ2检验。
2 结果
2.1 正常和反应性增生淋巴组织及肿瘤组织边缘残留正常滤泡中Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白的表达与分布 Bcl-2在滤泡套区强表达，滤泡间区弱表达，而滤泡生发中心呈阴性反应。Bax、Fas和Fas-L的表达非常相似，滤泡中心呈强表达，套区和滤泡间区弱表达。
2.2 NHL中Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白的表达与分布 如表1所示，Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L在54例NHL中表达的总阳性率分别为：50.0%、83.3%、88.9%和87.0%。在5例滤泡型淋巴瘤中，均有Bcl-2表达，阳性细胞主要弥漫分布于肿瘤滤泡中心，肿瘤滤泡周围及间区仅见散在阳性瘤细胞；在弥漫性淋巴瘤中呈弥漫或散在分布。Bcl-2在B细胞性NHL中的表达强度和表达率均高于T细胞性NHL(P<0.01)。Bax、Fas和Fas-L阳性细胞在肿瘤性滤泡中的表达与在反应性滤泡中的表达方式相似；在弥漫性NHL中弥漫或散在分布，其中Fas-L有肿瘤浸润处阳性表达更强的倾向。在B和T细胞性NHL之间Bax和Fas的表达差异无显著性，Fas-L表达强度显示出差异(P<0.01)。
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2.3 Bcl-2、Bax、Fas和Fas-L蛋白的表达与肿瘤恶性程度的关系 如表2所示，在B细胞性NHL中，低度恶性组Bcl-2表达强度和表达率均高于中～高度恶性组(P<0.01)，Fas-L表达强度低于中～高度恶性组(P<0.01)。Bax和Fas在两组NHL中的表达差异无显著性。T细胞性NHL因例数太少，未进行统计处理。
3 讨论
Bcl-2是目前公认的重要细胞凋亡调节基因/蛋白，在淋巴瘤及其他肿瘤中均有不同程度的表达。在本研究中，正常或反应性增生淋巴组织Bcl-2优势分布于滤泡套区，生发中心呈阴性反应。而在5例滤泡型淋巴瘤中Bcl-2全部表达，并且表达方式恰与反应性淋巴滤泡相反，肿瘤性滤泡中心阳性细胞弥漫分布，而在滤泡周围散在分布。这种截然相反的分布方式与文献报道一致，即Bcl-2蛋白检测是鉴别反应性增生淋巴组织与滤泡型淋巴瘤较可靠的诊断方法。此外，本研究中Bcl-2总阳性率仅为50%(27/54)，明显低于美国Pezzella等的结果(81%)〔2〕，这可能与国外滤泡型淋巴瘤所占的比例(40%～45%)明显高于我国(5.2%)有关。从统计结果可知，Bcl-2在B细胞性NHL中的表达高于T细胞性NHL病例，似乎提示Bcl-2在B细胞性NHL，特别是滤泡型淋巴瘤发病中比在T细胞性NHL中发挥更重要的作用。
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本研究发现，Bcl-2表达强度和表达率与NHL的恶性程度有关，低度恶性组表达高于中～高度恶性组。结合文献，我们的结果提示低度恶性NHL的发病机制与中～高度恶性NHL有所不同，Bcl-2高表达导致异常细胞因生存期延长而过度积累可能是低度恶性NHL的主要发病机制，其临床表现不凶险，但治疗反应差可能与此有关；在中～高度恶性NHL中，肿瘤恶性程度增高，细胞增殖更加活跃，凋亡也相应活跃，在一较高的水平上保持相对平衡，作为抗凋亡蛋白的Bcl-2蛋白表达也减少〔3〕。中～高度恶性NHL的发病机制中可能还存在除Bcl-2以外的影响因素。由此我们认为，Bcl-2有可能成为估计肿瘤预后的一个指标。目前已知Bcl-2基因/蛋白已发展成一个家族，包括Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等抑制凋亡基因/蛋白和Bax、Bcl-Xs、Bak、Bad等促凋亡基因/蛋白〔4〕。Bcl-2家族成员是以形成同源二聚体或异源二聚体如Bcl-2和Bax之间来调节细胞的存亡。本文结果显示，Bax虽然在多数淋巴瘤中都有弥漫性表达，但不同恶性程度的NHL中其表达差异并无显著性，这一点与许良中等的研究结果相同，由此我们推测，在NHL发生和发展中Bcl-2和Bax之间可能存在更为复杂的调节机制 。
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本文还检测了Fas/Fas-L蛋白在NHL中的表达，结果显示：Fas-L在中～高度恶性组B细胞性NHL中的表达强度高于低度恶性组(P<0.01)，并且有侵袭处肿瘤细胞表达更强的倾向。目前认为，Fas/Fas-L在肿瘤细胞的免疫逃逸机制中起重要作用〔5〕。由于高表达Fas-L的一些细胞具有更强逃避机体免疫的能力，能杀伤周围正常浸润的淋巴细胞，因而肿瘤更具侵袭性，由此推测Fas-L有可能成为判断肿瘤恶性程度的一个新的辅助指标。本研究未发现Fas的表达与NHL的恶性度高低有关，关于Fas和Fas-L在NHL发病机制中的作用尚有待于进一步研究。
作者简介：张伟，女，26岁，硕士生。研究方向：肿瘤病理
周韧，男，41岁，副教授，硕士生导师
参考文献
1，于 镔，石群立，孙桂勤.原发性中枢神经系统恶性淋巴瘤Bcl-2蛋白的表达.诊断病理学杂志，1997；4(3)：145
, 百拇医药
2，Pezzella F, Tse AGC, Cordell JL et al. Expression of the Bcl-2 oncogene protein is not specific for the 14:18 chromomal translocation. Am J Pathol, 1990;137:225
3，Lipporen P, Aaltomma S. Apoptosis in bladder cancer as related to standard prognostic factors, prognosis. J Pathol, 1994;173:333
4，宝福凯.Bcl-2基因家族对细胞凋亡的调节.生理科学进展，1996；27(1)：67
5，李，江，张 溪.Fas(Apo-1/CD95)及其配体在免疫病理学中的作用.细胞与分子免疫学杂志，1997；13(增2)：42
收稿日期：1998-10-12
990112, 百拇医药