老年肾移植术后受者环孢素的临床用药
作者：徐 峰 吴朝晖 邹恒琴
单位：徐 峰 吴朝晖 邹恒琴(第一军医大学珠江医院，广州 510282)
关键词：环孢素；治疗药物监测；肾脏移植；老年人
中国老年学杂志/990107 摘 要 目的 对14例接受同种异体肾脏移植术的老年受者术后第1个月内环孢素用药进行回顾性分析。方法 以14例青年肾移植受者术后环孢素的用药作对照，采用荧光偏振免疫测定法(EPIA)，以单克隆抗体试剂测定环孢素血药浓度，并测定受者的血清肌酐、尿素氮水平，计算环孢素血药浓度与剂量比值R。结果 在术后1个月内所有受者的移植肾功能均恢复良好，老年组14例环孢素的平均给药剂量为5.65±1.30 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为346.07±103.38 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为61.61±15.29，血尿素氮浓度平均为9.49±7.36 mmol/L，血清肌酐浓度平均为138.93±100.25 μmol/L；青年组14例环孢素的平均给药剂量为6.89±0.65 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为315.25±108.24 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为47.00±18.94，血尿素氮水平平均为13.70±6.45 mmol/L，血清肌酐水平平均为154.77±48.47 μmol/L。统计学结果发现两组受者在环孢素血药浓度、尿素氮、血清肌酐水平无显著差异，而老年组受者环孢素的给药剂量较青年组受者的环孢素剂量显著降低(P<0.01)，环孢素浓度剂量比值R显著增加(P<0.05)。结论 在老年肾移植受者即使注意减少了环孢素的用药剂量，其血药浓度水平仍可能较高，提示应加强老年肾移植术后受者的环孢素血药浓度监测，做到个体化给药，以预防和减少毒性反应的发生。
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由于新型免疫抑制剂环孢素应用于肾脏移植，极大地提高了移植肾1年存活率，降低了排斥反应的发生率，老年肾移植患者日益增多。然而环孢素的体内药物个体间差异较大，相同剂量的环孢素在不同的肾移植受者中血药浓度存在差异，且不同的老年个体对环孢素的吸收、分布、代谢、排泄等过程亦存在差异〔1〕，故临床上对老年肾移植受者的环孢素血药浓度的监测就显得非常重要。本文通过对14例接受同种异体肾脏移植术的老年受者术后第1个月内环孢素的用药情况进行回顾性分析，以期为老年受者临床合理使用环孢素提供有益的资料。
1 对象与方法
1.1 病例选择 本工作从1995年5月～1997年5月。14例男性老年肾移植术后受者，年龄60～67岁，平均63.9±3.3岁，体重54.5～65 kg，平均57.1±3.45 kg。肾移植术后均采用环孢素、泼尼松二联免疫抑制方案。环孢素的用法为：术后即日起开始服用，每日剂量为3～7 mg/kg，并根据患者的临床表现、生化指标、环孢素血药浓度调整给药剂量。另随机选择14例男性青年肾移植术后受者，年龄27～34岁，平均32.9±2.5岁，体重46～98 kg，平均60.5±16.5 kg。肾移植术后同样采用环孢素、泼尼松二联免疫抑制方案。环孢素的用法为：术后即日起开始服用，每日剂量为6～8 mg/kg，并根据患者的临床表现、生化指标、环孢素血药浓度调整给药剂量。两组患者在研究期间均没有服用对环孢素药物浓度有影响的药物。
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1.2 方法 肾移植术后受者服用一固定剂量的环孢素达3d以上者，分别于晨8∶00服药前采肘前静脉血，用EDTA抗凝，在TDx仪上采用荧光偏振免疫法(FPIA)以单克隆抗体试剂测定环孢素稳态谷值全血药物浓度。并同时测定受者的血清肌酐、尿素氮浓度。TDx仪及单克隆抗体试剂均系美国雅培公司产品。
1.3 数据处理 计算环孢素血药浓度与剂量的比值R。所有数据均以
±s表示，老年组与青年组的数据差异采用组间对照t检验。
2 结 果
在术后第1个月内所有受者的移植肾功能均恢复良好，没有发生排斥反应。老年组14例环孢素的平均给药剂量为5.64±1.30 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为346.07±103.38 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为61.61±15.29，血尿素氮浓度平均为9.49±7.36 mmol/L，血清肌酐浓度平均为138.93±100.25 μmol/L；青年组14例环孢素的平均给药剂量为6.89±0.65 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为315.25±108.24 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为47.00±18.94，血尿素氮水平为13.70±6.45 mmol/L，血清肌酐水平平均为154.77±48.47 μmol/L。统计学结果发现两组受者的环孢素血药浓度、尿素氮、血清肌酐水平无显著差异，而老年组受者环孢素的给药剂量较青年组受者显著降低(P<0.01)，环孢素浓度剂量比值R显著增加(P<0.05)。
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3 讨 论
随着肾移植手术技术水平的不断改进和环孢素等新型免疫抑制剂应用经验的积累，老年不再是影响接受肾移植手术的主要因素〔2〕。资料表明50岁以上肾移植患者1年存活率已提高到80%～85%，移植肾存活率也明显提高〔3〕。老年患者只要自身条件良好，无影响手术和术后免疫抑制剂治疗的禁忌症及潜在的危险因素，在精良的血液净化条件下，就可以实施肾移植术。而术后免疫抑制剂的合理应用则成为一个关键的影响因素。
由于机体老化，组织结构和物质代谢的变异，导致药物吸收、分布、代谢、排泄等发生改变。影响环孢素血药浓度的因素很多，除吸收因素外，个体的药物代谢能力可能是一个较大的影响因素。环孢素主要在肝脏由P-450酶系代谢，P-450酶系的活性个体间差异很大，直接影响环孢素的体内原型水平和代谢物的水平〔4〕。老年患者肝细胞萎缩，肝细胞数减少，门脉和胆管周围纤维变性，肝血流量减少，肝脏中P-450微粒体药物氧化代谢酶活性下降，从而使环孢素代谢降低，药物在体内蓄积，导致血液中环孢素药物浓度增加，极易引起环孢素不良反应的发生。本研究中虽然没有发生环孢素药物中毒，但统计结果却证明：尽管老年组受者的环孢素剂量显著小于青年组受者的环孢素剂量，降低了18.14%，但其对应的环孢素血药浓度却较高，增加了9.78%，环孢素浓度剂量比值亦显著大于青年组受者的浓度剂量比值(P<0.05)，增加了23.71%。提示小剂量的环孢素在老年肾移植受者可产生高水平的环孢素血药浓度。此外由于老年患者免疫功能一般都比较低下〔2〕，所以我们提出在临床上环孢素的剂量应从严控制。
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我们之前的回顾性研究结果表明：环孢素血药浓度与给药剂量呈正相关关系，但并非线性相关。术后正常组环孢素的给药剂量平均为5.2±1.9 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度平均为309.85±131.69 μg/L；术后急性排斥组环孢素的给药剂量平均为4.8±1.6 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度平均为165.80±123.13 μg/L；术后毒性组环孢素的给药剂量平均为6.2±1.0 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度平均为556.51±102.50 μg/L。三组之间环孢素的给药剂量无显著性差异(P>0.05)，但环孢素血药浓度却相差很大，两两之间均有显著性甚至极显著性差异(正常组与排斥组P<0.05；正常组与毒性组P<0.05；排斥组与毒性组P<0.01)〔5〕。结合本文研究结果，我们提出如果纯粹考虑年龄这一因素，则环孢素血药浓度与给药剂量不呈正相关关系。有鉴于此，肾移植术后老年受者较其他年龄段受者必须更为密切地监测环孢素的血药浓度，并结合受者其它的临床生化指标，调整给药剂量，做到个体化用药，以预防和减少环孢素药物毒性的发生。
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作者简介：徐 峰，男，33岁，副主任药师，讲师，现为中国医学科学院医药生物技术研究所肿瘤学博士生，研究方向：临床药理
参考文献
1 Yee GC，Mcguire TR.Pharmacokinetic durg interactions with cyclosporine.Clin Pharmacokinet，1990；19：319
2 Raymond JT，Elmahdi AE,Elizabaht AD et al.Renal transplantationin older people.Lancet，1994；343：461
3 Ismail N，Hakin RM，Helderman JH.Renal replacement therapies in the elderly:Part Ⅱ.Renal transplantation.Am J Kindney Disease，1994；23：1
4 徐 峰，邹恒琴，姚育法.肾移植受者环孢素单克隆/多克隆浓度比值测定.中国药学杂志，1995；30(suppl)：133
5 吴朝晖，徐 峰，邹恒琴.肾移植术后受者环孢素的血药浓度监测.中国临床药理学与治疗学杂志，1997；2：45
〔1997-09-17收稿 1998-11-01修回〕, http://www.100md.com
单位：徐 峰 吴朝晖 邹恒琴(第一军医大学珠江医院，广州 510282)
关键词：环孢素；治疗药物监测；肾脏移植；老年人
中国老年学杂志/990107 摘 要 目的 对14例接受同种异体肾脏移植术的老年受者术后第1个月内环孢素用药进行回顾性分析。方法 以14例青年肾移植受者术后环孢素的用药作对照，采用荧光偏振免疫测定法(EPIA)，以单克隆抗体试剂测定环孢素血药浓度，并测定受者的血清肌酐、尿素氮水平，计算环孢素血药浓度与剂量比值R。结果 在术后1个月内所有受者的移植肾功能均恢复良好，老年组14例环孢素的平均给药剂量为5.65±1.30 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为346.07±103.38 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为61.61±15.29，血尿素氮浓度平均为9.49±7.36 mmol/L，血清肌酐浓度平均为138.93±100.25 μmol/L；青年组14例环孢素的平均给药剂量为6.89±0.65 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为315.25±108.24 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为47.00±18.94，血尿素氮水平平均为13.70±6.45 mmol/L，血清肌酐水平平均为154.77±48.47 μmol/L。统计学结果发现两组受者在环孢素血药浓度、尿素氮、血清肌酐水平无显著差异，而老年组受者环孢素的给药剂量较青年组受者的环孢素剂量显著降低(P<0.01)，环孢素浓度剂量比值R显著增加(P<0.05)。结论 在老年肾移植受者即使注意减少了环孢素的用药剂量，其血药浓度水平仍可能较高，提示应加强老年肾移植术后受者的环孢素血药浓度监测，做到个体化给药，以预防和减少毒性反应的发生。
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由于新型免疫抑制剂环孢素应用于肾脏移植，极大地提高了移植肾1年存活率，降低了排斥反应的发生率，老年肾移植患者日益增多。然而环孢素的体内药物个体间差异较大，相同剂量的环孢素在不同的肾移植受者中血药浓度存在差异，且不同的老年个体对环孢素的吸收、分布、代谢、排泄等过程亦存在差异〔1〕，故临床上对老年肾移植受者的环孢素血药浓度的监测就显得非常重要。本文通过对14例接受同种异体肾脏移植术的老年受者术后第1个月内环孢素的用药情况进行回顾性分析，以期为老年受者临床合理使用环孢素提供有益的资料。
1 对象与方法
1.1 病例选择 本工作从1995年5月～1997年5月。14例男性老年肾移植术后受者，年龄60～67岁，平均63.9±3.3岁，体重54.5～65 kg，平均57.1±3.45 kg。肾移植术后均采用环孢素、泼尼松二联免疫抑制方案。环孢素的用法为：术后即日起开始服用，每日剂量为3～7 mg/kg，并根据患者的临床表现、生化指标、环孢素血药浓度调整给药剂量。另随机选择14例男性青年肾移植术后受者，年龄27～34岁，平均32.9±2.5岁，体重46～98 kg，平均60.5±16.5 kg。肾移植术后同样采用环孢素、泼尼松二联免疫抑制方案。环孢素的用法为：术后即日起开始服用，每日剂量为6～8 mg/kg，并根据患者的临床表现、生化指标、环孢素血药浓度调整给药剂量。两组患者在研究期间均没有服用对环孢素药物浓度有影响的药物。
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1.2 方法 肾移植术后受者服用一固定剂量的环孢素达3d以上者，分别于晨8∶00服药前采肘前静脉血，用EDTA抗凝，在TDx仪上采用荧光偏振免疫法(FPIA)以单克隆抗体试剂测定环孢素稳态谷值全血药物浓度。并同时测定受者的血清肌酐、尿素氮浓度。TDx仪及单克隆抗体试剂均系美国雅培公司产品。
1.3 数据处理 计算环孢素血药浓度与剂量的比值R。所有数据均以
±s表示，老年组与青年组的数据差异采用组间对照t检验。2 结 果
在术后第1个月内所有受者的移植肾功能均恢复良好，没有发生排斥反应。老年组14例环孢素的平均给药剂量为5.64±1.30 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为346.07±103.38 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为61.61±15.29，血尿素氮浓度平均为9.49±7.36 mmol/L，血清肌酐浓度平均为138.93±100.25 μmol/L；青年组14例环孢素的平均给药剂量为6.89±0.65 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度的平均值为315.25±108.24 μg/L，环孢素浓度与剂量之比值R平均为47.00±18.94，血尿素氮水平为13.70±6.45 mmol/L，血清肌酐水平平均为154.77±48.47 μmol/L。统计学结果发现两组受者的环孢素血药浓度、尿素氮、血清肌酐水平无显著差异，而老年组受者环孢素的给药剂量较青年组受者显著降低(P<0.01)，环孢素浓度剂量比值R显著增加(P<0.05)。
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3 讨 论
随着肾移植手术技术水平的不断改进和环孢素等新型免疫抑制剂应用经验的积累，老年不再是影响接受肾移植手术的主要因素〔2〕。资料表明50岁以上肾移植患者1年存活率已提高到80%～85%，移植肾存活率也明显提高〔3〕。老年患者只要自身条件良好，无影响手术和术后免疫抑制剂治疗的禁忌症及潜在的危险因素，在精良的血液净化条件下，就可以实施肾移植术。而术后免疫抑制剂的合理应用则成为一个关键的影响因素。
由于机体老化，组织结构和物质代谢的变异，导致药物吸收、分布、代谢、排泄等发生改变。影响环孢素血药浓度的因素很多，除吸收因素外，个体的药物代谢能力可能是一个较大的影响因素。环孢素主要在肝脏由P-450酶系代谢，P-450酶系的活性个体间差异很大，直接影响环孢素的体内原型水平和代谢物的水平〔4〕。老年患者肝细胞萎缩，肝细胞数减少，门脉和胆管周围纤维变性，肝血流量减少，肝脏中P-450微粒体药物氧化代谢酶活性下降，从而使环孢素代谢降低，药物在体内蓄积，导致血液中环孢素药物浓度增加，极易引起环孢素不良反应的发生。本研究中虽然没有发生环孢素药物中毒，但统计结果却证明：尽管老年组受者的环孢素剂量显著小于青年组受者的环孢素剂量，降低了18.14%，但其对应的环孢素血药浓度却较高，增加了9.78%，环孢素浓度剂量比值亦显著大于青年组受者的浓度剂量比值(P<0.05)，增加了23.71%。提示小剂量的环孢素在老年肾移植受者可产生高水平的环孢素血药浓度。此外由于老年患者免疫功能一般都比较低下〔2〕，所以我们提出在临床上环孢素的剂量应从严控制。
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我们之前的回顾性研究结果表明：环孢素血药浓度与给药剂量呈正相关关系，但并非线性相关。术后正常组环孢素的给药剂量平均为5.2±1.9 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度平均为309.85±131.69 μg/L；术后急性排斥组环孢素的给药剂量平均为4.8±1.6 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度平均为165.80±123.13 μg/L；术后毒性组环孢素的给药剂量平均为6.2±1.0 mg/kg.d-1，环孢素血药浓度平均为556.51±102.50 μg/L。三组之间环孢素的给药剂量无显著性差异(P>0.05)，但环孢素血药浓度却相差很大，两两之间均有显著性甚至极显著性差异(正常组与排斥组P<0.05；正常组与毒性组P<0.05；排斥组与毒性组P<0.01)〔5〕。结合本文研究结果，我们提出如果纯粹考虑年龄这一因素，则环孢素血药浓度与给药剂量不呈正相关关系。有鉴于此，肾移植术后老年受者较其他年龄段受者必须更为密切地监测环孢素的血药浓度，并结合受者其它的临床生化指标，调整给药剂量，做到个体化用药，以预防和减少环孢素药物毒性的发生。
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作者简介：徐 峰，男，33岁，副主任药师，讲师，现为中国医学科学院医药生物技术研究所肿瘤学博士生，研究方向：临床药理
参考文献
1 Yee GC，Mcguire TR.Pharmacokinetic durg interactions with cyclosporine.Clin Pharmacokinet，1990；19：319
2 Raymond JT，Elmahdi AE,Elizabaht AD et al.Renal transplantationin older people.Lancet，1994；343：461
3 Ismail N，Hakin RM，Helderman JH.Renal replacement therapies in the elderly:Part Ⅱ.Renal transplantation.Am J Kindney Disease，1994；23：1
4 徐 峰，邹恒琴，姚育法.肾移植受者环孢素单克隆/多克隆浓度比值测定.中国药学杂志，1995；30(suppl)：133
5 吴朝晖，徐 峰，邹恒琴.肾移植术后受者环孢素的血药浓度监测.中国临床药理学与治疗学杂志，1997；2：45
〔1997-09-17收稿 1998-11-01修回〕, http://www.100md.com