氟尿嘧啶雾化吸入加放疗治疗中心型肺癌临床疗效观察
作者：王凤明 朱晓代 王佩国 邹树玉
单位：天津市肿瘤医院放疗科(300060)
关键词：
实用医学杂志990118 肺癌治疗虽然方法很多，但近几十年来疗效似未有实质性改善，究其原因原发癌未控制是肺癌治疗失败的主要原因之一。为提高肺癌的局部控制率，减轻放疗的副作用，我科自1995年10月～1997年10月应用氟尿嘧啶(5-Fu)雾化吸入加放疗治疗中心型肺癌，临床上取得了一定的效果和经验，总结分析如下。
1 资料与方法
1.1 对象 本组病人主要为因各种原因(肿瘤已属晚期无法手术切除、心肺功能差或因年龄过大不能耐受手术等)，而未行手术治疗的TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期(T2～4 N2～3 M0)的中心型肺癌患者。年龄40～69岁(平均56岁)。所有病人均为男性。随机分为治疗组和对照组，前者32例，其中鳞癌18例，未分化小细胞癌12例，腺癌2例；后者28例，其中鳞癌18例，小细胞未分化癌10例。
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1.2 治疗方法 应用加密封面罩的超声雾化器，在通风良好的治疗室内进行吸入治疗。治疗组吸入5-Fu 250 mg+DXM(地塞米松)5 mg+NS(生理盐水)40 ml，每次持续20分钟，每日2次，每次间隔6小时，每周3天。吸入治疗前用牛奶漱口，并将牛奶吞入胃内，以保护消化道粘膜，吸入完毕用清水反复嗽口以去除残存在口腔内的5-Fu药液，每例患者5-Fu总量为9 g。对照组使用普通雾化液(糜蛋白酶4 000万u、庆大霉素8万u、氟美松5 mg)，吸入次数、时间与治疗组相同。
两组病人的放疗时间、技术方法和剂量相同，每日放疗1次，每次放疗均在吸入雾化液半小时后进行。原发灶及肺门、纵隔淋巴结放射DT 60 Gy共6～7周30次，锁骨上区有淋巴结转移者行锁上区照射，小细胞肺癌行双锁骨上区预防性照射。
2 结果
近期疗效按照WHO实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR),好转(MR)，稳定(SD)和进展(PD)。缓解率为CR+PR。结果见表1。治疗未发现因吸入5-Fu所致的呼吸道、消化道及其它不良反应。结果提示5-Fu雾化吸入加放疗疗效优于单纯放疗，能提高鳞癌和小细胞未分化癌的缓解率，尤其能提高完全缓解率。5-Fu雾化吸入加放疗对腺癌的疗效较单纯放疗似无明显意义。
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表1 5-Fu雾化吸入加放疗临床疗效(例，%) 疗效
治疗组
对照组
鳞癌
小细胞癌
腺癌
鳞癌
小细胞癌
CR
7(38.89)
5(41.67)
3(16.67)
, http://www.100md.com 1(10.00)
PR
11(61.11)
6(50.00)
1(50.00)
10(55.56)
5(50.00)
SD
1(8.33)
1(50.00)
5(27.78)
4(40.00)
, http://www.100md.com
CR+PR
93.75
67.86
3 讨论
3.1 单纯放疗治疗晚期肺癌疗效仍较差，需与化疗或其他治疗措施联合应用。理想的化疗是化学药物直接作用于肿瘤靶组织，以产生最大的肿瘤细胞杀伤作用，而对肿瘤周围正常组织毒副作用最小。5-Fu经过雾化吸入后50%以上的1～5 μm直径的粒子能够到达周围细支气管，而且与放疗同时应用具有放疗增敏作用，二者联合应用可使常规放疗量缩减。
Tatsumura等[1]1983年首次报告对于中心型肺癌雾化吸入5-Fu后局部药物浓度高，作用时间长，具有较好的抗肿瘤效果。之后该作者又经动物实验及血清检测分析及外科手术标本和临床病例实践进一步证明雾化吸入后高浓度的5-Fu存在于气管及肺门支气管壁。气管壁5-Fu浓度治疗后1小时最高，之后随时间而降低；肺门区支气管壁5-Fu浓度高且维持时间长，持续至治疗后4小时；而周围肺组织中的5-Fu浓度只是气管壁和主支气管壁的1/10。5-Fu的代谢产物FUR和FUdR也几乎只存在于气管和支气管壁内。血清5-Fu浓度在治疗后5分钟开始升高，10分钟时最高，15分钟开始下降，30～45分钟逐渐消失。肿瘤组织中的5-Fu水平明显高于正常肺组织内的5-Fu水平；中心型肺癌肿瘤组织中的5-Fu浓度高于肿瘤周围正常肺组织的5～15倍。肺门区淋巴结内的5-Fu水平明显高于纵隔淋巴结内的水平。临床上治疗10例中心型肺癌患者，其中CR 2例，平均每例5-Fu量为11 750 mg(10 500～13 000 mg)，PR 4例，平均每例5-Fu量为5 875 mg(4 750～7 500 mg)，而无效者每例平均5-Fu量2 500 mg(1 750～3 250 mg)[2]。
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3.2 结合文献及本研究归纳起来5-Fu雾化吸入加放疗治疗中心型肺癌具有以下特点：(1)5-Fu经过超声雾化成粒子，通过口腔吸入直接作用于肿瘤组织，使局部的5-Fu及其代谢产物FUR和FUdR浓度增高。5-Fu抗肿瘤作用剂量水平为0.05 mg/g[3]，而该方法在治疗后4～6小时肿瘤组织5-Fu浓度为0.086 mg/g[2]，已大大超过有效治疗浓度，同时对周围正常肺组织影响极小；(2)肿瘤组织的存在，干扰或破坏了支气管树粘膜纤毛的正常运动，延缓了分泌功能[1]。吸入5-Fu后延长了与肿瘤组织的接触时间，从而最大限度地发挥杀肿瘤细胞的作用；(3)5-Fu经雾化吸入后经气管壁及支气管壁吸收后可进入肺门区的淋巴结内，从而对局部淋巴结转移有一定的治疗作用；(4)5-Fu具有放疗增敏作用，雾化吸入与放疗结合应用，可提高放疗的疗效，尤其似乎可提高完全缓解率(CR)。同时有望减少放疗总量，从而减少放疗对肺组织的并发症，使患者保持良好的肺功能，提高生存质量；(5)副作用轻微，气管—支气管树对雾化吸入的5-Fu具有很好的耐受性，通常无明显的呼吸道反应，偶可见胃炎，疗前通过用牛奶湿润，疗后漱口完全可以预防；(6)操作简便，费用低廉，可广泛应用。
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3.3 在5-Fu雾化吸入治疗过程中作者发现有二个问题应引起注意：(1)吸入方法应得当，为了确保雾化液中高浓度的5-Fu能到达肿瘤组织，应掌握正确的吸入方法，即有节奏的反复深呼吸。如果吸入方法不正确，雾化液中的5-Fu可能停留在口腔或咽喉区域，达不到肿瘤部位，而降低了疗效；(2)治疗过程中治疗室的空气中可能弥散有部分5-Fu颗粒，对操作者可能有一定的潜在损害作用，所以治疗室应保持良好的通风和适当注意防护。
4 参考文献
1 Tatsumura T,Yamamoto K,Murakami A,et al. A new chemotherapeutic method for the treatment of the tracheal and bronchial cancers:nebulization chemotherapy.Jap J Cancer Clin,1983,29:765～770.
, http://www.100md.com
2 Tatsumura T,Koyama S,Tsujimoto M,et al. Further study of nebulization chemotherapy,a new chemotherapeutic method in the treatment of lung carcinomas:fundamental and clinical. Br J Cancer,1993,68(6):1146～1149.
3 Eguchi A,Hara Y,Kono A,et al. The minimum effective anticancer drug concentration of anticancer drugs in the tumor tissue abtained from the results of 5-Fu assay in the cases treated by regional arterial infusion. Jpn J Cancer Chemother,1979,6:373～377., http://www.100md.com
单位：天津市肿瘤医院放疗科(300060)
关键词：
实用医学杂志990118 肺癌治疗虽然方法很多，但近几十年来疗效似未有实质性改善，究其原因原发癌未控制是肺癌治疗失败的主要原因之一。为提高肺癌的局部控制率，减轻放疗的副作用，我科自1995年10月～1997年10月应用氟尿嘧啶(5-Fu)雾化吸入加放疗治疗中心型肺癌，临床上取得了一定的效果和经验，总结分析如下。
1 资料与方法
1.1 对象 本组病人主要为因各种原因(肿瘤已属晚期无法手术切除、心肺功能差或因年龄过大不能耐受手术等)，而未行手术治疗的TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期(T2～4 N2～3 M0)的中心型肺癌患者。年龄40～69岁(平均56岁)。所有病人均为男性。随机分为治疗组和对照组，前者32例，其中鳞癌18例，未分化小细胞癌12例，腺癌2例；后者28例，其中鳞癌18例，小细胞未分化癌10例。
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1.2 治疗方法 应用加密封面罩的超声雾化器，在通风良好的治疗室内进行吸入治疗。治疗组吸入5-Fu 250 mg+DXM(地塞米松)5 mg+NS(生理盐水)40 ml，每次持续20分钟，每日2次，每次间隔6小时，每周3天。吸入治疗前用牛奶漱口，并将牛奶吞入胃内，以保护消化道粘膜，吸入完毕用清水反复嗽口以去除残存在口腔内的5-Fu药液，每例患者5-Fu总量为9 g。对照组使用普通雾化液(糜蛋白酶4 000万u、庆大霉素8万u、氟美松5 mg)，吸入次数、时间与治疗组相同。
两组病人的放疗时间、技术方法和剂量相同，每日放疗1次，每次放疗均在吸入雾化液半小时后进行。原发灶及肺门、纵隔淋巴结放射DT 60 Gy共6～7周30次，锁骨上区有淋巴结转移者行锁上区照射，小细胞肺癌行双锁骨上区预防性照射。
2 结果
近期疗效按照WHO实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR),好转(MR)，稳定(SD)和进展(PD)。缓解率为CR+PR。结果见表1。治疗未发现因吸入5-Fu所致的呼吸道、消化道及其它不良反应。结果提示5-Fu雾化吸入加放疗疗效优于单纯放疗，能提高鳞癌和小细胞未分化癌的缓解率，尤其能提高完全缓解率。5-Fu雾化吸入加放疗对腺癌的疗效较单纯放疗似无明显意义。
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表1 5-Fu雾化吸入加放疗临床疗效(例，%) 疗效
治疗组
对照组
鳞癌
小细胞癌
腺癌
鳞癌
小细胞癌
CR
7(38.89)
5(41.67)
3(16.67)
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PR
11(61.11)
6(50.00)
1(50.00)
10(55.56)
5(50.00)
SD
1(8.33)
1(50.00)
5(27.78)
4(40.00)
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CR+PR
93.75
67.86
3 讨论
3.1 单纯放疗治疗晚期肺癌疗效仍较差，需与化疗或其他治疗措施联合应用。理想的化疗是化学药物直接作用于肿瘤靶组织，以产生最大的肿瘤细胞杀伤作用，而对肿瘤周围正常组织毒副作用最小。5-Fu经过雾化吸入后50%以上的1～5 μm直径的粒子能够到达周围细支气管，而且与放疗同时应用具有放疗增敏作用，二者联合应用可使常规放疗量缩减。
Tatsumura等[1]1983年首次报告对于中心型肺癌雾化吸入5-Fu后局部药物浓度高，作用时间长，具有较好的抗肿瘤效果。之后该作者又经动物实验及血清检测分析及外科手术标本和临床病例实践进一步证明雾化吸入后高浓度的5-Fu存在于气管及肺门支气管壁。气管壁5-Fu浓度治疗后1小时最高，之后随时间而降低；肺门区支气管壁5-Fu浓度高且维持时间长，持续至治疗后4小时；而周围肺组织中的5-Fu浓度只是气管壁和主支气管壁的1/10。5-Fu的代谢产物FUR和FUdR也几乎只存在于气管和支气管壁内。血清5-Fu浓度在治疗后5分钟开始升高，10分钟时最高，15分钟开始下降，30～45分钟逐渐消失。肿瘤组织中的5-Fu水平明显高于正常肺组织内的5-Fu水平；中心型肺癌肿瘤组织中的5-Fu浓度高于肿瘤周围正常肺组织的5～15倍。肺门区淋巴结内的5-Fu水平明显高于纵隔淋巴结内的水平。临床上治疗10例中心型肺癌患者，其中CR 2例，平均每例5-Fu量为11 750 mg(10 500～13 000 mg)，PR 4例，平均每例5-Fu量为5 875 mg(4 750～7 500 mg)，而无效者每例平均5-Fu量2 500 mg(1 750～3 250 mg)[2]。
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3.2 结合文献及本研究归纳起来5-Fu雾化吸入加放疗治疗中心型肺癌具有以下特点：(1)5-Fu经过超声雾化成粒子，通过口腔吸入直接作用于肿瘤组织，使局部的5-Fu及其代谢产物FUR和FUdR浓度增高。5-Fu抗肿瘤作用剂量水平为0.05 mg/g[3]，而该方法在治疗后4～6小时肿瘤组织5-Fu浓度为0.086 mg/g[2]，已大大超过有效治疗浓度，同时对周围正常肺组织影响极小；(2)肿瘤组织的存在，干扰或破坏了支气管树粘膜纤毛的正常运动，延缓了分泌功能[1]。吸入5-Fu后延长了与肿瘤组织的接触时间，从而最大限度地发挥杀肿瘤细胞的作用；(3)5-Fu经雾化吸入后经气管壁及支气管壁吸收后可进入肺门区的淋巴结内，从而对局部淋巴结转移有一定的治疗作用；(4)5-Fu具有放疗增敏作用，雾化吸入与放疗结合应用，可提高放疗的疗效，尤其似乎可提高完全缓解率(CR)。同时有望减少放疗总量，从而减少放疗对肺组织的并发症，使患者保持良好的肺功能，提高生存质量；(5)副作用轻微，气管—支气管树对雾化吸入的5-Fu具有很好的耐受性，通常无明显的呼吸道反应，偶可见胃炎，疗前通过用牛奶湿润，疗后漱口完全可以预防；(6)操作简便，费用低廉，可广泛应用。
, http://www.100md.com
3.3 在5-Fu雾化吸入治疗过程中作者发现有二个问题应引起注意：(1)吸入方法应得当，为了确保雾化液中高浓度的5-Fu能到达肿瘤组织，应掌握正确的吸入方法，即有节奏的反复深呼吸。如果吸入方法不正确，雾化液中的5-Fu可能停留在口腔或咽喉区域，达不到肿瘤部位，而降低了疗效；(2)治疗过程中治疗室的空气中可能弥散有部分5-Fu颗粒，对操作者可能有一定的潜在损害作用，所以治疗室应保持良好的通风和适当注意防护。
4 参考文献
1 Tatsumura T,Yamamoto K,Murakami A,et al. A new chemotherapeutic method for the treatment of the tracheal and bronchial cancers:nebulization chemotherapy.Jap J Cancer Clin,1983,29:765～770.
, http://www.100md.com
2 Tatsumura T,Koyama S,Tsujimoto M,et al. Further study of nebulization chemotherapy,a new chemotherapeutic method in the treatment of lung carcinomas:fundamental and clinical. Br J Cancer,1993,68(6):1146～1149.
3 Eguchi A,Hara Y,Kono A,et al. The minimum effective anticancer drug concentration of anticancer drugs in the tumor tissue abtained from the results of 5-Fu assay in the cases treated by regional arterial infusion. Jpn J Cancer Chemother,1979,6:373～377., http://www.100md.com