新型抗癫痫药——妥泰
作者：黄蕾
单位：重庆医科大学神经病学研究所 400016
关键词：癫痫；妥泰；抗癫痫药
重庆医学990142 (综述) 黄祖春 晏勇(审校)
摘要 妥泰(Topiramate)是一种新的抗癫痫药，具有多种抗痫机制，并有理想的药代动力学特征，无论是辅助用药或单独用药对成人及儿童顽固性癫痫患者发作控制都显示出明显效果，而副作用小，故为一种较理想的抗癫痫药物。
妥泰也称托吡酯(Topiramate TPM)商品名为Topamax，是一种新型抗癫痫药物(AEDs)，其化学结构为2，3：4，5-双氧-1-甲基亚乙基-β-D硫酸果糖，与现有的抗癫痫药完全不同，TPM不仅有多种抗癫痫作用机理[1-5]，而且具有理想的药代动力学特征[8-18]，临床试验结果已证明该药在治疗难治性部分性发作以及原发性全身性发作中有独特的疗效[5，14-19]。因此，TPM作为一种较为理想的AEDs，为癫痫特别是难治性癫痫患者的治疗带来了新的希望，具有极大的临床应用价值。
, 百拇医药
作用机制
TPM的主要作用机制至少涉及三个方面。首先，TPM可通过阻断电压依赖性钠通道而降低癫痫形成时的放电时程和每次放电产生的动作电位[2]。Coulter等[2]发现，TPM 20uM即可降低由去极化电流引发的动作电位频率，还能降低自发性癫痫形成时爆发性神经元点燃时程。其次，TPM通过一独特机理激活GABA引发CL-内流，加强了GABA活性[3]。现已证明GABA受体是一种CL-通道，内CL-内流引起抑制作用。在大鼠小脑颗粒细胞培养的荧光影像学研究中提示，治疗浓度的TPM与GABA合用较单用GBAB增快了CL-内流进入CL-神经元的流速[4，9]。此外，TPM有阻滞KA/AMPA型谷氨酸受体的作用[5]。在癫痫产生过程中有兴奋性神经介质的释放，其中主要是谷氨酸，其作用受体现多分为三类：N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、海人藻酸(KA)、d-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑呤(AMPA)受体。在鼠海马神经元培养中使用浓度大于或等于10uM的TPM就能产生浓度依赖性的降低KA引发的内向电流的作用，但增加TPM浓度不能对NMDA受体亚型产生效应[9]。体外的一些初步研究还表明TPM有碳酸酐酶同工酶弱抑制作用[6]，这与该药的某些副反应如肾结石形成有关，不作为抗癫痫机制的主要方面[7]。
, 百拇医药
药代动力学特性
从药代动力学观点来说，理想的抗癫痫药应是：口服吸收迅速，具有很高的生物利用度，病人之间的药动力学易变性很低，无活性代谢产物，对酶诱导或抑制无易感性。很少和其他药物有相互作用，半衰期长到足以每日1次或2次应用。TPM基本上符合这些标准。
TPM口服吸收迅速而完全，1～4小时可达峰水平，100mg口服生物利用度达81%～95%。TPM不论是和高脂食物同时服用还是空腹状态下服用，其吸收程度均一样，所以TPM的吸收不受食物影响，饭前饭后均可服用[8]。
TPM具有可预知的线性药代动力学特点。在TPM100mg、200mg和400mg bid稳态给药时，其血浆浓度与剂量成比例增高，个体间差异极小。因此，在TPM临床应用中不需血浆浓度监测[9]。
TPM的清除半衰期，在单药治疗时为20～30小时；在与酶诱导性AEDs合并应用时，TPM代谢加速，半衰期降至12～15小时。所以对一些TPM单一治疗或非酶诱导性AEDs合并TPM治疗的患者，每日只需一次顿服TPM；而与酶诱导性AEDs合用时，则TPM须bid给药[9，10]。
, 百拇医药
有80%的TPM由肾脏以原型排除，只有约20%的TPM被代谢成6种无活性产物[8]。但有肝酶诱导药物存在时，将有50%的TPM被代谢。当患者肾功能受损时，TPM的血浆和肾清除将显著降低；有严重肾功能损害时，患者TPM血浆浓度—时间曲线下面积(AUC)和t1/2常升高2～4倍，而口服清除率和肾脏清除率值降低，提示这些病人TPM的用量应减少[9]。
TPM与血浆蛋白的结全率仅9%～17%，与血浆蛋白的结全率高的药物同服时无显著相互作用[9]。
TPM与其它AEDs之间的相互作用研究显示，TPM对鲁米钠(PB)，苯妥英钠(PHT)，卡马西平(CBZ)和丙戊酸(VPA)的血浆浓度影响极小，仅在个别病人中经起血浆PHT水平的升高[9]。相反，上述四种药物均能降低TPM的血浆浓度，但VPA对TPM浓度的影响较小，无显著临床意义[11]。
, http://www.100md.com
此外TPM与非AEDs合用的研究发现，与避孕药合用时不会改变炔诺酮的血浆水平，却对乙炔雌二醇水平产生剂量依赖性降低，故当TPM与后者合用时应注意加大避孕药的服用剂量，以保证足够的血药浓度，以免避孕失败[12，13]，TPM与地高辛合用时地高辛浓度下降16%，总吸收下降12%，提示TPM增加加撤药时应监测地高辛水平[13]。
临床实验研究
基于上述复合抗痫机制，TPM可广泛用于多种类型癫痫患者的治疗。如成人及儿童的部分性和全身性发作，Lennox-Gastaut综合症等，目前，主要用于难治性部分性发作的添加治疗。
TPM目前多作为添加或合并用药，即在一般AEDs作用基础上加用TPM，临床上已证明此法对难治性部分性发作控制效果明显。1996年，10个欧洲和35个美国中心为评估TPM作为合并用药治疗成人伴或不伴继发全面发作的顽固性部分性癫痫的安全性和疗效共同进行了多中心、双盲安慰剂对照研究，共包括对常规AEDs治疗无效的534例患者，其中360例在原有AEDs的基础上加用TPM，174例加用安慰剂，结果发现实验组发作频率减少的中位数为30%～48%。在TPM组的9个剂量组(200～1000mg/天)中，7个组显示出TPM与安慰剂有显著统计学差异，最低有效量为200mg/天；TPM组中41%患者发作减少≥50%，19%发作减少≥75%，4%发作完全消失；对男女患者各年龄段及所有癫痫类型(复杂部分性发作、单纯性发作，全身强直阵挛性发作)，与安慰剂比较TPM均能明显降低发作频率[14]。Privitera[5]在进行临床对照试验时也发现，有27%～47%难治性成人患者发作频率下降50%以上，9%～36%下降75%以上，远高于服用安慰剂对照组的0%～18%及0%～9%。Faught等人[15]还进一步比较了每日予以200～、400～、600mg不同剂量TPM时疗效差异，提示200mg/d是最低的有效治疗量，每日用药剂量越高疗效越显著。
, 百拇医药
目前的临床研究结果还表明，在治疗儿童顽固性部分性发作合并或不合并继发全身发作以及Lennx-Gastaut综合征中，TPM也不失为一种有效的辅助药物。在一个多中心、开放合并用药的研究中发现，TPM与 其它抗癫痫药物合用治疗Lennox-Gastaut综合征时75%患儿发作频率降低55%以上，80%强直/非强直，非典型失神和全身强直阵挛性发作减少一半，半数复杂部分性发作患儿减少50%，Glauser等人[18]进行的双盲合并用药及开放合并用药试验也提示TPM能有效控制儿童的复杂部分性发作。另在常规AEDs不能控制的原发性全身强直一阵挛发作患儿中进行的双盲对照及开放合并用药研究表明，经TPM治疗后全身发作类型可转成肌阵挛，强直以及更低程度的失神性发作[17]。
TPM作为单药治疗的有效性也日益受到人们的关注，Besenfeld等人[19]在五个中心对214例病人进行TPM单药治疗中，62%的患者至少有3个月发作控制。Sachdel等人[20]还对每日给予100mg与1000mg TPM单独治疗部分性发作的疗效进行了比较，其结果表明高剂量组疗效明显高于低剂量组，多数患者仅有较轻副作用出现，提示单药治疗时TPM剂量应增大。至于TPM作为单药治疗长期疗效方面，有研究显示经过7年的用药，62%的患者在观察期内发作完全被控制，仅16%的病人仍有单纯部分性发作[19]。
, 百拇医药
给药方法
TPM用药一般由50mg qN开始持续一周，按50～100mg/w逐渐增加，依临床疗效调整剂量。通常为200～400mg/d，每日分3次服用。临床合并用药研究表明200mg为最小有效剂量[15]。当TPM与PHT合用时应注意调整PHT剂量，而增加或撤除PHT和CBZ时应调整TPM剂量[9，13]。
副作用
TPM有很高的安全性，绝大多数患者对TPM有良好耐受性。一些研究报告TPM引起的毒副反应大多是轻微而短暂的，多在治疗初期的2月内出现，主要与中枢神经系统相关。最多见的为眩晕、嗜睡、眼球震颤、复视、头痛，共济失调，感觉异常，思维异常、意识模糊、神经质和疲乏，眼震、嗜睡、复视呈剂量相关性，在TPM800mg/d在1000mg/d时发生率显著高于600mg/d和安慰剂组[9，21]。
, 百拇医药
肾结石形成是TPM治疗中较为突出的副作用，发生率为1.5%，TPM治疗持续时间与肾结石形成无明显相关性，这与TPM对碳酸酐酶的抑制作用有关，因肾碳酸酐酶的抑制可引起尿道pH升高和低枸橼酸尿，最终导致磷酸钙沉淀和晶体形成[7]。与TPM治疗有关的结石都很小，约67%可自动排出，而约78%患者可继续用药。有肾结石病史或家庭史的患者，用TPM治疗时应权利弊。所有服用TPM的患者应建议保持充分饮水，并且避免同时服用醋氮酰胺类似药物，以免增加结石形成的危险性[9]。
另有报道，TPM治疗可引起体重减轻，可能与食欲减退有关，通常在治疗12～15个月时体重下降达高峰，从治疗第二年开始体重开始增加[9]。胃肠道副作用主要有恶心、口干、腹痛、腹泻等[9]。
参考文献
1 Shank RP,et al.Epilepsia,1994;35:450
, 百拇医药
2 Coulter DA.et al.Epilepsia,1993;34(supp12):123
3 Brown SD,et al.Epilesia,1993;34(supp12):22
4 White HS,et al.Epilepsy Res 1997;36:14
5 Privitera MD.Ann-pharmacother,1997;31(10):1164
6 Maryanoff BE,et al.J Med Chem,1987;30:880
7 Wasserstein AG,et al.Epilepsia,1995:36(supl3):153
8 Johannessen SI.Epilesia,1997;38(supp11):18
, http://www.100md.com
9 Peruua E.Pharmacol Res,1997;35(4):241
10 Gisclon LG,et al.Epilesia,1994;35(supp18):54
11 Rosenfeld WE,et al.Epilepsia,1997;38(3):324
12 Rosenfeld WE,et al.Epilepsia,1997;38(3):317
13 Bourgeois BF,Epilepsia 1996;37(supp12):14
14 Sharief M,et al.Epilepsy Res,1996;25:217
15 Faught D,et al.Neurology,1996;46:1684
, http://www.100md.com
16 Glauser TA,et al.Epilepsia,1997;38(supp11):37
17 Glauser TA,Semin Pediatr Neurol,1997;4:34
18 Glauser TA,et al.Presented at the 49th annual Meeting of the American Academy of Neurology,April,15-17，1997；Boston,MA
19 Rosenfeld WE,et al.Epileasia,1997;38(supp11):34
20 Sachdeo RC et al.Eppileasia,1997;38:294
21 Marson AG,et al.BMJ,1996;313:1169, 百拇医药
单位：重庆医科大学神经病学研究所 400016
关键词：癫痫；妥泰；抗癫痫药
重庆医学990142 (综述) 黄祖春 晏勇(审校)
摘要 妥泰(Topiramate)是一种新的抗癫痫药，具有多种抗痫机制，并有理想的药代动力学特征，无论是辅助用药或单独用药对成人及儿童顽固性癫痫患者发作控制都显示出明显效果，而副作用小，故为一种较理想的抗癫痫药物。
妥泰也称托吡酯(Topiramate TPM)商品名为Topamax，是一种新型抗癫痫药物(AEDs)，其化学结构为2，3：4，5-双氧-1-甲基亚乙基-β-D硫酸果糖，与现有的抗癫痫药完全不同，TPM不仅有多种抗癫痫作用机理[1-5]，而且具有理想的药代动力学特征[8-18]，临床试验结果已证明该药在治疗难治性部分性发作以及原发性全身性发作中有独特的疗效[5，14-19]。因此，TPM作为一种较为理想的AEDs，为癫痫特别是难治性癫痫患者的治疗带来了新的希望，具有极大的临床应用价值。
, 百拇医药
作用机制
TPM的主要作用机制至少涉及三个方面。首先，TPM可通过阻断电压依赖性钠通道而降低癫痫形成时的放电时程和每次放电产生的动作电位[2]。Coulter等[2]发现，TPM 20uM即可降低由去极化电流引发的动作电位频率，还能降低自发性癫痫形成时爆发性神经元点燃时程。其次，TPM通过一独特机理激活GABA引发CL-内流，加强了GABA活性[3]。现已证明GABA受体是一种CL-通道，内CL-内流引起抑制作用。在大鼠小脑颗粒细胞培养的荧光影像学研究中提示，治疗浓度的TPM与GABA合用较单用GBAB增快了CL-内流进入CL-神经元的流速[4，9]。此外，TPM有阻滞KA/AMPA型谷氨酸受体的作用[5]。在癫痫产生过程中有兴奋性神经介质的释放，其中主要是谷氨酸，其作用受体现多分为三类：N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、海人藻酸(KA)、d-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑呤(AMPA)受体。在鼠海马神经元培养中使用浓度大于或等于10uM的TPM就能产生浓度依赖性的降低KA引发的内向电流的作用，但增加TPM浓度不能对NMDA受体亚型产生效应[9]。体外的一些初步研究还表明TPM有碳酸酐酶同工酶弱抑制作用[6]，这与该药的某些副反应如肾结石形成有关，不作为抗癫痫机制的主要方面[7]。
, 百拇医药
药代动力学特性
从药代动力学观点来说，理想的抗癫痫药应是：口服吸收迅速，具有很高的生物利用度，病人之间的药动力学易变性很低，无活性代谢产物，对酶诱导或抑制无易感性。很少和其他药物有相互作用，半衰期长到足以每日1次或2次应用。TPM基本上符合这些标准。
TPM口服吸收迅速而完全，1～4小时可达峰水平，100mg口服生物利用度达81%～95%。TPM不论是和高脂食物同时服用还是空腹状态下服用，其吸收程度均一样，所以TPM的吸收不受食物影响，饭前饭后均可服用[8]。
TPM具有可预知的线性药代动力学特点。在TPM100mg、200mg和400mg bid稳态给药时，其血浆浓度与剂量成比例增高，个体间差异极小。因此，在TPM临床应用中不需血浆浓度监测[9]。
TPM的清除半衰期，在单药治疗时为20～30小时；在与酶诱导性AEDs合并应用时，TPM代谢加速，半衰期降至12～15小时。所以对一些TPM单一治疗或非酶诱导性AEDs合并TPM治疗的患者，每日只需一次顿服TPM；而与酶诱导性AEDs合用时，则TPM须bid给药[9，10]。
, 百拇医药
有80%的TPM由肾脏以原型排除，只有约20%的TPM被代谢成6种无活性产物[8]。但有肝酶诱导药物存在时，将有50%的TPM被代谢。当患者肾功能受损时，TPM的血浆和肾清除将显著降低；有严重肾功能损害时，患者TPM血浆浓度—时间曲线下面积(AUC)和t1/2常升高2～4倍，而口服清除率和肾脏清除率值降低，提示这些病人TPM的用量应减少[9]。
TPM与血浆蛋白的结全率仅9%～17%，与血浆蛋白的结全率高的药物同服时无显著相互作用[9]。
TPM与其它AEDs之间的相互作用研究显示，TPM对鲁米钠(PB)，苯妥英钠(PHT)，卡马西平(CBZ)和丙戊酸(VPA)的血浆浓度影响极小，仅在个别病人中经起血浆PHT水平的升高[9]。相反，上述四种药物均能降低TPM的血浆浓度，但VPA对TPM浓度的影响较小，无显著临床意义[11]。
, http://www.100md.com
此外TPM与非AEDs合用的研究发现，与避孕药合用时不会改变炔诺酮的血浆水平，却对乙炔雌二醇水平产生剂量依赖性降低，故当TPM与后者合用时应注意加大避孕药的服用剂量，以保证足够的血药浓度，以免避孕失败[12，13]，TPM与地高辛合用时地高辛浓度下降16%，总吸收下降12%，提示TPM增加加撤药时应监测地高辛水平[13]。
临床实验研究
基于上述复合抗痫机制，TPM可广泛用于多种类型癫痫患者的治疗。如成人及儿童的部分性和全身性发作，Lennox-Gastaut综合症等，目前，主要用于难治性部分性发作的添加治疗。
TPM目前多作为添加或合并用药，即在一般AEDs作用基础上加用TPM，临床上已证明此法对难治性部分性发作控制效果明显。1996年，10个欧洲和35个美国中心为评估TPM作为合并用药治疗成人伴或不伴继发全面发作的顽固性部分性癫痫的安全性和疗效共同进行了多中心、双盲安慰剂对照研究，共包括对常规AEDs治疗无效的534例患者，其中360例在原有AEDs的基础上加用TPM，174例加用安慰剂，结果发现实验组发作频率减少的中位数为30%～48%。在TPM组的9个剂量组(200～1000mg/天)中，7个组显示出TPM与安慰剂有显著统计学差异，最低有效量为200mg/天；TPM组中41%患者发作减少≥50%，19%发作减少≥75%，4%发作完全消失；对男女患者各年龄段及所有癫痫类型(复杂部分性发作、单纯性发作，全身强直阵挛性发作)，与安慰剂比较TPM均能明显降低发作频率[14]。Privitera[5]在进行临床对照试验时也发现，有27%～47%难治性成人患者发作频率下降50%以上，9%～36%下降75%以上，远高于服用安慰剂对照组的0%～18%及0%～9%。Faught等人[15]还进一步比较了每日予以200～、400～、600mg不同剂量TPM时疗效差异，提示200mg/d是最低的有效治疗量，每日用药剂量越高疗效越显著。
, 百拇医药
目前的临床研究结果还表明，在治疗儿童顽固性部分性发作合并或不合并继发全身发作以及Lennx-Gastaut综合征中，TPM也不失为一种有效的辅助药物。在一个多中心、开放合并用药的研究中发现，TPM与 其它抗癫痫药物合用治疗Lennox-Gastaut综合征时75%患儿发作频率降低55%以上，80%强直/非强直，非典型失神和全身强直阵挛性发作减少一半，半数复杂部分性发作患儿减少50%，Glauser等人[18]进行的双盲合并用药及开放合并用药试验也提示TPM能有效控制儿童的复杂部分性发作。另在常规AEDs不能控制的原发性全身强直一阵挛发作患儿中进行的双盲对照及开放合并用药研究表明，经TPM治疗后全身发作类型可转成肌阵挛，强直以及更低程度的失神性发作[17]。
TPM作为单药治疗的有效性也日益受到人们的关注，Besenfeld等人[19]在五个中心对214例病人进行TPM单药治疗中，62%的患者至少有3个月发作控制。Sachdel等人[20]还对每日给予100mg与1000mg TPM单独治疗部分性发作的疗效进行了比较，其结果表明高剂量组疗效明显高于低剂量组，多数患者仅有较轻副作用出现，提示单药治疗时TPM剂量应增大。至于TPM作为单药治疗长期疗效方面，有研究显示经过7年的用药，62%的患者在观察期内发作完全被控制，仅16%的病人仍有单纯部分性发作[19]。
, 百拇医药
给药方法
TPM用药一般由50mg qN开始持续一周，按50～100mg/w逐渐增加，依临床疗效调整剂量。通常为200～400mg/d，每日分3次服用。临床合并用药研究表明200mg为最小有效剂量[15]。当TPM与PHT合用时应注意调整PHT剂量，而增加或撤除PHT和CBZ时应调整TPM剂量[9，13]。
副作用
TPM有很高的安全性，绝大多数患者对TPM有良好耐受性。一些研究报告TPM引起的毒副反应大多是轻微而短暂的，多在治疗初期的2月内出现，主要与中枢神经系统相关。最多见的为眩晕、嗜睡、眼球震颤、复视、头痛，共济失调，感觉异常，思维异常、意识模糊、神经质和疲乏，眼震、嗜睡、复视呈剂量相关性，在TPM800mg/d在1000mg/d时发生率显著高于600mg/d和安慰剂组[9，21]。
, 百拇医药
肾结石形成是TPM治疗中较为突出的副作用，发生率为1.5%，TPM治疗持续时间与肾结石形成无明显相关性，这与TPM对碳酸酐酶的抑制作用有关，因肾碳酸酐酶的抑制可引起尿道pH升高和低枸橼酸尿，最终导致磷酸钙沉淀和晶体形成[7]。与TPM治疗有关的结石都很小，约67%可自动排出，而约78%患者可继续用药。有肾结石病史或家庭史的患者，用TPM治疗时应权利弊。所有服用TPM的患者应建议保持充分饮水，并且避免同时服用醋氮酰胺类似药物，以免增加结石形成的危险性[9]。
另有报道，TPM治疗可引起体重减轻，可能与食欲减退有关，通常在治疗12～15个月时体重下降达高峰，从治疗第二年开始体重开始增加[9]。胃肠道副作用主要有恶心、口干、腹痛、腹泻等[9]。
参考文献
1 Shank RP,et al.Epilepsia,1994;35:450
, 百拇医药
2 Coulter DA.et al.Epilepsia,1993;34(supp12):123
3 Brown SD,et al.Epilesia,1993;34(supp12):22
4 White HS,et al.Epilepsy Res 1997;36:14
5 Privitera MD.Ann-pharmacother,1997;31(10):1164
6 Maryanoff BE,et al.J Med Chem,1987;30:880
7 Wasserstein AG,et al.Epilepsia,1995:36(supl3):153
8 Johannessen SI.Epilesia,1997;38(supp11):18
, http://www.100md.com
9 Peruua E.Pharmacol Res,1997;35(4):241
10 Gisclon LG,et al.Epilesia,1994;35(supp18):54
11 Rosenfeld WE,et al.Epilepsia,1997;38(3):324
12 Rosenfeld WE,et al.Epilepsia,1997;38(3):317
13 Bourgeois BF,Epilepsia 1996;37(supp12):14
14 Sharief M,et al.Epilepsy Res,1996;25:217
15 Faught D,et al.Neurology,1996;46:1684
, http://www.100md.com
16 Glauser TA,et al.Epilepsia,1997;38(supp11):37
17 Glauser TA,Semin Pediatr Neurol,1997;4:34
18 Glauser TA,et al.Presented at the 49th annual Meeting of the American Academy of Neurology,April,15-17，1997；Boston,MA
19 Rosenfeld WE,et al.Epileasia,1997;38(supp11):34
20 Sachdeo RC et al.Eppileasia,1997;38:294
21 Marson AG,et al.BMJ,1996;313:1169, 百拇医药