猪背驮式原位肝移植的动物模型
作者：苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德 冯大作 姜晓华
单位：苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德 冯大作 姜晓华(第二附属医院外科 长沙 410011)
关键词：器官移植；肝；疾病模型；动物；猪
湖南医科大学学报990125 苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德
冯大作 姜晓华
提要 为建立猪背驮式原位肝移植(PBOLT)模型，共施行PBOLT 12次。结果表明：12次PBOLT术后成活10头，手术成功率83.3%；平均手术时间7±1h，平均无肝期34±12min，平均失血量1200±200ml。术后各时期病理学检查示移植肝形态结构正常。提示建立猪PBOLT模型具可行性。缩短无肝期对手术成功有重要意义。
, http://www.100md.com
中国图书分类号 R657.3
The model of piggyback orthotopic liver transplantation in pigs
Miao Xiongying, Zhao Hua, Qi Haizhi, et al
(Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011)
To establish the pig model of piggyback orthotopic liver transplantation(PBOLT), twelve cases of pig PBOLT were performed. The result showed that ten pigs were survived after operation, and the operative successful rate was 83%. The mean operation time and mean anhepatic-phase time were 7 hours and 34 minutes, respectively. The mean bleeding amount was 1200ml. The appearance and tissue structure of liver in every stage under optic microscope were normal. The results indicate that the pig model of PBOLT is feasible and that it is important to decrease the anhepatic-phase time for a successful liver transplantation.
, http://www.100md.com
Key words organ transplantation; liver; disease model,animal; swine
背驮式原位肝移植(PBOLT)是近年来受到重视的一种肝移植新术式[1]。与经典的肝移植术式相比，具有无需静脉转流，对受术者血流动力学干扰小的优点。为建立PBOLT动物模型并观察其病理生理学变化，笔者于1998年3月～4月进行了猪PBOLT研究。现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物与分组 健康良种幼猪30头，雌雄不拘，体重22～32kg。6头用于预实验，即切肝预实验4头，取肝预实验2头。余24头随机分为二组即供体组12头，受体组12头。另取体重100～150kg成猪20头作为供血组。
1.2 实验方法 供体组和受体组手术同时进行，术前禁食18h。两组均先用氯胺酮15mg.kg-1肌注行诱导麻醉，再行气管插管辅助呼吸并用复合麻醉维持。受体组给予耳静脉输液，并于右颈部切开右颈动脉插管测量平均动脉压(MAP)，切开右颈静脉，插管接三通输液器，以便输血、输液并测量中心静脉压(CVP)。
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1.2.1 供肝切取术 采用标准取肝法切取肝脏[2]。常规消毒铺巾后取腹部大十字切口，用电刀分层进腹，显露肝脏并于肝边缘切取肝组织作病理学检查。依次游离腹主动脉、肠系膜上静脉和下腔静脉，并在肝门部显露胆总管、肝动脉和门静脉。逐一结扎各细小血管分支。显露胆总管时勿过多游离，以免影响血运。在显露门静脉和肠系膜上静脉时需切除部分胰腺，此时应防止出血。切开肠系膜上静脉并向上插管至肝门部门静脉内，用4℃灌洗液进行原位重力冷灌注。再切开腹主动脉并向上插管至腹腔动脉开口水平，于膈下将腹主动脉夹闭，同样用4℃灌洗液进行冷灌注。灌洗液为乳酸林格氏液，内加入丹参注射液4g.500ml-1。灌注量分别为1000ml和500ml。在灌注开始的同时剪开膈肌并切断上腔静脉，从胆囊底部切开用灌注液行胆道灌洗。待灌注完毕，肝脏降温变色后切下肝脏，各管道保留足够长度，并将肝脏置入4℃乳酸林格氏液中行修肝手术，修剪多余组织并行注水试验确认无管道漏水。本组热缺血时间为0，冷缺血时间为20±4min。
, 百拇医药
1.2.2 受体肝切除术 与供体手术同时进行。常规消毒铺巾后取上腹部“人”字切口，电刀分层进腹。分别游离肝脏各韧带并游离第一、第二肝门，将胆总管、门静脉、肝动脉和下腔静脉逐一分离。由于猪的解剖特点，肝脏分为三叶，其下腔静脉肝内段为右肝叶所紧密包裹，仅有一层内膜衬覆于其中，故切除右肝叶和游离显露下腔静脉十分困难，在处理第二和第三肝门时极易大出血。笔者采用紧贴下腔静脉自下而上逐步缝扎后切除肝脏，采取“蚕食法”处理第二肝门并清除残余肝组织，将下腔静脉显露足够的长度供移植时用。近肝切断胆总管、肝动脉和门静脉，完成整个切肝手术。切肝时出血量平均约1000ml。切肝手术时间平均约4±0.5h。
1.2.3 移植术 将供肝肝上下腔静脉修整成45°斜面，并与受体下腔静脉以5-0 prolene线行端侧连续缝合，两血管夹角约30°。门静脉以6-0 prolene线行端端连续缝合后将门静脉开放，从肝下下腔静脉放血100ml后结扎该静脉并恢复门静脉血流，此时见肝脏颜色逐渐红润。继之行肝动脉吻合，以7-0 prolene线行端端间断缝合。恢复肝动脉血流后肝脏颜色变红。最后重建胆道，其中6例行胆总管端端吻合，用6-0 prolene线缝合，T管从吻合口上方引出；4例行胆总管置管外引流。检查各吻合口无漏血漏液，将肝脏各韧带及膈肌与相应部位缝合固定。固定时应特别注意防止下腔静脉受压和血管扭曲。术毕于右上腹和右下腹分别置橡胶管引流。本组无肝期平均34±12min，全部手术时间平均7±1h，平均出血量1200±200ml。
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1.3 观察项目 术中和术后监测血流动力学及血气变化，肝、肾功能及电解质变化，并分别于术后12h,24h和48h取肝脏组织，行光学显微镜检查。
1.4 数据处理 数据资料作t检验，结果以
±s 表示。
2 结 果
2.1 一般情况 12次PBOLT术后存活10头，手术成功率83.3%。术中死亡二头，其中一头死于切肝时大出血，另一头因血管吻合后扭曲和漏血而重新吻合，致使无肝期延长达70min，腹内器官大量渗血而死亡。成活的10头猪在术中恢复门静脉血流后最早20min最迟70min即有金黄色胆汁流出，术后24h平均胆汁量80±20ml。术中门静脉阻断30min后即可见胃肠道淤血，阻断40min后出现消化器官渗液渗血，阻断50min后脾脏亦出现渗血。术后腹腔引流管内均有淡红色腹水，24h计量最少1000ml，最多2800ml，平均2000ml。胆汁量和腹水量与无肝期长短有密切关系；无肝期长者胆汁量少且腹水量多。
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2.2 监测结果 受体组术中血流动力学监测示切肝前MAP为15.8±2.9kPa，无肝期则降至11.4±2.5kPa，开放门静脉后又逐步上升至14.7±2.8kPa。CVP在切肝前为1.4±0.5kPa，无肝期降至0.9±0.4kPa，开放门静脉后恢复至切肝前水平。术中血气分析、尿素氮和肌酐均无明显变化，但谷-丙转氨酶和总胆红素在植肝后有明显升高，分别由术前的44.0±5.8IU和4.5±0.6μmol.L-1升至144.2±16.4IU和9.6±1.1μmol.L-1。
2.3 病理学变化 因本实验旨在建立动物模型并观察各吻合口情况和肝脏病理改变，故分别于术后12h,24h和48h将猪处死解剖并作肝脏病理检查。外观可见移植肝形态色泽正常，各吻合口无扭曲、漏血和血栓形成。有5头猪胃肠道有不同程度淤血、水肿，均为无肝期超过40min者。有一头猪在肝活检处有渗血。术后各个时期肝脏光学显微镜检查示肝脏形态结构正常，肝小叶清晰；最多见的病理改变是肝窦扩张充血，肝细胞浊肿和脂肪变性，未见明显肝细胞坏死。表明所有移植肝均存活且有功能。
, 百拇医药
3 讨 论
经典的原位肝移植需静脉转流，由此而带来如血流动力学突变、血管受损和血栓形成等并发症。为避免上述并发症的发生，1989年Tzakis[11]报道了一种新的术式即PBOLT。它具有保留受术者下腔静脉，无需静脉转流，对血流动力学干扰小的优点，但也增加了手术难度尤其是第二第三肝门的处理。为深入研究该术式，有必要建立动物模型。由于猪的解剖特点，其第二第三肝门处理极为困难；也由于猪对无肝期耐受差，故PBOLT不易成功，迄今尚未见猪PBOLT的报道。笔者通过反复实验，成功建立了猪PBOLT模型。用于该实验的12头猪术后存活10头，手术成功率达83.3%。手术后分期解剖证实移植肝均存活，说明该动物模型具可重复性和可行性。建立该模型的困难有二，首先是游离下腔静脉切肝时的出血。由于猪的第二、三肝门不易显露，术中易致大出血。本实验观察到切肝时平均出血量达1000ml，故需备有充足血源才能完成切肝手术。有作者认为，术中大量出血和输血是肝脏手术后近期发生并发症和死亡的决定因素[3]。故认为，切肝时控制出血具有重要意义。有作者采用下腔静脉阻断的方法控制出血[4]。由于猪对阻断肝上下腔静脉十分敏感，故该方法不适用于猪。笔者采用紧贴下腔静脉逐步缝扎及“蚕食法”切除肝脏，有效地减少了出血量。另一困难是无肝期消化道淤血甚至渗血。本实验观察到无肝期超过30min即可见胃肠道淤血，并随无肝期延长而淤血加重并出现渗血；无肝期超过60min则所有消化器官大量渗血且预后不佳。本组死亡的一头猪即是无肝期长达70min之久。实验中还观察到术后均有较多量血性腹水，腹水量与无肝期时间有密切关系。这可能与无肝期肠壁淤血致血管通透性增高、低蛋白血症和无肝期凝血因子缺乏同时大量输入含抗凝剂的血液有关。有学者认为猪对门静脉阻断后胃肠道淤血耐受差，阻断45min后肠粘膜即有明显损伤[5]；并认为肠源性毒素入血可致术后肝功能衰竭[6]。故缩短无肝期时间对手术成功十分重要。亦有认为，在不进行静脉转流的情况下动物很难耐受背驮式肝移植手术，并提出可先行肠系膜静脉-下腔静脉搭桥术以解决门静脉淤血[7]。笔者通过本实验认为，只要减少切肝时的出血量并把无肝期控制在较短的时间内，猪可以耐受不进行转流或分流的PBOLT手术。
, 百拇医药
无肝期的输液也有着重要意义，实验显示无肝期MAP和CVP均显著下降。故认为在无肝期开始前应预先输血输液以保持回心血量，防止心输出量急剧下降。但过量输液又会使门静脉系统淤血加重，故对补液量和速度进行监测十分必要。作者在无肝期采用“控制性低血压”的方法，有效地减少了消化道瘀血，对提高手术成功率有重要意义。
作者：苗雄鹰 男 40岁 副教授
作者单位：苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德 冯大作 姜晓华(第二附属医院外科 长沙 410011)
参考文献
[1]Tzakis A, Todo S, Starzl TE. Orthotopic liver transplantation with preservation of the inferior vena cava. Ann Surg, 1989,5:649-652
, 百拇医药
[2]夏穗生.器官移植学.上海：上海科学技术出版社，1995：178-181
[3]骆明德，戴植本.全肝血流阻断并门腔心房分流下行无血切肝的实验研究.中华外科杂志，1994，7：389-392
[4]沈文律，严律南，罗义刚，等.腹内控制肝上及肝下下腔静脉的局部解剖学研究及其应用.中华外科杂志，1994，7：387-388
[5]刘鹏熙，吕新生，韩明.肝门阻断对肠道影响的实验研究.湖南医科大学学报，1998，3：246-247
[6]VaLeeuwen PAM, Hong RW, Round JD, et al. Hepatic failure and coma after liver resection is reversed by mainpulation of gut contents: the role of endotoxin. Surgery, 1991,110:169-175
[7]叶启发，文志向，曾凡军，等.保留门静脉-腔静脉血流的肝移植实验研究.中华器官移植杂志，1998，3：156-158
1998-08-31 收稿, 百拇医药
单位：苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德 冯大作 姜晓华(第二附属医院外科 长沙 410011)
关键词：器官移植；肝；疾病模型；动物；猪
湖南医科大学学报990125 苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德
冯大作 姜晓华提要 为建立猪背驮式原位肝移植(PBOLT)模型，共施行PBOLT 12次。结果表明：12次PBOLT术后成活10头，手术成功率83.3%；平均手术时间7±1h，平均无肝期34±12min，平均失血量1200±200ml。术后各时期病理学检查示移植肝形态结构正常。提示建立猪PBOLT模型具可行性。缩短无肝期对手术成功有重要意义。
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中国图书分类号 R657.3
The model of piggyback orthotopic liver transplantation in pigs
Miao Xiongying, Zhao Hua, Qi Haizhi, et al
(Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011)
To establish the pig model of piggyback orthotopic liver transplantation(PBOLT), twelve cases of pig PBOLT were performed. The result showed that ten pigs were survived after operation, and the operative successful rate was 83%. The mean operation time and mean anhepatic-phase time were 7 hours and 34 minutes, respectively. The mean bleeding amount was 1200ml. The appearance and tissue structure of liver in every stage under optic microscope were normal. The results indicate that the pig model of PBOLT is feasible and that it is important to decrease the anhepatic-phase time for a successful liver transplantation.
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Key words organ transplantation; liver; disease model,animal; swine
背驮式原位肝移植(PBOLT)是近年来受到重视的一种肝移植新术式[1]。与经典的肝移植术式相比，具有无需静脉转流，对受术者血流动力学干扰小的优点。为建立PBOLT动物模型并观察其病理生理学变化，笔者于1998年3月～4月进行了猪PBOLT研究。现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物与分组 健康良种幼猪30头，雌雄不拘，体重22～32kg。6头用于预实验，即切肝预实验4头，取肝预实验2头。余24头随机分为二组即供体组12头，受体组12头。另取体重100～150kg成猪20头作为供血组。
1.2 实验方法 供体组和受体组手术同时进行，术前禁食18h。两组均先用氯胺酮15mg.kg-1肌注行诱导麻醉，再行气管插管辅助呼吸并用复合麻醉维持。受体组给予耳静脉输液，并于右颈部切开右颈动脉插管测量平均动脉压(MAP)，切开右颈静脉，插管接三通输液器，以便输血、输液并测量中心静脉压(CVP)。
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1.2.1 供肝切取术 采用标准取肝法切取肝脏[2]。常规消毒铺巾后取腹部大十字切口，用电刀分层进腹，显露肝脏并于肝边缘切取肝组织作病理学检查。依次游离腹主动脉、肠系膜上静脉和下腔静脉，并在肝门部显露胆总管、肝动脉和门静脉。逐一结扎各细小血管分支。显露胆总管时勿过多游离，以免影响血运。在显露门静脉和肠系膜上静脉时需切除部分胰腺，此时应防止出血。切开肠系膜上静脉并向上插管至肝门部门静脉内，用4℃灌洗液进行原位重力冷灌注。再切开腹主动脉并向上插管至腹腔动脉开口水平，于膈下将腹主动脉夹闭，同样用4℃灌洗液进行冷灌注。灌洗液为乳酸林格氏液，内加入丹参注射液4g.500ml-1。灌注量分别为1000ml和500ml。在灌注开始的同时剪开膈肌并切断上腔静脉，从胆囊底部切开用灌注液行胆道灌洗。待灌注完毕，肝脏降温变色后切下肝脏，各管道保留足够长度，并将肝脏置入4℃乳酸林格氏液中行修肝手术，修剪多余组织并行注水试验确认无管道漏水。本组热缺血时间为0，冷缺血时间为20±4min。
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1.2.2 受体肝切除术 与供体手术同时进行。常规消毒铺巾后取上腹部“人”字切口，电刀分层进腹。分别游离肝脏各韧带并游离第一、第二肝门，将胆总管、门静脉、肝动脉和下腔静脉逐一分离。由于猪的解剖特点，肝脏分为三叶，其下腔静脉肝内段为右肝叶所紧密包裹，仅有一层内膜衬覆于其中，故切除右肝叶和游离显露下腔静脉十分困难，在处理第二和第三肝门时极易大出血。笔者采用紧贴下腔静脉自下而上逐步缝扎后切除肝脏，采取“蚕食法”处理第二肝门并清除残余肝组织，将下腔静脉显露足够的长度供移植时用。近肝切断胆总管、肝动脉和门静脉，完成整个切肝手术。切肝时出血量平均约1000ml。切肝手术时间平均约4±0.5h。
1.2.3 移植术 将供肝肝上下腔静脉修整成45°斜面，并与受体下腔静脉以5-0 prolene线行端侧连续缝合，两血管夹角约30°。门静脉以6-0 prolene线行端端连续缝合后将门静脉开放，从肝下下腔静脉放血100ml后结扎该静脉并恢复门静脉血流，此时见肝脏颜色逐渐红润。继之行肝动脉吻合，以7-0 prolene线行端端间断缝合。恢复肝动脉血流后肝脏颜色变红。最后重建胆道，其中6例行胆总管端端吻合，用6-0 prolene线缝合，T管从吻合口上方引出；4例行胆总管置管外引流。检查各吻合口无漏血漏液，将肝脏各韧带及膈肌与相应部位缝合固定。固定时应特别注意防止下腔静脉受压和血管扭曲。术毕于右上腹和右下腹分别置橡胶管引流。本组无肝期平均34±12min，全部手术时间平均7±1h，平均出血量1200±200ml。
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1.3 观察项目 术中和术后监测血流动力学及血气变化，肝、肾功能及电解质变化，并分别于术后12h,24h和48h取肝脏组织，行光学显微镜检查。
1.4 数据处理 数据资料作t检验，结果以
±s 表示。2 结 果
2.1 一般情况 12次PBOLT术后存活10头，手术成功率83.3%。术中死亡二头，其中一头死于切肝时大出血，另一头因血管吻合后扭曲和漏血而重新吻合，致使无肝期延长达70min，腹内器官大量渗血而死亡。成活的10头猪在术中恢复门静脉血流后最早20min最迟70min即有金黄色胆汁流出，术后24h平均胆汁量80±20ml。术中门静脉阻断30min后即可见胃肠道淤血，阻断40min后出现消化器官渗液渗血，阻断50min后脾脏亦出现渗血。术后腹腔引流管内均有淡红色腹水，24h计量最少1000ml，最多2800ml，平均2000ml。胆汁量和腹水量与无肝期长短有密切关系；无肝期长者胆汁量少且腹水量多。
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2.2 监测结果 受体组术中血流动力学监测示切肝前MAP为15.8±2.9kPa，无肝期则降至11.4±2.5kPa，开放门静脉后又逐步上升至14.7±2.8kPa。CVP在切肝前为1.4±0.5kPa，无肝期降至0.9±0.4kPa，开放门静脉后恢复至切肝前水平。术中血气分析、尿素氮和肌酐均无明显变化，但谷-丙转氨酶和总胆红素在植肝后有明显升高，分别由术前的44.0±5.8IU和4.5±0.6μmol.L-1升至144.2±16.4IU和9.6±1.1μmol.L-1。
2.3 病理学变化 因本实验旨在建立动物模型并观察各吻合口情况和肝脏病理改变，故分别于术后12h,24h和48h将猪处死解剖并作肝脏病理检查。外观可见移植肝形态色泽正常，各吻合口无扭曲、漏血和血栓形成。有5头猪胃肠道有不同程度淤血、水肿，均为无肝期超过40min者。有一头猪在肝活检处有渗血。术后各个时期肝脏光学显微镜检查示肝脏形态结构正常，肝小叶清晰；最多见的病理改变是肝窦扩张充血，肝细胞浊肿和脂肪变性，未见明显肝细胞坏死。表明所有移植肝均存活且有功能。
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3 讨 论
经典的原位肝移植需静脉转流，由此而带来如血流动力学突变、血管受损和血栓形成等并发症。为避免上述并发症的发生，1989年Tzakis[11]报道了一种新的术式即PBOLT。它具有保留受术者下腔静脉，无需静脉转流，对血流动力学干扰小的优点，但也增加了手术难度尤其是第二第三肝门的处理。为深入研究该术式，有必要建立动物模型。由于猪的解剖特点，其第二第三肝门处理极为困难；也由于猪对无肝期耐受差，故PBOLT不易成功，迄今尚未见猪PBOLT的报道。笔者通过反复实验，成功建立了猪PBOLT模型。用于该实验的12头猪术后存活10头，手术成功率达83.3%。手术后分期解剖证实移植肝均存活，说明该动物模型具可重复性和可行性。建立该模型的困难有二，首先是游离下腔静脉切肝时的出血。由于猪的第二、三肝门不易显露，术中易致大出血。本实验观察到切肝时平均出血量达1000ml，故需备有充足血源才能完成切肝手术。有作者认为，术中大量出血和输血是肝脏手术后近期发生并发症和死亡的决定因素[3]。故认为，切肝时控制出血具有重要意义。有作者采用下腔静脉阻断的方法控制出血[4]。由于猪对阻断肝上下腔静脉十分敏感，故该方法不适用于猪。笔者采用紧贴下腔静脉逐步缝扎及“蚕食法”切除肝脏，有效地减少了出血量。另一困难是无肝期消化道淤血甚至渗血。本实验观察到无肝期超过30min即可见胃肠道淤血，并随无肝期延长而淤血加重并出现渗血；无肝期超过60min则所有消化器官大量渗血且预后不佳。本组死亡的一头猪即是无肝期长达70min之久。实验中还观察到术后均有较多量血性腹水，腹水量与无肝期时间有密切关系。这可能与无肝期肠壁淤血致血管通透性增高、低蛋白血症和无肝期凝血因子缺乏同时大量输入含抗凝剂的血液有关。有学者认为猪对门静脉阻断后胃肠道淤血耐受差，阻断45min后肠粘膜即有明显损伤[5]；并认为肠源性毒素入血可致术后肝功能衰竭[6]。故缩短无肝期时间对手术成功十分重要。亦有认为，在不进行静脉转流的情况下动物很难耐受背驮式肝移植手术，并提出可先行肠系膜静脉-下腔静脉搭桥术以解决门静脉淤血[7]。笔者通过本实验认为，只要减少切肝时的出血量并把无肝期控制在较短的时间内，猪可以耐受不进行转流或分流的PBOLT手术。
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无肝期的输液也有着重要意义，实验显示无肝期MAP和CVP均显著下降。故认为在无肝期开始前应预先输血输液以保持回心血量，防止心输出量急剧下降。但过量输液又会使门静脉系统淤血加重，故对补液量和速度进行监测十分必要。作者在无肝期采用“控制性低血压”的方法，有效地减少了消化道瘀血，对提高手术成功率有重要意义。
作者：苗雄鹰 男 40岁 副教授
作者单位：苗雄鹰 赵 华 齐海智 胡辅珍 钟德
冯大作 姜晓华(第二附属医院外科 长沙 410011)参考文献
[1]Tzakis A, Todo S, Starzl TE. Orthotopic liver transplantation with preservation of the inferior vena cava. Ann Surg, 1989,5:649-652
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[2]夏穗生.器官移植学.上海：上海科学技术出版社，1995：178-181
[3]骆明德，戴植本.全肝血流阻断并门腔心房分流下行无血切肝的实验研究.中华外科杂志，1994，7：389-392
[4]沈文律，严律南，罗义刚，等.腹内控制肝上及肝下下腔静脉的局部解剖学研究及其应用.中华外科杂志，1994，7：387-388
[5]刘鹏熙，吕新生，韩明.肝门阻断对肠道影响的实验研究.湖南医科大学学报，1998，3：246-247
[6]VaLeeuwen PAM, Hong RW, Round JD, et al. Hepatic failure and coma after liver resection is reversed by mainpulation of gut contents: the role of endotoxin. Surgery, 1991,110:169-175
[7]叶启发，文志向，曾凡军，等.保留门静脉-腔静脉血流的肝移植实验研究.中华器官移植杂志，1998，3：156-158
1998-08-31 收稿, 百拇医药