内皮素-1对肺泡Ⅱ型上皮细胞肺表面活性物质合成的调控①
作者：罗自强 孙秀泓 秦晓群 张长青 管茶香
单位：罗自强 孙秀泓 秦晓群 张长青 管茶香(生理学研究室 长沙 410078)
关键词：内皮素-1；肺泡Ⅱ型上皮细胞；肺表面活性物质；内皮素受体
湖南医科大学学报990103 提要 采用离体培养的肺泡Ⅱ型上皮细胞(ATⅡ)观察内皮素-1(ET-1)对肺表面活性物质(PS)合成的影响。结果显示：10-11～10-8mol.L-1的ET-1可促进PS的合成，量-效关系显著。与肺组织块培养相比，促进ATⅡ细胞PS合成所需的ET-1浓度较大。ET-1的促PS合成效应可被ETA受体拮抗剂BQ123阻断，而不受ETB受体拮抗剂BQ788影响。ET-1作用16h对ATⅡ型细胞的增殖无显著影响。结果表明，ET-1既可通过ETA受体直接促进ATⅡ细胞合成PS，又可通过其它肺细胞实现对ATⅡ细胞的间接调控。
, 百拇医药
中国图书分类号 Q47
Modulation of endothelin-1 on pulmonary surfactant synthesis
of cultured alveolar type Ⅱ cells
Luo Ziqiang, Sun Xiuhong, Qing Xiaoqun, et al
(Department of Physiology, Hunan Medical University, Changsha 410078)
The effects of endothelin-1(ET-1) on pulmonary surfactant(PS) synthesis of cultured ATⅡ cells were observed. The results showed that: ① ET-1(10-11～10-8mol.L-1) enhanced PS synthesis of cultured ATⅡ cells in a dose-dependent manner. ② The minimum effective concentration of ET-1 enhanced PS synthesis of cultured ATⅡ cells was higher than that of lung explants. ③ ETA antagonist BQ123 decreased the effect of ET-1 on PS synthesis, but ETB antagonist BQ788 did not change the effect. ④ ET-1 (10-12 and 10-10mol.L-1) had no effect on the proliferation of ATⅡ cells. These results confirmed that ET-1 can enhance directly and indirectly on the PS synthesis of ATⅡ cells mediated via ETA receptor. The effect of ET-1 on PS synthesis was not induced by changing the number of ATⅡ cells.
, 百拇医药
Key words endothelin-1; alveolar type Ⅱ cells; pulmonary surfanctant; endothelin receptor
肺泡Ⅱ型上皮细胞(ATⅡ)是合成分泌肺表面活性物质(PS)的主要部位。我室近期已报道ET-1可促进离体肺和培养的肺组织分泌、合成肺表面活性物质(PS)[1，2]。由于肺组织的细胞组成复杂，对PS合成分泌的调控可能通过其它肺细胞来间接实现。因此，有必要从细胞水平来进一步证实ET-1对ATⅡ细胞的PS合成具有直接作用。
1 材料与方法
1.1 材料 Wistar大鼠(本校实验动物中心提供)，雌雄不拘，体重210±28g。ET-1，PMA，H7，DMEM培养基、弹性蛋白酶、大鼠IgG(Sigma公司产品)，核糖核酸酶(华美公司产品)，3H-氯化胆碱(杜邦公司产品)。
, 百拇医药
1.2 ATⅡ细胞的纯化[3] 氨基甲酸乙酯(1g.kg-1)腹腔注射麻醉大鼠，用生理盐水经肺动脉冲净肺血。进行支气管肺泡灌洗，洗出肺泡内细胞。将弹性蛋白酶(4U.ml-1)注入肺泡，37℃消化20min。肺剪碎成1mm3大小，加入小牛血清终止消化，旋涡振荡30s,80目和180目滤网依次过滤，1?500r.min-1离心10min收集细胞。台盼蓝排斥法测成活率。用DMEM(每ml含青霉素100U、链霉素100μg)配制5×106个细胞.ml-1。将细胞悬液转移至已被大鼠IgG包被的培养皿，37℃，5% CO2培养1h，使带有Fc受体的肺泡巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞贴壁。收集未贴壁的细胞，用改良巴氏染色法染色，光镜下ATⅡ细胞胞浆中有蓝色颗粒，计数500个细胞测细胞纯度为(80.5±5.1)%。纯化的ATⅡ细胞在电镜下可见板层体结构。调节细胞浓度为5×105.ml-1，转移到96孔板。
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1.3 ATⅡ细胞的磷脂酰胆碱(PC)合成检测 细胞培养8h后，各孔分别加入处理因素和3H-胆碱(0.1μCi.ml-1)再培养16h，弃上清，用Hank液洗3次，每孔加1% Triton 100μl裂解细胞，液体闪烁计数仪测定放射性强度。PC是PS的主要磷脂组分，通常以3H-胆碱掺入量反映PS的合成。
1.4 肺组织块培养[4] 无菌摘取大鼠双肺，剪成1mm3小块。预冷DMEM洗3次，取20～30小块置于培养皿中，加入不含血清而含青霉素、链霉素的DMEM，置95% O2，5% CO2，37℃下培养8h，加入ET-1再培养16h。
1.5 ATⅡ细胞的增殖检测 在ATⅡ细胞培养液中分别加入10-12和10-10mol.ml-1的ET-1培养16h，加MTT 20μl(5mg.ml-1)培养4h后(MTT可被活细胞还原成深蓝色的Formazan)，加100μl含0.04N HCl的酸化异丙醇溶解Formazan颗粒。在酶标仪570nm处测定各孔光密度，反映活细胞数目[5]。
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1.6 统计学分析 实验数据以x±s表示，在IBM-PC微机以Instat软件采用方差分析比较各组间差异。
2 结 果
2.1 ET-1促ATⅡ细胞PS合成 以对照组3H-胆碱掺入量为100%，10-12～10-8mol.L-1 ET-1可使ATⅡ细胞的3H-胆碱掺入量依次增加，量-效关系显著(r=0.9867,P<0.01)。但10-12mol.L-1 ET-1组与对照组相比较差异无显著性(P>0.05，图1)。
图1 内皮素-1对肺泡Ⅱ型细胞肺表面活性物质合成的影响 ①P<0.05 与对照组比较；②P<0.01 与对照组比较
, 百拇医药
Fig.1 The effects of ET-1 on pulmonary surfactant synthesis of alveolar type Ⅱ cells ①P<0.05 vs control;②P<0.01 vs control
2.2 ET-1促ATⅡ细胞和肺组织PS合成的比较 10-12mol.L-1 ET-1对ATⅡ 细胞3H-胆碱掺入量无显著促进 (P>0.05)，对肺组织的3H-胆碱掺入量有明显促进作用(P<0.01)，10-11mol.L-1 ET-1能显著促进ATⅡ细胞(P<0.05)和肺组织(P<0.01)PS合成(图2)。
图2 内皮素-1对肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺组织表面活性物质合成的影响 ①P<0.05，与对照组比较；②P<0.01，与对照组比较
, 百拇医药
Fig.2 Tahe effects of ET-1 on pulmonary surfactant synthesis of alveolar type Ⅱ cells and lung tissues ①P<0.05 vs control;②P<0.01 vs control
2.3 介导促ATⅡ细胞PS合成的ET受体 ETA受体拮抗剂BQ123在10-7和10-6mol.L-1均可降低10-10mol.L-1 ET-1的促PS合成效应，使 ET-1组的3H-胆碱掺入量从为对照组的192.8±37.4%分别降至对照组的141.5±13.1%(P<0.05)和108.6±20.1% (P<0.01)。ETB受体拮抗剂BQ788在10-7和10-6mol.L-1时对ET-1的促PS合成效应均无显著影响(P>0.05,图3)。
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图3 内皮素受体阻断剂对内皮素-1促肺泡Ⅱ型上皮细胞表面活性物质合成的影响(n=5) ①P<0.01，与对照组比较；②P<0.05与10-10mol.L-1 ET-1比较；③P<0.01与10-10mol.L-1 ET-1比较
Fig.3 Effects of endothelin receptor inhibitor on pulmonary surfactant synthesis induced by endothelin-1 in alveolar type Ⅱ cells (n=5) ①P<0.01 vs control;②P<0.05 vs 10-10mol.L-1 ET-1; ③ P<0.01 vs 10-10mol.L-1 ET-1
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2.4 ET-1对ATⅡ型细胞增殖的影响 浓度为10-12和10-10mol.L-1的ET-1对ATⅡ细胞的增殖均无显著影响(P>0.05，图4)。
图4 内皮素-1对肺泡Ⅱ型上皮细胞增殖的影响(培养16h,n=6)
Fig.4 Effects of endothelin-1 on the proliferation of cultured alveolar type Ⅱ cells (incubated 16h, n=6)
3 讨 论
肺组织的细胞种类达40余种，ATⅡ细胞占14%～16%[3]。各类肺细胞通过旁分泌信号分子相互调控，共同维持肺内局部微环境稳态。我室以10-12和10-10mol.L-1的ET-1分别模拟正常血浆和组织中的ET-1水平，发现生理水平的ET-1可促进培养的肺组织块的3H-胆碱掺入，提高肺组织磷脂及PS特征性磷脂组分磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油的含量，促进肺的PS合成[1，2]。本研究在离体培养的ATⅡ细胞上进一步证实，ET-1对ATⅡ细胞的PS合成有直接促进作用。但与保持着肺细胞间正常相互联系的肺组织块相比，肺组织块PS合成对ET-1的反应更敏感。这提示其它肺细胞的存在可提高ATⅡ细胞对ET-1的敏感性。因此，ET-1既可直接促进ATⅡ细胞合成PS，又可通过其它肺细胞实现对ATⅡ细胞的间接调控。
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目前已在哺乳动物克隆到ETA和ETB两种ET受体，这两种受体在肺泡上皮细胞均有表达[6]。本研究分别采用ETA和ETB受体选择性阻断剂BQ123和BQ788首次证实了参与介导ET-1促PS合成效应的是ETA受体。ET-1具有较强的促丝裂作用，ET-1(10-9～10-7mol.L-1)作用24h可致培养的肺组织产生明显的增殖反应[4]。关于ET-1对ATⅡ细胞的增殖有无影响尚未见报道。本研究采用浓度为10-12～10-10mol.L-1的ET-1作用16h，并未引起ATⅡ细胞的数目改变。这表明在本实验中分别模拟正常血浆和组织中的ET-1水平的两种ET-1浓度没有促进ATⅡ细胞的增殖，观测到的ET-1促ATⅡ细胞的3H-胆碱掺入量增加并非ATⅡ细胞数目变化所致。
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有报道ATⅡ细胞以及与ATⅡ细胞紧密毗邻的肺泡巨噬细胞[7，8]均可分泌ET。生理水平的ET-1对ATⅡ细胞PS合成具有直接和间接促进作用的发现，表明ET-1可通过自分泌和旁分泌方式参与PS合成的调控。这为证实ET-1是肺内的生理调控因子提供了实验依据，并为进一步阐明生理情况下体内广泛存在ET受体及低浓度ET的生物学意义拓宽了思路。
作者：罗自强 男 36岁 副教授 ①国家自然科学基金资助项目(编号39770284)
参考文献
[1]罗自强，孙秀泓.内皮素-1对肺表面活性物质分泌的调控.生理学报，1998，50：241-246
[2]罗自强，孙秀泓，秦晓群，等.内皮素-1对肺组织肺表面活性物质合成的调控.湖南医科大学学报，1998，23(6)：527-530
, http://www.100md.com
[3]Dobbs LG. Isolation and culture of alveolar type Ⅱ cells. Am J Physiol, 1990,258:L134-L147
[4]Ricana F, Miller VA, Tazelaar HD, et al. Endothelin and cell proliferation in lung organ cultures. Transplantation, 1996,62:1492-1498
[5]Hori K, Katayama M, Sato N, et al. Neuroprotection by glial cells through adult T cell leukemia-derived factor/human thioredoxin (ADF/TRX). Brain Res, 1994,652:304-310
, http://www.100md.com
[6]Michaek JR, Markewitz BA. Endothelins and the lung. Am J Respir Crit Care Med, 1996,154:555-581
[7]Christine O, Crestani B, Gaelle L, et al. IL-1β inhibitis ET-1 production by ATⅡ cells in vitro: evidence for involvement of cyclooxygenase 2 pathway. Am J Physiol, 1997，273:L193-200
[8]罗自强，孙秀泓.前列腺素E2对大鼠肺泡巨噬细胞内皮素生成的调控.湖南医科大学学报，1998，23：221-224
1998-08-25 收稿, http://www.100md.com
单位：罗自强 孙秀泓 秦晓群 张长青 管茶香(生理学研究室 长沙 410078)
关键词：内皮素-1；肺泡Ⅱ型上皮细胞；肺表面活性物质；内皮素受体
湖南医科大学学报990103 提要 采用离体培养的肺泡Ⅱ型上皮细胞(ATⅡ)观察内皮素-1(ET-1)对肺表面活性物质(PS)合成的影响。结果显示：10-11～10-8mol.L-1的ET-1可促进PS的合成，量-效关系显著。与肺组织块培养相比，促进ATⅡ细胞PS合成所需的ET-1浓度较大。ET-1的促PS合成效应可被ETA受体拮抗剂BQ123阻断，而不受ETB受体拮抗剂BQ788影响。ET-1作用16h对ATⅡ型细胞的增殖无显著影响。结果表明，ET-1既可通过ETA受体直接促进ATⅡ细胞合成PS，又可通过其它肺细胞实现对ATⅡ细胞的间接调控。
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中国图书分类号 Q47
Modulation of endothelin-1 on pulmonary surfactant synthesis
of cultured alveolar type Ⅱ cells
Luo Ziqiang, Sun Xiuhong, Qing Xiaoqun, et al
(Department of Physiology, Hunan Medical University, Changsha 410078)
The effects of endothelin-1(ET-1) on pulmonary surfactant(PS) synthesis of cultured ATⅡ cells were observed. The results showed that: ① ET-1(10-11～10-8mol.L-1) enhanced PS synthesis of cultured ATⅡ cells in a dose-dependent manner. ② The minimum effective concentration of ET-1 enhanced PS synthesis of cultured ATⅡ cells was higher than that of lung explants. ③ ETA antagonist BQ123 decreased the effect of ET-1 on PS synthesis, but ETB antagonist BQ788 did not change the effect. ④ ET-1 (10-12 and 10-10mol.L-1) had no effect on the proliferation of ATⅡ cells. These results confirmed that ET-1 can enhance directly and indirectly on the PS synthesis of ATⅡ cells mediated via ETA receptor. The effect of ET-1 on PS synthesis was not induced by changing the number of ATⅡ cells.
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Key words endothelin-1; alveolar type Ⅱ cells; pulmonary surfanctant; endothelin receptor
肺泡Ⅱ型上皮细胞(ATⅡ)是合成分泌肺表面活性物质(PS)的主要部位。我室近期已报道ET-1可促进离体肺和培养的肺组织分泌、合成肺表面活性物质(PS)[1，2]。由于肺组织的细胞组成复杂，对PS合成分泌的调控可能通过其它肺细胞来间接实现。因此，有必要从细胞水平来进一步证实ET-1对ATⅡ细胞的PS合成具有直接作用。
1 材料与方法
1.1 材料 Wistar大鼠(本校实验动物中心提供)，雌雄不拘，体重210±28g。ET-1，PMA，H7，DMEM培养基、弹性蛋白酶、大鼠IgG(Sigma公司产品)，核糖核酸酶(华美公司产品)，3H-氯化胆碱(杜邦公司产品)。
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1.2 ATⅡ细胞的纯化[3] 氨基甲酸乙酯(1g.kg-1)腹腔注射麻醉大鼠，用生理盐水经肺动脉冲净肺血。进行支气管肺泡灌洗，洗出肺泡内细胞。将弹性蛋白酶(4U.ml-1)注入肺泡，37℃消化20min。肺剪碎成1mm3大小，加入小牛血清终止消化，旋涡振荡30s,80目和180目滤网依次过滤，1?500r.min-1离心10min收集细胞。台盼蓝排斥法测成活率。用DMEM(每ml含青霉素100U、链霉素100μg)配制5×106个细胞.ml-1。将细胞悬液转移至已被大鼠IgG包被的培养皿，37℃，5% CO2培养1h，使带有Fc受体的肺泡巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞贴壁。收集未贴壁的细胞，用改良巴氏染色法染色，光镜下ATⅡ细胞胞浆中有蓝色颗粒，计数500个细胞测细胞纯度为(80.5±5.1)%。纯化的ATⅡ细胞在电镜下可见板层体结构。调节细胞浓度为5×105.ml-1，转移到96孔板。
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1.3 ATⅡ细胞的磷脂酰胆碱(PC)合成检测 细胞培养8h后，各孔分别加入处理因素和3H-胆碱(0.1μCi.ml-1)再培养16h，弃上清，用Hank液洗3次，每孔加1% Triton 100μl裂解细胞，液体闪烁计数仪测定放射性强度。PC是PS的主要磷脂组分，通常以3H-胆碱掺入量反映PS的合成。
1.4 肺组织块培养[4] 无菌摘取大鼠双肺，剪成1mm3小块。预冷DMEM洗3次，取20～30小块置于培养皿中，加入不含血清而含青霉素、链霉素的DMEM，置95% O2，5% CO2，37℃下培养8h，加入ET-1再培养16h。
1.5 ATⅡ细胞的增殖检测 在ATⅡ细胞培养液中分别加入10-12和10-10mol.ml-1的ET-1培养16h，加MTT 20μl(5mg.ml-1)培养4h后(MTT可被活细胞还原成深蓝色的Formazan)，加100μl含0.04N HCl的酸化异丙醇溶解Formazan颗粒。在酶标仪570nm处测定各孔光密度，反映活细胞数目[5]。
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1.6 统计学分析 实验数据以x±s表示，在IBM-PC微机以Instat软件采用方差分析比较各组间差异。
2 结 果
2.1 ET-1促ATⅡ细胞PS合成 以对照组3H-胆碱掺入量为100%，10-12～10-8mol.L-1 ET-1可使ATⅡ细胞的3H-胆碱掺入量依次增加，量-效关系显著(r=0.9867,P<0.01)。但10-12mol.L-1 ET-1组与对照组相比较差异无显著性(P>0.05，图1)。
图1 内皮素-1对肺泡Ⅱ型细胞肺表面活性物质合成的影响 ①P<0.05 与对照组比较；②P<0.01 与对照组比较
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Fig.1 The effects of ET-1 on pulmonary surfactant synthesis of alveolar type Ⅱ cells ①P<0.05 vs control;②P<0.01 vs control
2.2 ET-1促ATⅡ细胞和肺组织PS合成的比较 10-12mol.L-1 ET-1对ATⅡ 细胞3H-胆碱掺入量无显著促进 (P>0.05)，对肺组织的3H-胆碱掺入量有明显促进作用(P<0.01)，10-11mol.L-1 ET-1能显著促进ATⅡ细胞(P<0.05)和肺组织(P<0.01)PS合成(图2)。
图2 内皮素-1对肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺组织表面活性物质合成的影响 ①P<0.05，与对照组比较；②P<0.01，与对照组比较
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Fig.2 Tahe effects of ET-1 on pulmonary surfactant synthesis of alveolar type Ⅱ cells and lung tissues ①P<0.05 vs control;②P<0.01 vs control
2.3 介导促ATⅡ细胞PS合成的ET受体 ETA受体拮抗剂BQ123在10-7和10-6mol.L-1均可降低10-10mol.L-1 ET-1的促PS合成效应，使 ET-1组的3H-胆碱掺入量从为对照组的192.8±37.4%分别降至对照组的141.5±13.1%(P<0.05)和108.6±20.1% (P<0.01)。ETB受体拮抗剂BQ788在10-7和10-6mol.L-1时对ET-1的促PS合成效应均无显著影响(P>0.05,图3)。
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图3 内皮素受体阻断剂对内皮素-1促肺泡Ⅱ型上皮细胞表面活性物质合成的影响(n=5) ①P<0.01，与对照组比较；②P<0.05与10-10mol.L-1 ET-1比较；③P<0.01与10-10mol.L-1 ET-1比较
Fig.3 Effects of endothelin receptor inhibitor on pulmonary surfactant synthesis induced by endothelin-1 in alveolar type Ⅱ cells (n=5) ①P<0.01 vs control;②P<0.05 vs 10-10mol.L-1 ET-1; ③ P<0.01 vs 10-10mol.L-1 ET-1
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2.4 ET-1对ATⅡ型细胞增殖的影响 浓度为10-12和10-10mol.L-1的ET-1对ATⅡ细胞的增殖均无显著影响(P>0.05，图4)。
图4 内皮素-1对肺泡Ⅱ型上皮细胞增殖的影响(培养16h,n=6)
Fig.4 Effects of endothelin-1 on the proliferation of cultured alveolar type Ⅱ cells (incubated 16h, n=6)
3 讨 论
肺组织的细胞种类达40余种，ATⅡ细胞占14%～16%[3]。各类肺细胞通过旁分泌信号分子相互调控，共同维持肺内局部微环境稳态。我室以10-12和10-10mol.L-1的ET-1分别模拟正常血浆和组织中的ET-1水平，发现生理水平的ET-1可促进培养的肺组织块的3H-胆碱掺入，提高肺组织磷脂及PS特征性磷脂组分磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油的含量，促进肺的PS合成[1，2]。本研究在离体培养的ATⅡ细胞上进一步证实，ET-1对ATⅡ细胞的PS合成有直接促进作用。但与保持着肺细胞间正常相互联系的肺组织块相比，肺组织块PS合成对ET-1的反应更敏感。这提示其它肺细胞的存在可提高ATⅡ细胞对ET-1的敏感性。因此，ET-1既可直接促进ATⅡ细胞合成PS，又可通过其它肺细胞实现对ATⅡ细胞的间接调控。
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目前已在哺乳动物克隆到ETA和ETB两种ET受体，这两种受体在肺泡上皮细胞均有表达[6]。本研究分别采用ETA和ETB受体选择性阻断剂BQ123和BQ788首次证实了参与介导ET-1促PS合成效应的是ETA受体。ET-1具有较强的促丝裂作用，ET-1(10-9～10-7mol.L-1)作用24h可致培养的肺组织产生明显的增殖反应[4]。关于ET-1对ATⅡ细胞的增殖有无影响尚未见报道。本研究采用浓度为10-12～10-10mol.L-1的ET-1作用16h，并未引起ATⅡ细胞的数目改变。这表明在本实验中分别模拟正常血浆和组织中的ET-1水平的两种ET-1浓度没有促进ATⅡ细胞的增殖，观测到的ET-1促ATⅡ细胞的3H-胆碱掺入量增加并非ATⅡ细胞数目变化所致。
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有报道ATⅡ细胞以及与ATⅡ细胞紧密毗邻的肺泡巨噬细胞[7，8]均可分泌ET。生理水平的ET-1对ATⅡ细胞PS合成具有直接和间接促进作用的发现，表明ET-1可通过自分泌和旁分泌方式参与PS合成的调控。这为证实ET-1是肺内的生理调控因子提供了实验依据，并为进一步阐明生理情况下体内广泛存在ET受体及低浓度ET的生物学意义拓宽了思路。
作者：罗自强 男 36岁 副教授 ①国家自然科学基金资助项目(编号39770284)
参考文献
[1]罗自强，孙秀泓.内皮素-1对肺表面活性物质分泌的调控.生理学报，1998，50：241-246
[2]罗自强，孙秀泓，秦晓群，等.内皮素-1对肺组织肺表面活性物质合成的调控.湖南医科大学学报，1998，23(6)：527-530
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[3]Dobbs LG. Isolation and culture of alveolar type Ⅱ cells. Am J Physiol, 1990,258:L134-L147
[4]Ricana F, Miller VA, Tazelaar HD, et al. Endothelin and cell proliferation in lung organ cultures. Transplantation, 1996,62:1492-1498
[5]Hori K, Katayama M, Sato N, et al. Neuroprotection by glial cells through adult T cell leukemia-derived factor/human thioredoxin (ADF/TRX). Brain Res, 1994,652:304-310
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[6]Michaek JR, Markewitz BA. Endothelins and the lung. Am J Respir Crit Care Med, 1996,154:555-581
[7]Christine O, Crestani B, Gaelle L, et al. IL-1β inhibitis ET-1 production by ATⅡ cells in vitro: evidence for involvement of cyclooxygenase 2 pathway. Am J Physiol, 1997，273:L193-200
[8]罗自强，孙秀泓.前列腺素E2对大鼠肺泡巨噬细胞内皮素生成的调控.湖南医科大学学报，1998，23：221-224
1998-08-25 收稿, http://www.100md.com