三甲基硅基保护带环烯二炔单体的制备1
作者：朱锦桃2) 郭惠元 李卓荣 张致平
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050
关键词：烯二炔类抗肿瘤抗生素；单保护带环烯二炔；溴代二烯炔；稳定性；合成
中国药物化学杂志990116 摘 要 报道以环戊酮或环己酮为原料，经三步反应合成相应的带环三甲基硅基单保护的烯二炔.此路线原料易得、方法简便.
A Convenient Preparation of Trimethylsilyl Mono-protected Circled Enediyne
Zhu Jintao,Guo Huiyuan,Li Zuorong,Zhang Zhiping
, http://www.100md.com
(Institute of Medicinal Biotechnology Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing
100050)
Abstract Here is reported a convenient preparation of the trimethylsilyl
mono-protected circled enediynes and the circled bromodieneynes,which were produced
through three steps starting from cyclopentanone or cyclohexanone.
Key words enediyne antitumor antibiotics;mono-protected circled
, http://www.100md.com
enediyne;bromodieneyne;stability;synthesis
顺式-3-烯-1，5-己二炔系统是烯二炔类抗肿瘤抗生素的结构元件与激活枢纽〔1～6〕.这类物质在激活后，分子中的烯二炔单元发生Bergman环化〔7〕，产生双自由基切断DNA键〔8〕.由于该类抗生素具有强烈的抗肿瘤活性，新颖的结构和独特的作用机制，正在引起越来越多的药学工作者关注.
文献报道烯二炔的合成一般有两种途径：其一，经过偶联反应〔9〕，将端炔与通常是顺式的二卤代烯连接〔10，11〕.其二，是引入两个炔基后，再通过消除反应形成中间的双键.上述方法由于原料昂贵难得、缺乏选择性、步骤多而给合成工作带来一些不便，设法直接利用单保护的烯二炔单元去合成将是有利的.另一方面，这类抗生素大都易失活而生成其环化产物.其烯二炔系统易发生Bergman环化，它既是此类抗生素发挥生物活性的部位，也是它们不稳定的根源所在.为此考虑到制备单保护的带有环的烯二炔单体，希望通过环的角张力来影响烯二炔系统发生Bergman环化的过程，以探讨或改进这类物质的稳定性.设计的单保护烯二炔的合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
由环酮与三溴化磷及N,N-二甲基甲酰胺反应，能以50%左右的收率方便地制得(Ⅱ)〔12〕，(Ⅱ)在钯催化剂存在下与三甲基硅基炔反应以90%以上的产率得到烯炔醛(Ⅲ)〔13〕，(Ⅲ)先与四溴化碳和三苯基膦反应，再用正丁基锂处理得到烯二炔(Ⅳ)和溴代二烯炔(Ⅴ).
1 实验部分
1.1 2-溴环戊烯醛(Ⅱa)及2-溴环己烯醛(Ⅱb)的制备
按Amold〔12〕法制备.(Ⅱa)收率为41%，bp 41～43℃/0.267 kPa(文献收率：45%，bp 45～47℃/0.1999 kPa)；(Ⅱb)收率为48%，bp 65～67℃/0.267 kPa(文献收率：54%，bp 51℃/0.267 kPa).
, 百拇医药
1.2 2-(三甲基硅基)乙炔基环戊烯醛(Ⅲa)及2-(三甲基硅基)乙炔基环己烯醛(Ⅲb)的制备
氮气保护下，0.93 g(5.31 mmol)(Ⅱ a)的15 mL DMF溶液，加入1.73 g(17.14 mmol)三乙胺，0.33 g(0.28 mmol)四(三苯基膦)合钯，0.11 g(0\^56 mmol)碘化亚酮，室温搅拌10 min，冰水浴冷却至0℃，滴加0.78 g(7\^9 mmol)三甲基硅基乙炔的5 mL DMF溶液.滴加完毕后室温搅拌10 h，加入150 mL饱和氯化铵溶液终止反应.反应混合物以正戊烷提取(100 mL×3)，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析〔展开剂为正己烷-乙醚(v∶v=10∶1)〕，得黄色油状物(Ⅲa)0.98 g(产率：90%).IR(液膜)
cm-1 ：2210，1660，1590；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：10.00(s,1H,CHO)，2.80～2.60(m,4H, CH2CH2 CH2 )，2.01～1.88(m,2H, CH2CH2 CH2 )，0.22〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(CI/CH4)m/e：193(M++ 1)，177，164，149，118.
, http://www.100md.com
按(Ⅲa)的制备法得(Ⅲb)，为黄色油状物，产率：96%，IR(液膜) cm-1：2200，1650，1600；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：10.00(s,1H,CHO)，2.54～2.10(m,4H, CH2CH2 CH2 CH2 )，1.70～1.50(m,4H, CH2CH2 CH2 CH2 )，0.21〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(CI/CH4)m/e：207(M++1)，191，177.
1.3 1-(三甲基硅基)乙炔基-2-乙炔基环戊烯(Ⅳa)及1-(三甲基硅基)乙炔基-2-(2′-溴乙烯基)环戊烯(Ⅴa)的制备
, 百拇医药
0.67 g(20 mmol)四溴化碳溶于10 mL二氯乙烷，搅拌下加入三苯基膦1.05 g(4 mmol)的15 mL二氯甲烷溶液.搅拌20 min后，再加入0.42 g(2 mmol)(Ⅲa)的5 mL二氯甲烷溶液，搅拌2 h，TLC监测反应完成.加入4倍体积的正戊烷沉淀三苯基膦氧化物.过滤后，滤液浓缩，经粗短的硅胶柱过滤，以正戊烷洗脱，收集前150 mL洗脱液，浓缩得黄色油状物.不经进一步纯化直接用于下步反应.
上述油状物用15 mL THF溶解，在氮气保护下，冷至-78℃，加入4.4 mmol的正丁基锂溶液(1.6 mol*L-1正己烷溶液).搅拌2 h后移去冰浴，室温搅拌2 h，加入饱和氯化铵溶液终止反应，以正戊烷提取3 次(100 mL×3)，合并有机相，并以饱和氯化钠洗一次，加入硫酸镁干燥后，浓缩，经硅胶柱层析(正己烷为展开剂)得淡黄色油状物(Ⅳa)0.17 g(产率：43%)和化合物(Ⅴa)0.19 g(产率：35%).
, http://www.100md.com
化合物(Ⅳa)：Rf=0.26(正戊烷)，IR(液膜) cm-1：3300，2120，1250，1130，890；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：3.2(s,1H, C＝CH )，2.30～2.10(m,4H,-CH2-CH2-CH2-)，1.70～1.50(m,-2H,-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/e：188(M+)，173.
化合物(Ⅴa)：Rf=0.44(正戊烷)，IR(液膜) cm-1：3080，2120，1560，1250，850；1H-NMR(90 MHz，CDCl3) δ：7.23(s,0.5H, CH＝CHBr ，反式或顺式)，7.05(s,0.5 H, CHCHBr ，顺式或反式)，6.40(s,0.5H，-CHCHBr-，反式或顺式)，6.21(s,0.5H, CHCHBr ，顺式或反式)，2.60～2.40(m,4H,-CH2CH2-CH2-)，2.20～1.80(m,2H,-CH2CH2-CH2-)；MS(EI)m/e：270(M+，81Br)，268(M+，79Br)，189，97，73.
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1.4 1-(三甲基硅基)乙炔基-2-炔基环己烯(Ⅳb)及1-(三甲基硅基)乙炔基-2-(2′-溴乙烯基)环己烯(Ⅴb)的制备
按1.3节方法制得化合物(Ⅳb)和(Ⅴb)，产率分别为46%，52%.
化合物(Ⅳb)：Rf=0.24；IR(液膜) cm-1：3300，2130，1250，1130，880，850；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：3.22(s,1H, C=CH )，2.30～2.10(m,4H,-CH2-CH2-CH2-CH2-)，1.70～1.50(m,4H,-CH2-CH2-CH2-CH2-)，0.15〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(EI)m/e：202(M+)，187.
, 百拇医药
化合物(Ⅴb)：Rf=0.51(正戊烷)；IR(液膜) cm-1：3070，2110，1565，1250，945，850；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：7.20(s,0.5 H, CH＝CHBr ，反式或顺式)，7.00(s,0.5 H, CHCHBr ，顺式或反式)，6.40(s,0.5 H, CHCHBr ，反式或顺式)，6.20(s,0.5 H, CHCHBr ，顺式或反式)，2.40～2.20(m,4H,-CH2CH2-CH2CH2-)，1.75～1.50(m,4H,-CH2CH2-CH2CH2-)，0.20〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(EI)m/e：284(M+，81Br)，282(M+，79Br)，267，269，267，203.
, http://www.100md.com
1国家自然科学基金资助项目 No.29472084 2通讯联系人
参考文献
[1] Lee MD,Manning JK,Williams DR,et al.Calicheamicins,a novel family of antitumor antibiotics 3.Isolation,purification and characterization of calicheamicins.J Antibiotics,1989,42(7):1070～1087
[2] Golic J,Dubay G,Geroenewold G,et al.Esperamicin,a novel class of potent antitumor antibiotic 2.Structure of esperamicin X.J Am Chem Soc, 1987,109(11):3461～3462
, 百拇医药
[3] Konishi M,Ohkuma H,Matsumoto K,et al.Dynemicin A,a novel antibiotic with the anthraquinone and 1,5-diyn-3-ene subunit.J Antibiotic,1989,42(9):1449～1452
[4] Edo K,Mizugaki M,Koida Y,et al.The structure of neocarzinostatin chromophore pressession a novel bicyclo〔7.3.0〕dodecadyne system.Tetrahedron Lett,1985,26(4):331～334
[5] Yoshida K,Minami Y,Azuma R,et al.Structure and cycloaromatization of novel endiyen C1027 chromophore.Tetrahedron Lett,1993,34(16):2637～2641
, 百拇医药
[6] Leet JE,Schroeder DR,Hofstead SJ,et al.Kedarcidin,a new chromoprotein antitumor antibiotic structure elucidation of kedarcidin chromophore.J Am Chem Soc,1992,114(20):7964～7948
[7] Jones RR,Bergman RG.p-Benzyne generation as an intermediate in a thermal isomerization reaction evidence for 1,4-benzenediyl structure.J Am Chem Soc，1972,94(3):660～662
[8] Zein N,Sinha AM,McGaharen WJ,et al.Calicheamicin γ1∶an antitumor antibiotic that cleave double-stranded DNA site specifically.Science,1988,240：1198～1201
, http://www.100md.com
[9] Megnus P，Carter P.A model for the proposed mechanism of action of potent antitumor antibiotic esperamicin A1.J Am Chem Soc,1988,110(6):1626～1628
[10] Semmelhack MF,Gallagher J.Cyclic conjugated enediynes via elimination of thionocarbonate in a latent z-hex-3-ene-1,5-diyne unit.Tetrahedron Lett,1993,34(26):4121～4125
[11] Nicolaou KC,Zucearello G,Riemer C,et al.Design,synthesis and study of simple monocyclic conjugated endiynes:the 10-membered rung endiyne moiety of the endiyne antitumor antibiotics.J Am Chem Soc, 1992,114(19):7360～7371
, 百拇医药
[12] Amold Z.Synthesis of 2-bromocyclopentenal and 2-bromocyclohexenal.Collect Czeth Chem Commun,1961,26(6):3059～3061
[13] Saito I,Yamaguchi K,Nogata R,et al.A new method for the synthesis of 〔3〕-cumulenes and eneyne cumulenes related to neocarziostatin chromophore.Tetrahedron Lett,1990,31(51):7469～7473
收稿日期:1998-04-1, 百拇医药(朱锦桃2) 郭惠元 李卓荣 张致平)
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050
关键词：烯二炔类抗肿瘤抗生素；单保护带环烯二炔；溴代二烯炔；稳定性；合成
中国药物化学杂志990116 摘 要 报道以环戊酮或环己酮为原料，经三步反应合成相应的带环三甲基硅基单保护的烯二炔.此路线原料易得、方法简便.
A Convenient Preparation of Trimethylsilyl Mono-protected Circled Enediyne
Zhu Jintao,Guo Huiyuan,Li Zuorong,Zhang Zhiping
, http://www.100md.com
(Institute of Medicinal Biotechnology Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing
100050)
Abstract Here is reported a convenient preparation of the trimethylsilyl
mono-protected circled enediynes and the circled bromodieneynes,which were produced
through three steps starting from cyclopentanone or cyclohexanone.
Key words enediyne antitumor antibiotics;mono-protected circled
, http://www.100md.com
enediyne;bromodieneyne;stability;synthesis
顺式-3-烯-1，5-己二炔系统是烯二炔类抗肿瘤抗生素的结构元件与激活枢纽〔1～6〕.这类物质在激活后，分子中的烯二炔单元发生Bergman环化〔7〕，产生双自由基切断DNA键〔8〕.由于该类抗生素具有强烈的抗肿瘤活性，新颖的结构和独特的作用机制，正在引起越来越多的药学工作者关注.
文献报道烯二炔的合成一般有两种途径：其一，经过偶联反应〔9〕，将端炔与通常是顺式的二卤代烯连接〔10，11〕.其二，是引入两个炔基后，再通过消除反应形成中间的双键.上述方法由于原料昂贵难得、缺乏选择性、步骤多而给合成工作带来一些不便，设法直接利用单保护的烯二炔单元去合成将是有利的.另一方面，这类抗生素大都易失活而生成其环化产物.其烯二炔系统易发生Bergman环化，它既是此类抗生素发挥生物活性的部位，也是它们不稳定的根源所在.为此考虑到制备单保护的带有环的烯二炔单体，希望通过环的角张力来影响烯二炔系统发生Bergman环化的过程，以探讨或改进这类物质的稳定性.设计的单保护烯二炔的合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
由环酮与三溴化磷及N,N-二甲基甲酰胺反应，能以50%左右的收率方便地制得(Ⅱ)〔12〕，(Ⅱ)在钯催化剂存在下与三甲基硅基炔反应以90%以上的产率得到烯炔醛(Ⅲ)〔13〕，(Ⅲ)先与四溴化碳和三苯基膦反应，再用正丁基锂处理得到烯二炔(Ⅳ)和溴代二烯炔(Ⅴ).
1 实验部分
1.1 2-溴环戊烯醛(Ⅱa)及2-溴环己烯醛(Ⅱb)的制备
按Amold〔12〕法制备.(Ⅱa)收率为41%，bp 41～43℃/0.267 kPa(文献收率：45%，bp 45～47℃/0.1999 kPa)；(Ⅱb)收率为48%，bp 65～67℃/0.267 kPa(文献收率：54%，bp 51℃/0.267 kPa).
, 百拇医药
1.2 2-(三甲基硅基)乙炔基环戊烯醛(Ⅲa)及2-(三甲基硅基)乙炔基环己烯醛(Ⅲb)的制备
氮气保护下，0.93 g(5.31 mmol)(Ⅱ a)的15 mL DMF溶液，加入1.73 g(17.14 mmol)三乙胺，0.33 g(0.28 mmol)四(三苯基膦)合钯，0.11 g(0\^56 mmol)碘化亚酮，室温搅拌10 min，冰水浴冷却至0℃，滴加0.78 g(7\^9 mmol)三甲基硅基乙炔的5 mL DMF溶液.滴加完毕后室温搅拌10 h，加入150 mL饱和氯化铵溶液终止反应.反应混合物以正戊烷提取(100 mL×3)，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析〔展开剂为正己烷-乙醚(v∶v=10∶1)〕，得黄色油状物(Ⅲa)0.98 g(产率：90%).IR(液膜)
cm-1 ：2210，1660，1590；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：10.00(s,1H,CHO)，2.80～2.60(m,4H, CH2CH2 CH2 )，2.01～1.88(m,2H, CH2CH2 CH2 )，0.22〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(CI/CH4)m/e：193(M++ 1)，177，164，149，118., http://www.100md.com
按(Ⅲa)的制备法得(Ⅲb)，为黄色油状物，产率：96%，IR(液膜)
cm-1：2200，1650，1600；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：10.00(s,1H,CHO)，2.54～2.10(m,4H, CH2CH2 CH2 CH2 )，1.70～1.50(m,4H, CH2CH2 CH2 CH2 )，0.21〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(CI/CH4)m/e：207(M++1)，191，177.1.3 1-(三甲基硅基)乙炔基-2-乙炔基环戊烯(Ⅳa)及1-(三甲基硅基)乙炔基-2-(2′-溴乙烯基)环戊烯(Ⅴa)的制备
, 百拇医药
0.67 g(20 mmol)四溴化碳溶于10 mL二氯乙烷，搅拌下加入三苯基膦1.05 g(4 mmol)的15 mL二氯甲烷溶液.搅拌20 min后，再加入0.42 g(2 mmol)(Ⅲa)的5 mL二氯甲烷溶液，搅拌2 h，TLC监测反应完成.加入4倍体积的正戊烷沉淀三苯基膦氧化物.过滤后，滤液浓缩，经粗短的硅胶柱过滤，以正戊烷洗脱，收集前150 mL洗脱液，浓缩得黄色油状物.不经进一步纯化直接用于下步反应.
上述油状物用15 mL THF溶解，在氮气保护下，冷至-78℃，加入4.4 mmol的正丁基锂溶液(1.6 mol*L-1正己烷溶液).搅拌2 h后移去冰浴，室温搅拌2 h，加入饱和氯化铵溶液终止反应，以正戊烷提取3 次(100 mL×3)，合并有机相，并以饱和氯化钠洗一次，加入硫酸镁干燥后，浓缩，经硅胶柱层析(正己烷为展开剂)得淡黄色油状物(Ⅳa)0.17 g(产率：43%)和化合物(Ⅴa)0.19 g(产率：35%).
, http://www.100md.com
化合物(Ⅳa)：Rf=0.26(正戊烷)，IR(液膜)
cm-1：3300，2120，1250，1130，890；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：3.2(s,1H, C＝CH )，2.30～2.10(m,4H,-CH2-CH2-CH2-)，1.70～1.50(m,-2H,-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/e：188(M+)，173.化合物(Ⅴa)：Rf=0.44(正戊烷)，IR(液膜)
cm-1：3080，2120，1560，1250，850；1H-NMR(90 MHz，CDCl3) δ：7.23(s,0.5H, CH＝CHBr ，反式或顺式)，7.05(s,0.5 H, CHCHBr ，顺式或反式)，6.40(s,0.5H，-CHCHBr-，反式或顺式)，6.21(s,0.5H, CHCHBr ，顺式或反式)，2.60～2.40(m,4H,-CH2CH2-CH2-)，2.20～1.80(m,2H,-CH2CH2-CH2-)；MS(EI)m/e：270(M+，81Br)，268(M+，79Br)，189，97，73., http://www.100md.com
1.4 1-(三甲基硅基)乙炔基-2-炔基环己烯(Ⅳb)及1-(三甲基硅基)乙炔基-2-(2′-溴乙烯基)环己烯(Ⅴb)的制备
按1.3节方法制得化合物(Ⅳb)和(Ⅴb)，产率分别为46%，52%.
化合物(Ⅳb)：Rf=0.24；IR(液膜)
cm-1：3300，2130，1250，1130，880，850；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：3.22(s,1H, C=CH )，2.30～2.10(m,4H,-CH2-CH2-CH2-CH2-)，1.70～1.50(m,4H,-CH2-CH2-CH2-CH2-)，0.15〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(EI)m/e：202(M+)，187., 百拇医药
化合物(Ⅴb)：Rf=0.51(正戊烷)；IR(液膜)
cm-1：3070，2110，1565，1250，945，850；1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ：7.20(s,0.5 H, CH＝CHBr ，反式或顺式)，7.00(s,0.5 H, CHCHBr ，顺式或反式)，6.40(s,0.5 H, CHCHBr ，反式或顺式)，6.20(s,0.5 H, CHCHBr ，顺式或反式)，2.40～2.20(m,4H,-CH2CH2-CH2CH2-)，1.75～1.50(m,4H,-CH2CH2-CH2CH2-)，0.20〔s,9H,Si(CH3)3〕；MS(EI)m/e：284(M+，81Br)，282(M+，79Br)，267，269，267，203., http://www.100md.com
1国家自然科学基金资助项目 No.29472084 2通讯联系人
参考文献
[1] Lee MD,Manning JK,Williams DR,et al.Calicheamicins,a novel family of antitumor antibiotics 3.Isolation,purification and characterization of calicheamicins.J Antibiotics,1989,42(7):1070～1087
[2] Golic J,Dubay G,Geroenewold G,et al.Esperamicin,a novel class of potent antitumor antibiotic 2.Structure of esperamicin X.J Am Chem Soc, 1987,109(11):3461～3462
, 百拇医药
[3] Konishi M,Ohkuma H,Matsumoto K,et al.Dynemicin A,a novel antibiotic with the anthraquinone and 1,5-diyn-3-ene subunit.J Antibiotic,1989,42(9):1449～1452
[4] Edo K,Mizugaki M,Koida Y,et al.The structure of neocarzinostatin chromophore pressession a novel bicyclo〔7.3.0〕dodecadyne system.Tetrahedron Lett,1985,26(4):331～334
[5] Yoshida K,Minami Y,Azuma R,et al.Structure and cycloaromatization of novel endiyen C1027 chromophore.Tetrahedron Lett,1993,34(16):2637～2641
, 百拇医药
[6] Leet JE,Schroeder DR,Hofstead SJ,et al.Kedarcidin,a new chromoprotein antitumor antibiotic structure elucidation of kedarcidin chromophore.J Am Chem Soc,1992,114(20):7964～7948
[7] Jones RR,Bergman RG.p-Benzyne generation as an intermediate in a thermal isomerization reaction evidence for 1,4-benzenediyl structure.J Am Chem Soc，1972,94(3):660～662
[8] Zein N,Sinha AM,McGaharen WJ,et al.Calicheamicin γ1∶an antitumor antibiotic that cleave double-stranded DNA site specifically.Science,1988,240：1198～1201
, http://www.100md.com
[9] Megnus P，Carter P.A model for the proposed mechanism of action of potent antitumor antibiotic esperamicin A1.J Am Chem Soc,1988,110(6):1626～1628
[10] Semmelhack MF,Gallagher J.Cyclic conjugated enediynes via elimination of thionocarbonate in a latent z-hex-3-ene-1,5-diyne unit.Tetrahedron Lett,1993,34(26):4121～4125
[11] Nicolaou KC,Zucearello G,Riemer C,et al.Design,synthesis and study of simple monocyclic conjugated endiynes:the 10-membered rung endiyne moiety of the endiyne antitumor antibiotics.J Am Chem Soc, 1992,114(19):7360～7371
, 百拇医药
[12] Amold Z.Synthesis of 2-bromocyclopentenal and 2-bromocyclohexenal.Collect Czeth Chem Commun,1961,26(6):3059～3061
[13] Saito I,Yamaguchi K,Nogata R,et al.A new method for the synthesis of 〔3〕-cumulenes and eneyne cumulenes related to neocarziostatin chromophore.Tetrahedron Lett,1990,31(51):7469～7473
收稿日期:1998-04-1, 百拇医药(朱锦桃2) 郭惠元 李卓荣 张致平)