炔诺酮醋酸酯的一步合成法
作者：朱家蕙1 沈正荣 马 臻 王尊元
单位：浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013
关键词：炔诺酮；炔诺酮醋酸酯；4-二甲基氨基吡啶
中国药物化学杂志990115 摘 要 以4-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，使炔诺酮和醋酐反应，直接得到炔诺酮-17-醋酸酯.经熔点、红外光谱及核磁共振光谱等证实其结构.
Synthesis of Norethisterone Acetate by a One Step Process
Zhu Jiahui,Shen Zhengrong,Ma Zhen,Wang Zunyuan
(Institute of Medica Materia,Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)
, http://www.100md.com
Abstract By the use of 4-dimethylaminopyridine as acylation catalyst,the norethisterone-17β-acetate was synthesized by the direct reaction of norethisterone and acetic anhydride.It′s structure was confirmed by IR,UV,1H-NMR and mp.
Key words norethisterone；norethisterone acetate;4-dimethylaminopyridine
炔诺酮醋酸酯(Ⅲ)是一种女用避孕药，在英、美等国已载入药典、用于临床.它的合成，通常是以炔诺酮(Ⅰ)为原料，在吡啶或对甲基苯磺酸存在下，与醋酐酯化，先获得3，17-位双醋酸酯(Ⅱ)和17-位醋酸酯(Ⅲ)的混合物〔1～3〕，再使双酯水解，得到炔诺酮醋酸酯.另有报道〔4，5〕，以二甲苯为溶剂，醋酐为酰化剂，经共沸脱水去除二甲苯后，再经水解制得炔诺酮醋酸酯.上述诸方法，由于水解条件较难控制，产物中容易混入炔诺酮或炔诺酮双醋酸酯而影响产物的质量.
, 百拇医药
文献报道，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效酰化剂，可使化合物中的叔醇基团直接酯化〔6，7〕，得到高产率、高纯度的酯化产物.作者以炔诺酮和醋酐为起始原料，用DMAP作酰化剂，直接使炔诺酮的17-位羟基酰化得到炔诺酮醋酸酯。该方法反应条件温和，避免由于水解反应而影响产品纯度和质量，操作简便，产率高，得到高纯度的白色针状炔诺酮醋酸酯的结晶.经理化和波谱分析等确证其结构.合成路线见图1.
Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
熔点用Fisher Jonns熔点仪测定.紫外光谱用岛津UV 2100紫外分光光度计测定.红外光谱用岛津IR-460型红外分光光度计，KBr压片测定.氢核磁共振用JEOL FX 90 Q核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂，TMS内标.
, http://www.100md.com
1.1 炔诺酮醋酸酯的合成
将炔诺酮(Ⅰ)0.5 g(1.68 mmol)、醋酐5 mL(52 mmol)、三乙胺0.19 g(2.4 mmol)及DMAP 0.2 g(1.70 mmol)和醋酸乙酯40 mL，在50～55℃下搅拌反应14～15 h，用TLC检测反应终点.反应毕，反应液分别用1～1.5 mol/L盐酸溶液和1.5～2.0 mol/L氢氧化钠溶液洗涤(各三次)，再水洗至中性.分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩去除乙酸乙酯，得到白色固体.用无水乙醇重结晶，得白色针状结晶.收率：71.4%，mp 163～164℃(文献〔10〕mp 163℃).UV λmax：240 nm;IR(KBr)
cm-1：1670( CO )，1750( COO )；1H-NMR：δ 7.3(H，s, CCH )，5.8(1H，s， CCH )，2.6(1H,s，H-C10)，0.95(3H，s，H-C18)，2.0(3H，s， COOCH3 )，与文献〔5〕值相符.
, 百拇医药
1通讯联系人
参考文献
[1] Papppo R.19-Norsteroids instermediates.US 3383384,1968-05-14(CA 1968，69：87738n)
[2] Emannel K,Karl HP,Kuit J,et al.17-Acyloxy-progesterone.US 2753360,1956-07-03(CA 1957，51:2076b)
[3] Iriate J,Rosenkranz G,Sordheimer F.A synthesis of androsterone.J Org Chem,1955,20(7):542～545(CA 1956，50：4181i)
[4] Halpern O.17 α-Ethynyl-17 β-hydroxyestrenone esters.US 3408371,1968-10-29(CA 1969；70：47697t)
, http://www.100md.com
[5] 刘滔，李光华，徐敏.炔诺酮醋酸酯合成的工艺改进.中国现代应用药学，1998，15(1)：29
[6] Hofle G,Steglich W,Vorbruggen H.4-Dialkylaminopyridines as highly active acylation catalysts.Angew Chem Int Ed Engl,1978,17(8):569～583
[7] 李英.介绍一类高效酰化催化剂—二烷基氨基吡啶.化学试剂，1982，4(2)：88～94
[8] Robert T,Blickenstaff RT,Barbara Orwiy.Intramolecular catalysis in the acetylation of methyl cholate.J Org Chem,1969,34(5):1377～1381
[9] Hofle G,Steglich W.4-Diakylamiopyridines as acylating catalysis Ⅲ.acylation of sterically hindered alcohols.Synthesis,1972,(11):619～621
[10] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia.London:United Kindom for HMSO,1993.457
收稿日期:1998-10-15, http://www.100md.com(朱家蕙1 沈正荣 马 臻 王尊元)
单位：浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013
关键词：炔诺酮；炔诺酮醋酸酯；4-二甲基氨基吡啶
中国药物化学杂志990115 摘 要 以4-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，使炔诺酮和醋酐反应，直接得到炔诺酮-17-醋酸酯.经熔点、红外光谱及核磁共振光谱等证实其结构.
Synthesis of Norethisterone Acetate by a One Step Process
Zhu Jiahui,Shen Zhengrong,Ma Zhen,Wang Zunyuan
(Institute of Medica Materia,Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)
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Abstract By the use of 4-dimethylaminopyridine as acylation catalyst,the norethisterone-17β-acetate was synthesized by the direct reaction of norethisterone and acetic anhydride.It′s structure was confirmed by IR,UV,1H-NMR and mp.
Key words norethisterone；norethisterone acetate;4-dimethylaminopyridine
炔诺酮醋酸酯(Ⅲ)是一种女用避孕药，在英、美等国已载入药典、用于临床.它的合成，通常是以炔诺酮(Ⅰ)为原料，在吡啶或对甲基苯磺酸存在下，与醋酐酯化，先获得3，17-位双醋酸酯(Ⅱ)和17-位醋酸酯(Ⅲ)的混合物〔1～3〕，再使双酯水解，得到炔诺酮醋酸酯.另有报道〔4，5〕，以二甲苯为溶剂，醋酐为酰化剂，经共沸脱水去除二甲苯后，再经水解制得炔诺酮醋酸酯.上述诸方法，由于水解条件较难控制，产物中容易混入炔诺酮或炔诺酮双醋酸酯而影响产物的质量.
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文献报道，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效酰化剂，可使化合物中的叔醇基团直接酯化〔6，7〕，得到高产率、高纯度的酯化产物.作者以炔诺酮和醋酐为起始原料，用DMAP作酰化剂，直接使炔诺酮的17-位羟基酰化得到炔诺酮醋酸酯。该方法反应条件温和，避免由于水解反应而影响产品纯度和质量，操作简便，产率高，得到高纯度的白色针状炔诺酮醋酸酯的结晶.经理化和波谱分析等确证其结构.合成路线见图1.
Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
熔点用Fisher Jonns熔点仪测定.紫外光谱用岛津UV 2100紫外分光光度计测定.红外光谱用岛津IR-460型红外分光光度计，KBr压片测定.氢核磁共振用JEOL FX 90 Q核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂，TMS内标.
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1.1 炔诺酮醋酸酯的合成
将炔诺酮(Ⅰ)0.5 g(1.68 mmol)、醋酐5 mL(52 mmol)、三乙胺0.19 g(2.4 mmol)及DMAP 0.2 g(1.70 mmol)和醋酸乙酯40 mL，在50～55℃下搅拌反应14～15 h，用TLC检测反应终点.反应毕，反应液分别用1～1.5 mol/L盐酸溶液和1.5～2.0 mol/L氢氧化钠溶液洗涤(各三次)，再水洗至中性.分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩去除乙酸乙酯，得到白色固体.用无水乙醇重结晶，得白色针状结晶.收率：71.4%，mp 163～164℃(文献〔10〕mp 163℃).UV λmax：240 nm;IR(KBr)
cm-1：1670( CO )，1750( COO )；1H-NMR：δ 7.3(H，s, CCH )，5.8(1H，s， CCH )，2.6(1H,s，H-C10)，0.95(3H，s，H-C18)，2.0(3H，s， COOCH3 )，与文献〔5〕值相符., 百拇医药
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参考文献
[1] Papppo R.19-Norsteroids instermediates.US 3383384,1968-05-14(CA 1968，69：87738n)
[2] Emannel K,Karl HP,Kuit J,et al.17-Acyloxy-progesterone.US 2753360,1956-07-03(CA 1957，51:2076b)
[3] Iriate J,Rosenkranz G,Sordheimer F.A synthesis of androsterone.J Org Chem,1955,20(7):542～545(CA 1956，50：4181i)
[4] Halpern O.17 α-Ethynyl-17 β-hydroxyestrenone esters.US 3408371,1968-10-29(CA 1969；70：47697t)
, http://www.100md.com
[5] 刘滔，李光华，徐敏.炔诺酮醋酸酯合成的工艺改进.中国现代应用药学，1998，15(1)：29
[6] Hofle G,Steglich W,Vorbruggen H.4-Dialkylaminopyridines as highly active acylation catalysts.Angew Chem Int Ed Engl,1978,17(8):569～583
[7] 李英.介绍一类高效酰化催化剂—二烷基氨基吡啶.化学试剂，1982，4(2)：88～94
[8] Robert T,Blickenstaff RT,Barbara Orwiy.Intramolecular catalysis in the acetylation of methyl cholate.J Org Chem,1969,34(5):1377～1381
[9] Hofle G,Steglich W.4-Diakylamiopyridines as acylating catalysis Ⅲ.acylation of sterically hindered alcohols.Synthesis,1972,(11):619～621
[10] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia.London:United Kindom for HMSO,1993.457
收稿日期:1998-10-15, http://www.100md.com(朱家蕙1 沈正荣 马 臻 王尊元)