类风湿性关节炎治疗方案的选择
作者：叶德富 朱月永 郑 崎 黄子洲 郑 玲 薛 原 杨 芳
单位：叶德富 朱月永 郑 崎 黄子洲 郑 玲 薛 原 杨 芳 福建医科大学附属第一医院风湿血液病科(福州 350005)
关键词：类风湿性关节炎；临床方案
福建医科大学学报990128 类风湿性关节炎(RA)目前尚无特效治疗法。以往多采用“金字塔”的治疗策略，但近年来多主张早期使用综合性的治疗措施或中西医结合治疗[1～3]。本组135例RA患者分为3组, 采用不同的治疗方案, 比较疗效, 探讨影响疗效的原因, 寻找较为合理的治疗方案, 报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 1989～1996年本院风湿病专科门诊与住院的患者, 均符合1987年(ARA)修订的RA诊断标准[4]。135例中男性32例, 女性103例, 男女之比为0.3∶1, 年龄42.6±16.1(9～75)岁, 其中>30岁占77.04%。病程为2个月～40年, 中位病程3.86年, 半数患者病程>2年。
, http://www.100md.com
1.2 治疗方法(按用药方案分组)
A组 51例，男性11例, 女性40例; 年龄41.9±17.4(9～75岁)。病情活动度中度41例,重度10例。X线检查的30例中有16例表现骨侵蚀。有病程记载的47例病程>2年18例。本组均采用综合性治疗，主要用非甾体类抗炎药(NSAID)与慢作用抗风湿药(SAARD), 部分病例加用类固醇类激素(如得宝松、康宁克通A或小剂量泼尼松)和/或免疫抑制剂(如甲氨喋呤等),并配合中药( 如正清风痛宁、风湿液等)治疗。
B组 48例, 男性13例, 女性35例，年龄41.5±15.3(11～67岁)。病情中度40例(83.3%), 重度8例。X线检查的18例中11例(61.1%) 出现骨侵蚀。有病程记载的47例病程>2年23例。本组治疗同上，但未用中药。
C组 36例, 其中男性9例,女性27例, 年龄45.1±15.4(20～73岁)。病情中度29例(80.6%), 重度7例。X线检查26例中16例有骨侵蚀。有病程记载35例, 病程<2年14例, ≥2年21例。本组以NSAIDS 治疗为主, 部分病例加用激素或中药, 没有用SAARD。
, 百拇医药
用SPSS统计软件处理(卡方检验或方差分析),3组的年龄、 性别、关节炎活动度、病程与关节X线摄片的异常率，差异无显著性，P均>0.05(其中, 性别P=0.812,年龄P=0.548,关节炎活动度P=0.919，病程P=0.258,X线异常率P=0.789)，说明3组之间具有可比性。
1.3 观察指标 在治疗前后观察其晨僵持续时间、关节疼痛数、关节肿胀数、双手握力和血清类风湿因子(RF)滴度、血沉(ESR)、 C反应蛋白(CRP)及透明质酸(HA)等的变化。
1.4 疗效评价
(1)临床缓解：晨僵消失, 关节无疼痛、压痛与肿胀，双手握力与实验室指标恢复正常；(2)显效：各种指标进步≥50%；(3)有效：观察指标3项以上有效；(4)无效：上述指标进步少于3项。
2 结 果
, 百拇医药
2.1 不同方案治疗前后临床与实验室指标的变化 (表1)
表1 3种方案治疗前后临床与实验室指标的变化 疗效指标
A组(n=51)
B组(n=48)
C组(n=36)
n
疗前-疗后
n
疗前-疗后
n
疗前-疗后
晨僵(分)
, 百拇医药
45
-133.22±99.13**
40
-109±95.97**
29
-58.97±76.27**
关节痛数(个)
51
-20.04±12.36**
47
-16.52±14.62**
, http://www.100md.com
36
-10.67±11.32**
关节压痛数(个)
51
-12.96±8.81**
43
-9.140±8.33**
31
-6.84±8.05**
关节肿数(个)
50
, 百拇医药
-10.56±8.33**
47
-7.60±7.53**
34
-5.32±6.17**
握力(mmHg)
右手
35
+61.11±43.43**
36
+50.22±39.82**
, http://www.100md.com
11
+58.36±54.45*
左手
35
+66.23±44.23**
36
+51.61±37.72**
11
+45.00±34.156*
ESR(mm/h)
25
, 百拇医药
-39.68±32.59**
26
-29.15±25.1**
9
-16±34.17
RF(滴度)
15
-84.00±80.07*
20
-120.4±123.37**
8
, http://www.100md.com
-39±56.64
CRP(mg/L)
17
-50.12±38.14**
19
-21.32±29.32*
5
-35±17.87
HA(μg/L)
8
-111.5±55.62*
, 百拇医药
7
-96.57±78.58*
6
-73±82.80
ESR：血沉； RF：类风湿因子； CRP：C反应蛋白; HA：透明质酸.与治疗前比较, *:P<0.01, **:P<0.001.
2.2 3种治疗方案与疗效的关系(表2)
表2 3种方案的疗效 疗效
A
B
C
合 计
, http://www.100md.com
n
%
n
%
n
%
n
%
缓解
22
43.14
7
14.58
4
, 百拇医药
11.11
33
24.44
显效
21
41.18
27
56.25
12
33.33
60
44.44
有效
, 百拇医药
6
11.76
8
16.67
7
19.44
21
15.56
无效
2
3.92
6
12.5
, 百拇医药
13
36.11
21
15.56
A组缓解率明显优于C组(χ2=21.10, P<0.001),且优于B组(χ2=10.71,P=0.0134),B组与C组之间无明显差别(P>0.05),C组无效率明显高于A组与B组(χ2=15.15,P<0.001与χ2=6.47,P<0.025);A、B 二组之间无明显差别(P<0.1)。
2.3 疗效与疗程的关系(表3)表3 135例患者疗效与疗程的关系 疗程
(d)
n
, 百拇医药
缓解
显效
有效
无效
n
%
n
%
n
%
n
%
≤30
67
, 百拇医药
8
11.94
23
34.33
15
22.39
21
31.34
31～60
41
13
31.70
24
, 百拇医药
58.54
4
9.76
0
0
>60
27
12
44.44
13
48.15
2
7.40
, 百拇医药 0
0
疗程>2个月缓解率达44.44%,明显高于疗程<1个月者(χ2=12.01, P<0.001); 而疗程<1个月者无效率达31.34%，疗程在≥1个月未发现无效的患者。
2.4 疗效与病程的关系(表4)表4 135例患者疗效与病程的关系 病程
(年)
n
缓解
显效
有效
无效
, 百拇医药 n
%
n
%
n
%
n
%
<1
37
15
40.54
17
45.95
, 百拇医药
2
5.41
3
8.11
1～2
37
9
24.32
19
51.35
5
13.51
4
, http://www.100md.com 10.81
2～5
28
5
17.86
11
39.29
7
25.0
5
17.86
>5
33
, 百拇医药 4
12.12
13
39.29
7
21.21
9
27.27
缓解率与病程呈负相关(趋势卡方χ2=7.890,P=0.005), 病程<2年缓解率明显高于≥2年(χ2=5.62, P=0.0178);而无效率与病程呈正相关(χ2=5.416,P=0.02),病程≥2年的患者无效率明显高于<2年者(χ2=6.60,P=0.01)。3 讨 论
, 百拇医药
类风湿关节炎(RA)是一种慢性、致残率很高的常见病，以往采用的“金字塔”治疗策略虽顺应RA病变的发展趋势，避免了慢作用抗风湿药物(SAARD)的许多不良反应。但近年来的研究表明，由于RA滑膜炎在最初2年进展很明显，50%的骨关节破坏在此期出现，如逐步进行金字塔治疗方案，90%的关节会出现破坏性损害。为保持关节功能，防止关节病变的发展，早期、合理的综合性治疗是至关重要的。1989年Wilske提出“降台阶”方案，特点是起病初期就应用小剂量强的松以控制其急性炎症，并很快地继以几种药物的联合应用，包括NSAID及一种以上的SAARD，这样可使作用机制不同的药物最大程度地发挥各自作用，尽早控制关节炎，防止骨破坏。本文综合治疗组(A组与B组)与Wilske的方法不同，并不常规服用强的松，只是滑膜炎十分明显、有关节腔积液、明显影响关节功能时酌情加用长效肾上腺皮质激素(如得宝松或康宁克通A)肌注或关节腔内注射，以减少口服引起的消化道副作用。为发挥中医中药的优势，A组加用中药。主要是联合应用柳氮磺胺吡啶(SASP)或青霉胺与氨甲喋呤(MTX)，配合NSAID。
, 百拇医药
联合用药，可产生协同作用，使用药剂量减少，如每天SASP仅用1.5 g(常规量每天2～3 g)，青霉胺0.25 g(常规量0.5～1 g，MTX每周仅用一次，每次7.5～10 mg,口服或肌注(常规量15～25 mg)。这样可降低药物的毒性，本组病例未发现有明显白细胞减少、肝肾功能不全或口腔粘膜炎等副作用。SASP还可因为MTX降低细胞的抵抗性而生效。此外，MTX比其他SAARD类药物具有更好的耐受性，连续应用5～6年以上亦未发现严重副作用。因此，综合治疗组的疗效明显高于C组，表现A组与B组无论临床与实验室指标均有明显改善(P<0.001或<0.05)，而C组的血沉、类风湿因子滴定度与血清透明质酸水平较治疗前均无明显改善；C组的缓解率亦明显低于A组,无效率明显高于A 组与B组。
早期诊断、早期治疗与坚持较长时间治疗十分重要，如本组病例病程未满2年就获得早期治疗者，其缓解率高达64.86%，而病程超过2年者缓解率仅29.9%，二者差异具有显著性；无效率前者(18.92%)明显低于后者(45.13%)，二者差异亦具显著性。疗程≥2月者，缓解率达44.44%，明显优于疗程未满1个月者。疗程<1月者无效率达31.34%，连续治疗>1月的患者未发现无效的病例。加用中药亦可提高疗效，如A组的缓解率明显优于B组。
, 百拇医药
总之，早期采用综合性的治疗措施，以MTX与SASP或青霉胺联合应用，配合NSAID，酌情加用中药或肾上腺皮质激素，并坚持长疗程是较理想的治疗方案，值得进一步推广应用。
参考文献
[1]Gonaghan FG, Brooks P. Disease-modifying antirheumatic drugs,including methotrexate,sulfasalazine,gold,antimalarials, and D-penicillamine. Gurr open Rheumatol, 1993;5:276
[2]张乃峥. 关于类风湿性关节炎治疗的一些思考. 中华内科杂志, 1993;32:508
[3]Steinberg AD.Combination disease-modifying antirheumatic drug therapy in rheumatoid arthritis. Proceedings Book Combined Meeting of the 5th RAA Congress of Rheumatology 3rd APLAR Symposium on the therapy of rheumatic diseases inconjunction with 5th PRA Annual Meeting. Manila, 1998:18～22,77
[4]Arnett FC, Edwarthy,SM,Bloch,DA,et al. The American rheumatism assocication 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1988;31:315
(收稿：1998-10-21 修回：1999-01-06), 百拇医药
单位：叶德富 朱月永 郑 崎 黄子洲 郑 玲 薛 原 杨 芳 福建医科大学附属第一医院风湿血液病科(福州 350005)
关键词：类风湿性关节炎；临床方案
福建医科大学学报990128 类风湿性关节炎(RA)目前尚无特效治疗法。以往多采用“金字塔”的治疗策略，但近年来多主张早期使用综合性的治疗措施或中西医结合治疗[1～3]。本组135例RA患者分为3组, 采用不同的治疗方案, 比较疗效, 探讨影响疗效的原因, 寻找较为合理的治疗方案, 报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 1989～1996年本院风湿病专科门诊与住院的患者, 均符合1987年(ARA)修订的RA诊断标准[4]。135例中男性32例, 女性103例, 男女之比为0.3∶1, 年龄42.6±16.1(9～75)岁, 其中>30岁占77.04%。病程为2个月～40年, 中位病程3.86年, 半数患者病程>2年。
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1.2 治疗方法(按用药方案分组)
A组 51例，男性11例, 女性40例; 年龄41.9±17.4(9～75岁)。病情活动度中度41例,重度10例。X线检查的30例中有16例表现骨侵蚀。有病程记载的47例病程>2年18例。本组均采用综合性治疗，主要用非甾体类抗炎药(NSAID)与慢作用抗风湿药(SAARD), 部分病例加用类固醇类激素(如得宝松、康宁克通A或小剂量泼尼松)和/或免疫抑制剂(如甲氨喋呤等),并配合中药( 如正清风痛宁、风湿液等)治疗。
B组 48例, 男性13例, 女性35例，年龄41.5±15.3(11～67岁)。病情中度40例(83.3%), 重度8例。X线检查的18例中11例(61.1%) 出现骨侵蚀。有病程记载的47例病程>2年23例。本组治疗同上，但未用中药。
C组 36例, 其中男性9例,女性27例, 年龄45.1±15.4(20～73岁)。病情中度29例(80.6%), 重度7例。X线检查26例中16例有骨侵蚀。有病程记载35例, 病程<2年14例, ≥2年21例。本组以NSAIDS 治疗为主, 部分病例加用激素或中药, 没有用SAARD。
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用SPSS统计软件处理(卡方检验或方差分析),3组的年龄、 性别、关节炎活动度、病程与关节X线摄片的异常率，差异无显著性，P均>0.05(其中, 性别P=0.812,年龄P=0.548,关节炎活动度P=0.919，病程P=0.258,X线异常率P=0.789)，说明3组之间具有可比性。
1.3 观察指标 在治疗前后观察其晨僵持续时间、关节疼痛数、关节肿胀数、双手握力和血清类风湿因子(RF)滴度、血沉(ESR)、 C反应蛋白(CRP)及透明质酸(HA)等的变化。
1.4 疗效评价
(1)临床缓解：晨僵消失, 关节无疼痛、压痛与肿胀，双手握力与实验室指标恢复正常；(2)显效：各种指标进步≥50%；(3)有效：观察指标3项以上有效；(4)无效：上述指标进步少于3项。
2 结 果
, 百拇医药
2.1 不同方案治疗前后临床与实验室指标的变化 (表1)
表1 3种方案治疗前后临床与实验室指标的变化 疗效指标
A组(n=51)
B组(n=48)
C组(n=36)
n
疗前-疗后
n
疗前-疗后
n
疗前-疗后
晨僵(分)
, 百拇医药
45
-133.22±99.13**
40
-109±95.97**
29
-58.97±76.27**
关节痛数(个)
51
-20.04±12.36**
47
-16.52±14.62**
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36
-10.67±11.32**
关节压痛数(个)
51
-12.96±8.81**
43
-9.140±8.33**
31
-6.84±8.05**
关节肿数(个)
50
, 百拇医药
-10.56±8.33**
47
-7.60±7.53**
34
-5.32±6.17**
握力(mmHg)
右手
35
+61.11±43.43**
36
+50.22±39.82**
, http://www.100md.com
11
+58.36±54.45*
左手
35
+66.23±44.23**
36
+51.61±37.72**
11
+45.00±34.156*
ESR(mm/h)
25
, 百拇医药
-39.68±32.59**
26
-29.15±25.1**
9
-16±34.17
RF(滴度)
15
-84.00±80.07*
20
-120.4±123.37**
8
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-39±56.64
CRP(mg/L)
17
-50.12±38.14**
19
-21.32±29.32*
5
-35±17.87
HA(μg/L)
8
-111.5±55.62*
, 百拇医药
7
-96.57±78.58*
6
-73±82.80
ESR：血沉； RF：类风湿因子； CRP：C反应蛋白; HA：透明质酸.与治疗前比较, *:P<0.01, **:P<0.001.
2.2 3种治疗方案与疗效的关系(表2)
表2 3种方案的疗效 疗效
A
B
C
合 计
, http://www.100md.com
n
%
n
%
n
%
n
%
缓解
22
43.14
7
14.58
4
, 百拇医药
11.11
33
24.44
显效
21
41.18
27
56.25
12
33.33
60
44.44
有效
, 百拇医药
6
11.76
8
16.67
7
19.44
21
15.56
无效
2
3.92
6
12.5
, 百拇医药
13
36.11
21
15.56
A组缓解率明显优于C组(χ2=21.10, P<0.001),且优于B组(χ2=10.71,P=0.0134),B组与C组之间无明显差别(P>0.05),C组无效率明显高于A组与B组(χ2=15.15,P<0.001与χ2=6.47,P<0.025);A、B 二组之间无明显差别(P<0.1)。
2.3 疗效与疗程的关系(表3)表3 135例患者疗效与疗程的关系 疗程
(d)
n
, 百拇医药
缓解
显效
有效
无效
n
%
n
%
n
%
n
%
≤30
67
, 百拇医药
8
11.94
23
34.33
15
22.39
21
31.34
31～60
41
13
31.70
24
, 百拇医药
58.54
4
9.76
0
0
>60
27
12
44.44
13
48.15
2
7.40
, 百拇医药 0
0
疗程>2个月缓解率达44.44%,明显高于疗程<1个月者(χ2=12.01, P<0.001); 而疗程<1个月者无效率达31.34%，疗程在≥1个月未发现无效的患者。
2.4 疗效与病程的关系(表4)表4 135例患者疗效与病程的关系 病程
(年)
n
缓解
显效
有效
无效
, 百拇医药 n
%
n
%
n
%
n
%
<1
37
15
40.54
17
45.95
, 百拇医药
2
5.41
3
8.11
1～2
37
9
24.32
19
51.35
5
13.51
4
, http://www.100md.com 10.81
2～5
28
5
17.86
11
39.29
7
25.0
5
17.86
>5
33
, 百拇医药 4
12.12
13
39.29
7
21.21
9
27.27
缓解率与病程呈负相关(趋势卡方χ2=7.890,P=0.005), 病程<2年缓解率明显高于≥2年(χ2=5.62, P=0.0178);而无效率与病程呈正相关(χ2=5.416,P=0.02),病程≥2年的患者无效率明显高于<2年者(χ2=6.60,P=0.01)。3 讨 论
, 百拇医药
类风湿关节炎(RA)是一种慢性、致残率很高的常见病，以往采用的“金字塔”治疗策略虽顺应RA病变的发展趋势，避免了慢作用抗风湿药物(SAARD)的许多不良反应。但近年来的研究表明，由于RA滑膜炎在最初2年进展很明显，50%的骨关节破坏在此期出现，如逐步进行金字塔治疗方案，90%的关节会出现破坏性损害。为保持关节功能，防止关节病变的发展，早期、合理的综合性治疗是至关重要的。1989年Wilske提出“降台阶”方案，特点是起病初期就应用小剂量强的松以控制其急性炎症，并很快地继以几种药物的联合应用，包括NSAID及一种以上的SAARD，这样可使作用机制不同的药物最大程度地发挥各自作用，尽早控制关节炎，防止骨破坏。本文综合治疗组(A组与B组)与Wilske的方法不同，并不常规服用强的松，只是滑膜炎十分明显、有关节腔积液、明显影响关节功能时酌情加用长效肾上腺皮质激素(如得宝松或康宁克通A)肌注或关节腔内注射，以减少口服引起的消化道副作用。为发挥中医中药的优势，A组加用中药。主要是联合应用柳氮磺胺吡啶(SASP)或青霉胺与氨甲喋呤(MTX)，配合NSAID。
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联合用药，可产生协同作用，使用药剂量减少，如每天SASP仅用1.5 g(常规量每天2～3 g)，青霉胺0.25 g(常规量0.5～1 g，MTX每周仅用一次，每次7.5～10 mg,口服或肌注(常规量15～25 mg)。这样可降低药物的毒性，本组病例未发现有明显白细胞减少、肝肾功能不全或口腔粘膜炎等副作用。SASP还可因为MTX降低细胞的抵抗性而生效。此外，MTX比其他SAARD类药物具有更好的耐受性，连续应用5～6年以上亦未发现严重副作用。因此，综合治疗组的疗效明显高于C组，表现A组与B组无论临床与实验室指标均有明显改善(P<0.001或<0.05)，而C组的血沉、类风湿因子滴定度与血清透明质酸水平较治疗前均无明显改善；C组的缓解率亦明显低于A组,无效率明显高于A 组与B组。
早期诊断、早期治疗与坚持较长时间治疗十分重要，如本组病例病程未满2年就获得早期治疗者，其缓解率高达64.86%，而病程超过2年者缓解率仅29.9%，二者差异具有显著性；无效率前者(18.92%)明显低于后者(45.13%)，二者差异亦具显著性。疗程≥2月者，缓解率达44.44%，明显优于疗程未满1个月者。疗程<1月者无效率达31.34%，连续治疗>1月的患者未发现无效的病例。加用中药亦可提高疗效，如A组的缓解率明显优于B组。
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总之，早期采用综合性的治疗措施，以MTX与SASP或青霉胺联合应用，配合NSAID，酌情加用中药或肾上腺皮质激素，并坚持长疗程是较理想的治疗方案，值得进一步推广应用。
参考文献
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(收稿：1998-10-21 修回：1999-01-06), 百拇医药