口胶剂药物缓释工艺研究初探
作者：孙今雄
单位：广西中医药研究所(孙今雄)
关键词：
医学文选990112
口胶剂是一种咀嚼剂，基质为胶姆基。把口腔及牙齿用药与胶姆基结合制成口胶剂，能达到增效及长效作用，对口齿的治疗保健有独特作用。但水溶性药物与胶姆基无亲和力，咀嚼后很快释放，起不到长效作用，故必须以一定方式缓释处理。本研究以广西中医药研究所研制的口齿保健药“康齿宝”香口胶(现更名为“健齿口宝”香口胶)药物处方中的骨碎剂水提取制成的稠膏为对象，探讨水溶性中药稠膏在口胶剂中的缓释工艺。
1 材料与方法
1.1 材料 ①测定最大吸收峰波长用UV-2201紫外分光光度计(岛津)，试剂为柚皮甙(中国药品生物制品检验所提供)，对照品溶液为柚皮甙用蒸馏水配成浓度为80μg/ml的溶液。供试品溶液为广西上林县采收，经广西药品检验所检验为骨碎补，水煮提取后浓缩成稠膏，密度1.33。用蒸馏水配成稠膏含量为110μg/ml的溶液。②骨碎补稠膏标准曲线测定用752C紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)，骨碎补稠膏对照品溶液为：称取骨碎补稠膏100mg，置100ml容量瓶，用蒸馏水稀释至刻度。③口胶剂中骨碎补稠膏释放速度测定用752C紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)，自制简易咀嚼器。④供试样品的制备：骨碎补稠膏(密度1.33)10g→10ml水稀释→加20g淀粉混匀→软材→制成薄片→90℃干燥使淀粉糊化→粉碎→过30目～40目筛→5%乙基纤维素乙醇溶液旋转包衣制成以下三种缓释颗粒：①包衣至重量增加10%；②包衣至重量增加15%；③包衣至重量增加20%。用上述①、②、③三种缓释颗粒按每片口胶56mg固体量(除去膜重并除去稠膏所含20%水分)分别制成“健齿口宝”口胶片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(每片重3g)，以20mg稠膏代替缓释颗粒制成对照口胶片。
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1.2 方法
1.2.1 测定最大吸收峰波长 取对照品溶液和供试品溶液在UV～2201紫外分光光度计(岛津)紫外区进行吸收度扫描。结果(见图Ⅰ)表明：对照品溶液和供试品溶液在波长(280±1)nm处均有最大吸收峰，因此骨碎补膏可选用(280±1)nm为测定波长。
1.2.2 骨碎补稠膏标准曲线 取骨碎补稠膏对照品溶液0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml分别置于25ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，浓度分别为每毫升20μg、40μg、80μg、120μg、160μg。分别在280nm处测得吸收度A为0.10、0.203、0.396、0.580、0.775。回归方程为：C=-2.90+210.62A，r=0.999968。绘制标准曲线(见图Ⅱ)。
1.2.3 口胶片中骨碎补稠膏释放速度测定 模拟口腔咀嚼。50ml容器，盛20ml水，水温(37±1)℃，pH6.7±0.1，咀嚼速度30次/分。每咀嚼1min后取尽样液，取10次。样液用水稀释至25ml，在波长280nm处测吸收度，计算每分钟骨碎补稠膏释放量。
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图Ⅰ 1.标准品紫外吸收 2.供试品紫外吸收
2 结 果
按上法测定并计算“健齿口宝”的口胶片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中骨碎补膏释放速度。结果见表1。
表1 口胶片中骨碎补膏释放速度 (单位 mg/min)
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10
口胶片
Ⅰ
1.88±0.02
2.09±0.02
2.19±0.02
2.23±0.03
2.08±0.03
1.98±0.02
1.63±0.02
1.44±0.04
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1.41±0.04
1.32±0.02
口胶片
Ⅱ
1.64±0.02
1.69±0.03
1.77±0.04
1.81±0.03
1.80±0.02
1.76±0.01
1.76±0.01
1.70±0.02
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1.63±0.03
1.63±0.03
口胶片
Ⅲ
1.24±0.02
1.38±0.03
1.48±0.01
1.55±0.04
1.57±0.04
1.64±0.02
1.60±0.04
1.61±0.02
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1.54±0.03
1.53±0.04
对照
口胶片
2.24±0.02
2.36±0.03
2.17±0.02
1.86±0.02
1.50±0.03
1.35±0.02
1.22±0.02
1.16±0.02
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1.14±0.02
1.09±0.01
图Ⅱ 骨碎补膏溶液标准曲线
根据上表的数据，绘出口胶片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及对照口胶片的药物浓度-时间曲线(见图Ⅲ)。直线C=1.6的上方(包括直线)为有效药物浓度区域，下方为非有效药物浓度区域。口胶片Ⅰ的药物浓度升高很快，第4min高达2.23mg/min。第1min至第7min处于有效浓度区域，从第7min开始急剧下降，约第7.2min降至有效浓度以下。口胶片Ⅰ曲线说明口胶片Ⅰ未能使药物在口腔保持有效浓度10min，且药物浓度起伏大，最大浓度差高达0.91mg/min。口胶片Ⅱ从第1至第10min都能使药物在口胶保持有效浓度，曲线起伏小，基本呈稳态浓度，最大浓度差仅为0.18mg/min。口胶片Ⅲ仅有约3min即5.3min至8.3min内处于有效浓度区域，其余7min时间均在非有效浓度区域，最大浓度差为0.4mg/min。对照口胶片开始浓度很高，第2min达到2.36mg/min，然后急剧下降，约第4.8min降至有效浓度以下，最大浓度差高达1.27mg/min。
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3 讨 论
3.1骨碎补水提稠膏中含柚皮甙[1]，用分光光度法测定，以吡啶-甲醇(1∶9)为溶媒，柚皮甙在288nm处有最大吸收[2]。本实验以水为溶媒，最大吸收左移至280nm处。缓释处理的基本原理是把药物以分子状态分散在不溶于水的高分子固体载体中，再以不溶于水的高分子成膜材料包衣[3]。为了不影响口胶剂的口感，缓释颗粒大小应控制在能通过30目筛不能通过40目筛为宜，即直径在0.42～0.57mm之间[4]。
图Ⅲ 三种口胶药物浓度——时间曲线
3.2 实验结果表明，口胶剂中水溶性骨碎补膏按本文工艺要求制成缓释颗粒，乙基纤维素衣层厚度使淀粉载体颗粒重量增加了15%，口腔药物能保持不少于10min有效浓度，药物浓度基本呈稳态。该工艺及实验方法可用于口胶剂中其它水溶性浸膏缓释工艺研究，也可用为口胶剂中可溶性化学药物缓释工艺研究的参考。
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(致谢：本文经广西区卫生厅冯仲异主任药师、广西中医药研究所施骞主任药师审阅，并提出了宝贵意见，特此致谢。)
参考文献
1 全国中草药汇编编写组.全国中草药汇编.第2版.北京：人民卫生出版社，1996：616
2 杨书斌.薄层层析-分光光度法测定枳壳中的橙皮甙和柚皮甙.中国中药杂志，1994，19(6)：395
3 刘国杰主编.药剂学.第2版.北京：人民卫生出版社，1985：940
4 曹春林主编.中药药剂学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1996：45, http://www.100md.com
单位：广西中医药研究所(孙今雄)
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口胶剂是一种咀嚼剂，基质为胶姆基。把口腔及牙齿用药与胶姆基结合制成口胶剂，能达到增效及长效作用，对口齿的治疗保健有独特作用。但水溶性药物与胶姆基无亲和力，咀嚼后很快释放，起不到长效作用，故必须以一定方式缓释处理。本研究以广西中医药研究所研制的口齿保健药“康齿宝”香口胶(现更名为“健齿口宝”香口胶)药物处方中的骨碎剂水提取制成的稠膏为对象，探讨水溶性中药稠膏在口胶剂中的缓释工艺。
1 材料与方法
1.1 材料 ①测定最大吸收峰波长用UV-2201紫外分光光度计(岛津)，试剂为柚皮甙(中国药品生物制品检验所提供)，对照品溶液为柚皮甙用蒸馏水配成浓度为80μg/ml的溶液。供试品溶液为广西上林县采收，经广西药品检验所检验为骨碎补，水煮提取后浓缩成稠膏，密度1.33。用蒸馏水配成稠膏含量为110μg/ml的溶液。②骨碎补稠膏标准曲线测定用752C紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)，骨碎补稠膏对照品溶液为：称取骨碎补稠膏100mg，置100ml容量瓶，用蒸馏水稀释至刻度。③口胶剂中骨碎补稠膏释放速度测定用752C紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)，自制简易咀嚼器。④供试样品的制备：骨碎补稠膏(密度1.33)10g→10ml水稀释→加20g淀粉混匀→软材→制成薄片→90℃干燥使淀粉糊化→粉碎→过30目～40目筛→5%乙基纤维素乙醇溶液旋转包衣制成以下三种缓释颗粒：①包衣至重量增加10%；②包衣至重量增加15%；③包衣至重量增加20%。用上述①、②、③三种缓释颗粒按每片口胶56mg固体量(除去膜重并除去稠膏所含20%水分)分别制成“健齿口宝”口胶片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(每片重3g)，以20mg稠膏代替缓释颗粒制成对照口胶片。
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1.2 方法
1.2.1 测定最大吸收峰波长 取对照品溶液和供试品溶液在UV～2201紫外分光光度计(岛津)紫外区进行吸收度扫描。结果(见图Ⅰ)表明：对照品溶液和供试品溶液在波长(280±1)nm处均有最大吸收峰，因此骨碎补膏可选用(280±1)nm为测定波长。
1.2.2 骨碎补稠膏标准曲线 取骨碎补稠膏对照品溶液0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml分别置于25ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，浓度分别为每毫升20μg、40μg、80μg、120μg、160μg。分别在280nm处测得吸收度A为0.10、0.203、0.396、0.580、0.775。回归方程为：C=-2.90+210.62A，r=0.999968。绘制标准曲线(见图Ⅱ)。
1.2.3 口胶片中骨碎补稠膏释放速度测定 模拟口腔咀嚼。50ml容器，盛20ml水，水温(37±1)℃，pH6.7±0.1，咀嚼速度30次/分。每咀嚼1min后取尽样液，取10次。样液用水稀释至25ml，在波长280nm处测吸收度，计算每分钟骨碎补稠膏释放量。
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图Ⅰ 1.标准品紫外吸收 2.供试品紫外吸收
2 结 果
按上法测定并计算“健齿口宝”的口胶片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中骨碎补膏释放速度。结果见表1。
表1 口胶片中骨碎补膏释放速度 (单位 mg/min)
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口胶片
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口胶片
Ⅱ
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1.81±0.03
1.80±0.02
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口胶片
Ⅲ
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图Ⅱ 骨碎补膏溶液标准曲线
根据上表的数据，绘出口胶片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及对照口胶片的药物浓度-时间曲线(见图Ⅲ)。直线C=1.6的上方(包括直线)为有效药物浓度区域，下方为非有效药物浓度区域。口胶片Ⅰ的药物浓度升高很快，第4min高达2.23mg/min。第1min至第7min处于有效浓度区域，从第7min开始急剧下降，约第7.2min降至有效浓度以下。口胶片Ⅰ曲线说明口胶片Ⅰ未能使药物在口腔保持有效浓度10min，且药物浓度起伏大，最大浓度差高达0.91mg/min。口胶片Ⅱ从第1至第10min都能使药物在口胶保持有效浓度，曲线起伏小，基本呈稳态浓度，最大浓度差仅为0.18mg/min。口胶片Ⅲ仅有约3min即5.3min至8.3min内处于有效浓度区域，其余7min时间均在非有效浓度区域，最大浓度差为0.4mg/min。对照口胶片开始浓度很高，第2min达到2.36mg/min，然后急剧下降，约第4.8min降至有效浓度以下，最大浓度差高达1.27mg/min。
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3 讨 论
3.1骨碎补水提稠膏中含柚皮甙[1]，用分光光度法测定，以吡啶-甲醇(1∶9)为溶媒，柚皮甙在288nm处有最大吸收[2]。本实验以水为溶媒，最大吸收左移至280nm处。缓释处理的基本原理是把药物以分子状态分散在不溶于水的高分子固体载体中，再以不溶于水的高分子成膜材料包衣[3]。为了不影响口胶剂的口感，缓释颗粒大小应控制在能通过30目筛不能通过40目筛为宜，即直径在0.42～0.57mm之间[4]。
图Ⅲ 三种口胶药物浓度——时间曲线
3.2 实验结果表明，口胶剂中水溶性骨碎补膏按本文工艺要求制成缓释颗粒，乙基纤维素衣层厚度使淀粉载体颗粒重量增加了15%，口腔药物能保持不少于10min有效浓度，药物浓度基本呈稳态。该工艺及实验方法可用于口胶剂中其它水溶性浸膏缓释工艺研究，也可用为口胶剂中可溶性化学药物缓释工艺研究的参考。
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(致谢：本文经广西区卫生厅冯仲异主任药师、广西中医药研究所施骞主任药师审阅，并提出了宝贵意见，特此致谢。)
参考文献
1 全国中草药汇编编写组.全国中草药汇编.第2版.北京：人民卫生出版社，1996：616
2 杨书斌.薄层层析-分光光度法测定枳壳中的橙皮甙和柚皮甙.中国中药杂志，1994，19(6)：395
3 刘国杰主编.药剂学.第2版.北京：人民卫生出版社，1985：940
4 曹春林主编.中药药剂学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1996：45, http://www.100md.com